第三章药物的杂质检查

1、第三章第三章 药物的杂质检查药物的杂质检查 Your company slogan LOGOLOGO目目 的的 要要 求求 【掌握】【掌握】药物中杂质检查的药物中杂质检查的来源和分类来源和分类， 杂质限量的计算方法；药物中氯化物、重杂质限量的计算方法；药物中氯化物、重 金属、砷盐等一般杂质检查的原理、试验金属、砷盐等一般杂质检查的原理、试验 条件和操作方法。条件和操作方法。 【熟悉】【熟悉】药物纯度、杂质、杂质限量的概药物纯度、杂质、杂质限量的概 念；特殊杂质的检查原理和检查方法。念；特殊杂质的检查原理和检查方法。 【了解】【了解】一般杂质检查过程中的干扰及排一般杂质检查过程中的干扰及排 除。

2、除。 3 第一节第一节 药物的杂质及来源药物的杂质及来源 第二节第二节 药物药物的杂质检查方法的杂质检查方法 第三节第三节 一般杂质的检查方法一般杂质的检查方法 第四节第四节 特殊杂质检查特殊杂质检查 第三章第三章 药物的杂质检查药物的杂质检查 4 第一节第一节 药物的杂质及来药物的杂质及来 源源 药物的纯度药物的纯度 指药物纯净指药物纯净程程度。是判定药品质量优劣的一个度。是判定药品质量优劣的一个 重要指标。含有重要指标。含有杂质杂质是影响药物纯度的主要因是影响药物纯度的主要因素素。 药物的杂质药物的杂质 指药物中存在的无治疗作用指药物中存在的无治疗作用、影响药物的疗影响药物的疗 效和稳定性

3、效和稳定性、甚、甚至对人体健康有害的至对人体健康有害的微量微量物质。物质。 5 3. 3. 杂质的来源杂质的来源 药物药物生产生产过程引入过程引入 药物药物贮存贮存期间引入期间引入 二、药物的杂质二、药物的杂质 6 （1）药物）药物生产生产过程引入过程引入 a a: :原料、反应中间体及副产物。原料、反应中间体及副产物。 b:试剂、溶剂、催化剂类。试剂、溶剂、催化剂类。 c: 生产中所用金属器皿、装置所带来的杂生产中所用金属器皿、装置所带来的杂 质。质。 d:从植物原料中提取分离药物时，引入的结从植物原料中提取分离药物时，引入的结 构类似物及其他杂质。构类似物及其他杂质。 e:药物在制成制剂的

4、过程中产生新杂质。药物在制成制剂的过程中产生新杂质。 二、药物的杂质二、药物的杂质 7 二、药物的杂质二、药物的杂质 例：例： 阿阿司司匹林由水杨酸乙酰化制得匹林由水杨酸乙酰化制得 乙酰化不完全乙酰化不完全 水杨酸水杨酸(杂质杂质) OH COOH (CH3CO)2O + COOH OCOCH3 CH3COOH H 2 S O 4 7 0 7 5 C + + 8 H2NCOOCH2CH2N(C2H5)2 盐酸普鲁卡因注射剂盐酸普鲁卡因注射剂制剂生产过程中制剂生产过程中 产生新杂质产生新杂质 高温灭菌高温灭菌 盐酸普鲁卡因注射剂盐酸普鲁卡因注射剂 对氨基苯甲酸对氨基苯甲酸 水解 进一步脱羧转化进

5、一步脱羧转化 苯胺苯胺引起毒性反应引起毒性反应 （1）（2） 二、药物的杂质二、药物的杂质 9 （2）药物）药物贮藏贮藏过程引入过程引入 a: 保管不善或贮存时间过长保管不善或贮存时间过长 水解、氧化、分解、异构化、晶形转变、水解、氧化、分解、异构化、晶形转变、 聚合、潮解和发霉等聚合、潮解和发霉等 b: 包装不当包装不当 二、药物的杂质二、药物的杂质 10 例例2:麻醉乙醚在日光、空气及湿气作用下麻醉乙醚在日光、空气及湿气作用下, 易氧化分解为醛及有毒的过氧化物易氧化分解为醛及有毒的过氧化物 CH3CH2OCH2CH3 CH3CHO + CH3CH(OH)-O-O-CH(OH)CH3 （二羟

6、乙基过氧化物）（二羟乙基过氧化物） 药典规定药典规定: 起封后起封后24小时内使用小时内使用 二、药物的杂质二、药物的杂质 11 2. 2. 杂质的分类杂质的分类 (1)按来源分：按来源分：一般杂质一般杂质和和特殊杂质特殊杂质 一般杂质：一般杂质：指在自然界中分布较广泛，在指在自然界中分布较广泛，在 多种药物的生产和贮藏过程中容易引入的杂多种药物的生产和贮藏过程中容易引入的杂 质。如：质。如：氯化物氯化物、硫酸盐硫酸盐 砷盐、重金属等砷盐、重金属等。 一般杂质其检查方法收载在中国药典的一般杂质其检查方法收载在中国药典的附录附录 中。中。 二、药物的杂质二、药物的杂质 12 v特殊杂质： 指特定

7、药物的生产或贮存过程中,根据 药物的性质、生产方法和工艺条件,有可 能引入的杂质. 特殊杂质检查方法收载在中国药典正 文各药品的质量标准中。 13 (2)按按作用特点作用特点分分:信号杂质信号杂质和和有害杂质有害杂质 信号杂质：信号杂质：一般对人体一般对人体无害无害，但其含量多少可但其含量多少可 反映药物纯度水平反映药物纯度水平，指示生产工艺是否合理指示生产工艺是否合理。 如：如：氯化物、硫酸盐氯化物、硫酸盐等等。 有害杂质：有害杂质：指指对人体有毒害的杂质对人体有毒害的杂质。其影响。其影响用用 药安全药安全，必须，必须严严格格控制控制。 如：如：重金属、砷盐、氰化物重金属、砷盐、氰化物等等。

8、 二、药物的杂质二、药物的杂质 14 按结构分：按结构分：无机杂质无机杂质和和有机杂质有机杂质 无机杂质无机杂质 ClCl- -、S S2- 2-、 、CNCN- -、AsAs、重金属。、重金属。 有机杂质有机杂质 中间体、副产物、分解物、中间体、副产物、分解物、 异构体、残留溶剂异构体、残留溶剂. . 二、药物的杂质二、药物的杂质 15 杂质的限量检查（杂质的限量检查（limit test) ) （1）杂质限量：）杂质限量：药物中所含杂质的药物中所含杂质的 最大允许量最大允许量. （2）限量表示方法）限量表示方法 百分百分之几之几表示表示( %) 百万分百万分分之几分之几表示表示( ppm)

9、 第二节第二节、药物杂质、药物杂质的检查方法的检查方法 16 17 杂质限量的定义式：杂质限量的定义式： = 杂质最大允许量 杂质限量 供试品量 100 % 18 （3）杂质检查方法）杂质检查方法(限量检查法限量检查法) 三种检查方法三种检查方法 比较法比较法 灵敏度法灵敏度法 标准对照法标准对照法 二、药物的杂质二、药物的杂质 19 标标 准准 对对 照照 法法 原理：原理：取取一定量一定量被检杂质的被检杂质的标准溶液标准溶液与与 一定量供试品溶液在相同条件下处理，一定量供试品溶液在相同条件下处理， 如显色或产生沉淀等，通过比较反应的如显色或产生沉淀等，通过比较反应的 结果，来确定杂质含量是

10、否超过限量。结果，来确定杂质含量是否超过限量。 管管2 2 （对照管）（对照管） 管管1 1 （样品管（样品管） 操作操作: : 平行试验平行试验比较两比比较两比 色管的颜色或浊度色管的颜色或浊度, , 对照对照管颜色深于样品管颜色深于样品 管则判定为管则判定为符合规定符合规定. . 二、药物的杂质二、药物的杂质 20 有此得到：杂质的最大允许量就是标准溶液有此得到：杂质的最大允许量就是标准溶液 的溶度（的溶度（C）与体积（）与体积（V）的乘积。）的乘积。 杂质限量（杂质限量（L）的计算公式：）的计算公式： 供试品量 标准溶液浓度标准溶液体积 杂质限量 100 % %100 S cV L 21

11、 实例解析实例解析: 对乙酰氨基酚中对乙酰氨基酚中硫酸盐硫酸盐的检查的检查 取本品取本品 2.0g ，加水，加水100ml，冷却、冷却、 滤过，取滤液滤过，取滤液25ml，制成供试品溶液，制成供试品溶液， 依法操作，依法操作，与标准与标准硫酸钾硫酸钾溶液溶液1.0ml(每每 1ml相当于相当于100g的的 ) 制成的制成的对对 照液相比照液相比较较，不得更深。，不得更深。求硫酸盐的限求硫酸盐的限 度为多少？度为多少？ 2 4 SO 22 100% C V L S gS5 . 025 100 0 . 2 %100 5 . 0 0 . 110100 6 = 0.02% 注意注意: 单位是否统一单位

12、是否统一 供试品是否有稀释供试品是否有稀释 23 课堂练习课堂练习： 氯化钠中砷盐的检查，取标准砷溶液氯化钠中砷盐的检查，取标准砷溶液 2.0ml（每（每ml相当于相当于1g的的 ）制备）制备 标准砷斑；取本品一定量，溶解后，依标准砷斑；取本品一定量，溶解后，依 法操作。要求本品含砷量不得超过法操作。要求本品含砷量不得超过 0.00004%。问应取供试品多少克？。问应取供试品多少克？ 3 As 24 根据：根据： 100% C V L S L VC S %00004. 0 0 . 2100 . 1 6- =0.05g 25 实例实例 ： 葡萄糖中重金属的检查葡萄糖中重金属的检查 称取葡萄糖称取

13、葡萄糖4.0g，加水加水23ml溶解后，加溶解后，加 醋酸缓冲溶液醋酸缓冲溶液（PH=3.5)2ml。依法检查。依法检查 重金属，规定含重金属不得超过百万分之重金属，规定含重金属不得超过百万分之 五，问应取标准铅溶液多少毫升（每五，问应取标准铅溶液多少毫升（每ml相相 当于当于10g的的 ） ？ 2 Pb 26 根据：根据： 100% C V L S C SL V 6 6 1010 0 . 4100 . 5 =2.0ml 27 葡萄糖中重金属的检查：样4.0g溶于23ml水，加 入2ml缓冲盐，依法检查，其重金属不得超过 百 万分之五，取标准铅（ 10g/ml），v=? 6 6 1010 5

14、10 4.0 V V = 2.0 ml 例例 2 2： C= 10g/ml L= 5 C= 10g/ml L= 5 10 10-6 -6 S=4.0g S=4.0g 28 灵灵 敏敏 度度 法法 方法：方法：系指在供试品溶液中加入试剂，系指在供试品溶液中加入试剂， 在一定反应条件下，观察有无反应出现，在一定反应条件下，观察有无反应出现， 以不出现反应为合格。以不出现反应为合格。 特点：特点：不需对照品不需对照品 二、药物的杂质二、药物的杂质 29 不得发生浑浊 试液、 蒸馏水 33 AgNO 50 HNO ml 如：蒸馏水中氯化物的检查如：蒸馏水中氯化物的检查 5滴滴 1mL 0.2mg Cl

15、- /50mL 4g/mL 规定水中氯化物含量规定水中氯化物含量 4g/mL 二、药物的杂质二、药物的杂质 30 比比 较较 法法 方法方法：取一定量供试品取一定量供试品,在规定条件下测在规定条件下测 定待检杂质吸光度（旋光度）定待检杂质吸光度（旋光度）, 不得超不得超 过规定值过规定值, 判断供试品中杂质限量。判断供试品中杂质限量。 二、药物的杂质二、药物的杂质 特点：特点：准确测定杂质的量，不需对照品准确测定杂质的量，不需对照品 31 例：肾上腺素中肾上腺酮的检查例：肾上腺素中肾上腺酮的检查 盐酸溶液盐酸溶液 供试品液供试品液(2.0mg/ml)(2.0mg/ml) 样品样品 (0.05m

16、ol/L)(0.05mol/L) A A310nm 310nm 规定：规定： 0.05 二、药物的杂质二、药物的杂质 32 第第三三节节 一般杂质的检查方法一般杂质的检查方法 一般杂质检查包括：一般杂质检查包括： Cl-、SO2-4、 Fe3+ 、重金属、重金属、 砷盐、砷盐、 酸碱度、溶液澄清度与颜色、炽灼残渣，酸碱度、溶液澄清度与颜色、炽灼残渣， 干燥失重、有机溶剂残留量检查法等。干燥失重、有机溶剂残留量检查法等。 33 一、氯化物检查法一、氯化物检查法 1 1、来源：、来源：生产过程用到盐酸或药物呈盐生产过程用到盐酸或药物呈盐 酸盐。酸盐。 2、目的：、目的：作为信号杂质，反映药物的纯作

17、为信号杂质，反映药物的纯 净程度，及生产过程是否正常。净程度，及生产过程是否正常。 34 3 3、原理、原理 标准对照法标准对照法 3 HNO 3 ClAgNOAgCl 供试品供试品： 3 HNO 3 NaCl)AgNOAgCl （c,V 对照：对照： 白色浑浊白色浑浊 白色浑浊白色浑浊 HNO3 HNO3 一、氯化物检查法一、氯化物检查法 35 4 4、操作方法、操作方法( (对照法对照法) ) 、水、水至 样品 10mlHNO25 3 ml 比较浑浊程度 暗处放置 试液 min5 40 3 AgNO ml 1.0mL 用水稀释至50mL 样品管样品管 对照管对照管 同上标准液 （一定量）

18、(浓度：浓度：10 gCl /ml) 一、氯化物检查法一、氯化物检查法 36 暗处放置暗处放置5 min (避免光线使避免光线使 AgCl分解分解) 5 5、结果观察方法、结果观察方法 黑色的背景上黑色的背景上 自上而下的观察自上而下的观察 一、氯化物检查法一、氯化物检查法 37 氯化银为白色浑浊，在黑色背景、氯化银为白色浑浊，在黑色背景、 从上向下观察，易于比浊从上向下观察，易于比浊 避光、暗处放置避光、暗处放置5 5分钟后比浊的原因：分钟后比浊的原因： 氯化银见光易分解。氯化银见光易分解。 平行操作平行操作 一、氯化物检查法一、氯化物检查法 38 4 4、注意事项及讨论、注意事项及讨论 （

19、1 1） 测定条件测定条件 氯化物的最适检测浓度范围：氯化物的最适检测浓度范围： 50ml供试液中含供试液中含50508080 g g的的ClCl- -所显浑浊所显浑浊 梯度明显梯度明显, ,相当于标准相当于标准NaClNaCl溶液溶液5.08.0ml。 (10 gCl-/ml) 一、氯化物检查法一、氯化物检查法 39 加稀硝酸的目的加稀硝酸的目的 a: 加速加速AgCl生成并产生较好的乳浊生成并产生较好的乳浊 b: 避免弱酸银盐如避免弱酸银盐如Ag2CO3、Ag3PO4 的形成而干扰检查。的形成而干扰检查。 稀硝酸：稀硝酸：10mL/50mL 一、氯化物检查法一、氯化物检查法 04 2S A

20、g 40 一、氯化物检查法一、氯化物检查法 供试品溶液不澄清供试品溶液不澄清 可用滤纸（预先用含硝酸的水可用滤纸（预先用含硝酸的水 洗净其中的氯化物）滤过后检查洗净其中的氯化物）滤过后检查 （2 2） 干扰及排除干扰及排除 41 供试品溶液有色时的处理方法供试品溶液有色时的处理方法 a.a.内消色法内消色法 如：枸橼酸铁铵（棕黄色）氯化物的检查如：枸橼酸铁铵（棕黄色）氯化物的检查 一、氯化物检查法一、氯化物检查法 b. b. 外消色法外消色法 向供试品溶液中加入某种试剂向供试品溶液中加入某种试剂，使溶液颜使溶液颜 色褪去后再依法检查。色褪去后再依法检查。 42 无氯化物杂质无氯化物杂质 相同颜

21、色澄清液相同颜色澄清液 一、氯化物检查法一、氯化物检查法 样品样品 +HNO3 AgNO3 试液 试液 1.0ml 过滤过滤 滤液滤液 标准标准NaCl液液 AgNO3 试液 试液 AgNO3 试液 试液 1.0ml 对照管对照管 样品管样品管 43 KMnO4 一、氯化物检查法一、氯化物检查法 乙醇 标准标准NaCl液液 AgNO3 试液 AgNO3 试液 1.0ml 对照管对照管 样品管样品管 例例：高锰酸钾中氯化物的检查：高锰酸钾中氯化物的检查 44 二、硫酸盐检查法二、硫酸盐检查法 1 1、原理、原理 标准对照法标准对照法 药物药物： 4 HCl 2 2 4 BaSOBaClSO ）、

22、（ 对照对照：4 HCl 242 BaSOBaClSOKVc 白色浑浊白色浑浊 白色浑浊白色浑浊 HCl HCl 45 2 2、操作方法、操作方法( (对照法对照法) ) 样品管样品管 对照管对照管 同上 标准液 （一定量） 样品样品 比比较浑较浑浊浊程度程度 K2SO4（0.1mgSO42-/mL) 40mlHCl 2mL 42mL 水至、 二、硫酸盐检查法二、硫酸盐检查法 25%BaCl2 50mL 5mL 用水稀至 46 3 3、注意事项及讨论、注意事项及讨论 （1 1） 测定条件测定条件 SO42-的最适检测浓度范围：的最适检测浓度范围： 50ml溶液中含溶液中含0.10.5mg的的S

23、O42- 所显浑浊梯度明显，相当于标准所显浑浊梯度明显，相当于标准 K2SO4(0.1mgSO42-/mL)溶液溶液15ml。 二、硫酸盐检查法二、硫酸盐检查法 47 加盐酸的目的加盐酸的目的 稀盐酸：稀盐酸：2mL/50mL，反应灵敏度最佳，反应灵敏度最佳 防止防止BaCO3、Ba3(PO4)2等沉淀生成。等沉淀生成。 BaCl2的浓度为的浓度为25% 呈现稳定的浑浊度。呈现稳定的浑浊度。 二、硫酸盐检查法二、硫酸盐检查法 48 （一）硫氰酸盐法（一）硫氰酸盐法 1 1、检查原理、检查原理 () 药物药物： 3 6 SCNFe HCl 6SCN FeFe Fe 3o2 3 ()() 、对照：

24、对照： 3 6 HCl3 SCNFe6SCNFeVc 红色红色 红色红色 HCl HCl 三、铁盐检查法三、铁盐检查法 49 2. 操作操作 三、铁盐检查法三、铁盐检查法 4ml 25ml 稀稀HCl 30%硫氰酸铵硫氰酸铵3ml 过过硫酸铵硫酸铵50mg H2O 50ml H2O 样品样品 标准溶液标准溶液 比色方法：同置于比色方法：同置于白色白色背景上，自上向下观察。背景上，自上向下观察。 比色比色 50 3. 注意事项注意事项 三、铁盐检查法三、铁盐检查法 加盐酸的目的加盐酸的目的（稀盐酸：（稀盐酸：4mL/50mL) 防止防止Fe3+水解。水解。 51 加入过硫酸铵的目的加入过硫酸铵的

25、目的 a.a. 氧化剂：氧化剂：FeFe2+ 2+ OO Fe Fe3+ 3+ b. b. 防止由于光线使硫氰酸铁还原或防止由于光线使硫氰酸铁还原或 分解褪色。分解褪色。 三、铁盐检查法三、铁盐检查法 52 加入过量硫氰酸铵的目的加入过量硫氰酸铵的目的 a.a. 增加生成增加生成硫氰酸铁硫氰酸铁配离子的稳配离子的稳 定性定性, ,提高反应灵敏度。提高反应灵敏度。 b.b. 消除氯化物等与铁盐生成配位消除氯化物等与铁盐生成配位 化合物所引起的干扰。化合物所引起的干扰。 三、铁盐检查法三、铁盐检查法 53 v铁标准溶液10 gFe3+/ml 硫酸铁铵加入硫酸配制(防止铁盐水解） 54 四、重金属检

26、查法四、重金属检查法 重金属重金属指在实验条件下能与指在实验条件下能与硫代乙硫代乙 酰胺酰胺或或硫化钠硫化钠作用呈色的金属。作用呈色的金属。 如：如：Ag、Pb、Hg、Cu、Cd、Bi、 Sb、Sn、As、Ni、Co、Zn等等. 重金属检查以重金属检查以铅铅为代表为代表 55 第一法第一法 硫代乙酰胺法硫代乙酰胺法 1.1.原理原理 标准对照法标准对照法 pH3.5 322322CH CSNHH OCH CONHH S 黄色棕黑色黄色棕黑色药物药物： PbSSHPb pH3.5 2 2 ()黄色棕黑色黄色棕黑色、对照：对照：PbSSHPbNO pH3.5 23 Vc 适用于溶于水、稀酸和乙醇的

27、药物适用于溶于水、稀酸和乙醇的药物。 四、重金属检查法四、重金属检查法 56 2. 2. 操作方法操作方法 比色 放置 硫代乙酰胺试液水 22ml 25ml 2ml (pH3.5)水、醋酸盐缓冲液 样品 样品管样品管 同上 标准液 （一定量） 对照管对照管 四、重金属检查法四、重金属检查法 57 3. 注意事项注意事项 四、重金属检查法四、重金属检查法 醋酸盐缓冲液控制溶液醋酸盐缓冲液控制溶液pH值为值为33.5 pH在在3.03.5时时, 硫化铅沉淀较完全硫化铅沉淀较完全. 酸度增大酸度增大, 金属离子与硫化氢金属离子与硫化氢呈色变呈色变 浅甚至不呈色浅甚至不呈色. 铅标准液的浓度为（铅标准

28、液的浓度为（10 g /ml） 2 Pb 58 第二法第二法 灼烧灼烧破坏破坏后检查后检查法法 原理：原理：将供试品炽灼破坏，使与有机将供试品炽灼破坏，使与有机 药物结合的重金属游离，再按第一法药物结合的重金属游离，再按第一法 检查检查 适用于在水、乙醇中难溶或能与重适用于在水、乙醇中难溶或能与重 金属离子形成配位化合物的有机物。金属离子形成配位化合物的有机物。 （如，含芳环、杂环的药物）（如，含芳环、杂环的药物） 四、重金属检查法四、重金属检查法 59 第三法第三法 硫化钠法硫化钠法 原理：原理：在氢氧化钠碱性条件下，重金在氢氧化钠碱性条件下，重金 属与硫化钠试液生成有色的硫化物属与硫化钠试

29、液生成有色的硫化物 适用于难溶于稀酸但能溶解于碱性溶液适用于难溶于稀酸但能溶解于碱性溶液 的药物中重金属的检查的药物中重金属的检查. . 如：磺胺类与巴比妥类药物如：磺胺类与巴比妥类药物 四、重金属检查法四、重金属检查法 60 第四法第四法 微孔滤膜法微孔滤膜法 本法适用于本法适用于含含(2-5 g)重金属重金属杂质及有杂质及有 色供试液的检查。色供试液的检查。 四、重金属检查法四、重金属检查法 61 (一一) 古蔡氏法（古蔡氏法（Gutzeit） 1. 原原 理理标准对照法标准对照法 3 3 32 AsHAsOHHClZn 遇遇HgBr2试纸生成黄色棕色的砷斑，与试纸生成黄色棕色的砷斑，与2

30、ml标标 准砷溶液在相同条件下生成的砷斑比较，不得准砷溶液在相同条件下生成的砷斑比较，不得 更深。更深。 五、砷盐检查检查法五、砷盐检查检查法 62 63 （三）注意事项（三）注意事项 1.碘化钾与氯化亚锡的作用碘化钾与氯化亚锡的作用 （1）使砷化氢的生成速度加快。）使砷化氢的生成速度加快。 （2）氯化亚锡与碘化钾还能抑制锑化氢）氯化亚锡与碘化钾还能抑制锑化氢 的生成。的生成。 （3）氯化亚锡能促进锌与盐酸的作用，）氯化亚锡能促进锌与盐酸的作用， 使氢气均匀而连续地发生。使氢气均匀而连续地发生。 2.醋酸铅棉花的作用醋酸铅棉花的作用 吸收吸收硫化氢硫化氢气体气体 64 本法是检查药物中的酸碱性

31、杂本法是检查药物中的酸碱性杂 质。在生产过程中使用过酸或碱处质。在生产过程中使用过酸或碱处 理的药，或对酸碱不稳定的药物，理的药，或对酸碱不稳定的药物， 如酯类、酰胺类等，一般需做酸碱如酯类、酰胺类等，一般需做酸碱 度的检查。度的检查。 六、酸碱度检查法六、酸碱度检查法 65 （一）指示剂法（一）指示剂法 本法是利用酸碱指示剂的变色本法是利用酸碱指示剂的变色PH值值 范围作为限度指标，来检查供试品中范围作为限度指标，来检查供试品中 酸碱性杂质的方法。酸碱性杂质的方法。 石蕊石蕊 变色范围变色范围 PH5.88.0 由红色变为蓝色由红色变为蓝色 甲基橙甲基橙 变色范围变色范围 PH3.14.4

32、由红色变为黄色由红色变为黄色 酚酞酚酞 变色范围变色范围 PH8.210.0 由无色变为红色由无色变为红色 甲基红甲基红 变色范围变色范围 PH4.26.2 由红色变为黄色由红色变为黄色 溴百里酚蓝溴百里酚蓝 变色范围变色范围 PH6.27.6 由黄色变为蓝色由黄色变为蓝色 66 （二）酸碱度滴定法（二）酸碱度滴定法 用规定的指示液条件下，用酸或碱滴定用规定的指示液条件下，用酸或碱滴定 液滴定供试品溶液中碱性或酸性杂质，以消液滴定供试品溶液中碱性或酸性杂质，以消 耗酸或碱滴定液的体积作为限度指标，来控耗酸或碱滴定液的体积作为限度指标，来控 制酸碱性杂质。制酸碱性杂质。 （三）（三）PH值测定法

33、值测定法 该法采用电位法测定供试品溶液的该法采用电位法测定供试品溶液的PH值，值， 来检查药物中酸碱性杂质。来检查药物中酸碱性杂质。 67 八八、干燥失重测定法、干燥失重测定法 干燥失重：干燥失重：是指药物在规定条件下是指药物在规定条件下 经干燥后所减失的重量，主要是经干燥后所减失的重量，主要是水水 分分，也包括其它，也包括其它挥发性物质挥发性物质。 2、测定方法、测定方法： （1 1）常压恒温干燥法）常压恒温干燥法 （2 2）干燥剂干燥法）干燥剂干燥法 （3 3）减压干燥法）减压干燥法 68 1 1、常压恒温干燥法：常压恒温干燥法：本法适用于受热稳本法适用于受热稳 定的药物定的药物 （测定温

34、度（测定温度105105） 2 2、干燥剂干燥法、干燥剂干燥法：本法适用于受热易分解或本法适用于受热易分解或 挥发的药物。挥发的药物。 常常用干燥剂：用干燥剂： （1 1）硅胶）硅胶 ( (吸水力大于硫酸吸水力大于硫酸, , 使用方便使用方便, ,价廉价廉, ,变色变色, , 可以反复使用）可以反复使用） （2 2）硫酸（吸水次之，较便宜）硫酸（吸水次之，较便宜） （3 3）五氧化二磷（吸水力强，但价高）五氧化二磷（吸水力强，但价高） 3 3、减压干燥法、减压干燥法：适用于熔点低，受热不稳定适用于熔点低，受热不稳定 及水分难赶除的药物。及水分难赶除的药物。 69 九、水分测定法九、水分测定法

35、一、费休氏法一、费休氏法 二、甲苯法二、甲苯法 测定原理测定原理：在吡啶和甲醇溶液中，碘氧化：在吡啶和甲醇溶液中，碘氧化 二氧化硫为三氧化硫时，水分也要定量参二氧化硫为三氧化硫时，水分也要定量参 与。根据消耗的费休试液求得水分的含量。与。根据消耗的费休试液求得水分的含量。 70 十、炽灼残渣检查法十、炽灼残渣检查法 1 1、目的：、目的：用于检查用于检查有机药物有机药物的的无无 机杂质机杂质。 2 2、原理：、原理： 有机药物经加硫酸、高温有机药物经加硫酸、高温炽灼炽灼破坏，破坏， 成为挥发性物质逸出，残留的非挥发性成为挥发性物质逸出，残留的非挥发性 无机杂质成硫酸盐，即无机杂质成硫酸盐，即炽

36、灼炽灼残渣。残渣。 71 4. 4. 注意事项注意事项 （2 2）若残渣需留作重金属检查，则）若残渣需留作重金属检查，则应应 在在500500600600炽灼至恒重。炽灼至恒重。温度太高重温度太高重 金属杂质挥发逸出。金属杂质挥发逸出。 （1 1）加硫酸处理是使）加硫酸处理是使无机无机杂质转化为杂质转化为 稳定的硫酸盐稳定的硫酸盐。 十、炽灼残渣检查法十、炽灼残渣检查法 72 十一十一、易、易炭炭化物检查法化物检查法 1、目的：、目的：检查药物中遇检查药物中遇H2SO4易炭易炭 化或易被氧化呈色的微量有机杂质。化或易被氧化呈色的微量有机杂质。 2、操作：、操作： 对照管：对照管： 样品管：样品

37、管： 对照液对照液+供试品供试品 H2SO4+供试品供试品 振摇振摇 振摇振摇 溶液溶液 溶液溶液 白色背景，平视比色白色背景，平视比色 73 十二十二、溶液颜色检查法、溶液颜色检查法 1 1、目的：、目的：控制药物中控制药物中有色杂质有色杂质限量限量 。 第一法第一法 目视比色法目视比色法 第三法第三法 色差计法色差计法 第二法第二法 分光光度法分光光度法 74 第一法第一法 目视比色法目视比色法 操作方法：操作方法：取规定量的供试品，加水溶解，取规定量的供试品，加水溶解， 置于置于25ml25ml的纳氏比色管中，加水稀释至的纳氏比色管中，加水稀释至 10ml,10ml,领取规定色调和色号的

38、标准色液领取规定色调和色号的标准色液 10ml,10ml,置于另一个纳氏比色管中，两管同置于另一个纳氏比色管中，两管同 置白色背景上，观察比较，供试品管呈现置白色背景上，观察比较，供试品管呈现 的颜色不得较对照管更深。的颜色不得较对照管更深。 75 九、澄清度检查法九、澄清度检查法 1、目的：、目的：检查药物中的微量检查药物中的微量不溶性不溶性 杂质杂质，用作注射剂的原料药，用作注射剂的原料药，一般应一般应 作此项检查。作此项检查。 76 第三节第三节 特殊杂质检查法特殊杂质检查法 一、物理法一、物理法 1、嗅味及挥发性的差异嗅味及挥发性的差异 2、颜色的差异颜色的差异 3、溶解行为的差异溶解

39、行为的差异 77 第三节第三节 特殊杂质检查法特殊杂质检查法 1. 酸、碱性质的差异酸、碱性质的差异 2. 氧化还原性的差异氧化还原性的差异 3. 杂质与一定试剂产生沉淀杂质与一定试剂产生沉淀 4. 杂质与一定试剂产生颜色反应杂质与一定试剂产生颜色反应 5. 杂质与一定试剂反应产生气体杂质与一定试剂反应产生气体 二、化学法二、化学法 78 三、三、旋光旋光法法 1. 药物有旋光度而杂质没有药物有旋光度而杂质没有. 例例:黄体酮在乙醇中比旋度黄体酮在乙醇中比旋度+186-+198 2. 杂质有旋光度而药物没有杂质有旋光度而药物没有. 例例:硫酸阿托品中硫酸阿托品中莨菪碱莨菪碱的检查的检查, 供试

40、品水溶液供试品水溶液50mg/mL不得过不得过-0.4 第三节第三节 特殊杂质检查法特殊杂质检查法 利用药物与杂质旋光性质的差异，通过利用药物与杂质旋光性质的差异，通过 测定旋光度或比旋度控制杂质的限量。测定旋光度或比旋度控制杂质的限量。 79 四、分光光度法四、分光光度法 某一波长处，杂质有最大吸收而药物无吸收某一波长处，杂质有最大吸收而药物无吸收 时，可通过控制供试品溶液在此波长处的吸时，可通过控制供试品溶液在此波长处的吸 光度来控制杂质的限量。光度来控制杂质的限量。 （一）紫外分光光度法（一）紫外分光光度法 (二二)红外分光光度法红外分光光度法 在杂质检查中，在杂质检查中，红外分光光度法

41、主要用于红外分光光度法主要用于 药物中无效或低效晶型的检查。药物中无效或低效晶型的检查。 80 五、色谱法五、色谱法 薄层色谱法薄层色谱法 1、杂质对照品法、杂质对照品法 2、自身稀释对照法、自身稀释对照法 81 第三节第三节 特殊杂质检查法特殊杂质检查法 (一一) 薄层色谱法薄层色谱法(TLC) 杂质对照品法杂质对照品法结构已知且有结构已知且有 1)1) 杂质对照品杂质对照品 判断方法：比较杂斑判断方法：比较杂斑数目 数目与杂斑 与杂斑颜色 颜色。 。 杂斑数杂斑数供 供 斑数斑数杂对 杂对 杂颜色杂颜色供 供 杂颜色 杂颜色杂对 杂对 供供杂对杂对 Rf1 Rf2 1.1.薄层色谱法应用薄

42、层色谱法应用( (Rf值的差异值的差异) 82 2)2)供试品自身对照法供试品自身对照法杂质结构不确定杂质结构不确定 无杂质对照品无杂质对照品 例：氢化可的松中例：氢化可的松中“其他甾体其他甾体” 检检 查查 供试液供试液:3mg/ml 对照液对照液:60 g/ml(供试液稀释供试液稀释50倍倍) 判断判断:杂斑数杂斑数供 供 3个 个, 杂颜色杂颜色供 供 主斑颜色 主斑颜色对 对 高低浓度对比法高低浓度对比法 第三节第三节 特殊杂质检查法特殊杂质检查法 83 例例1. 对乙酰氨基酚中氯化钠的检查对乙酰氨基酚中氯化钠的检查 样品溶液样品溶液: : - , Cl25ml100ml2.0g依法检

43、查样品 过滤 溶解 水 对照品溶液对照品溶液: : 标准标准NaCl溶液溶液( (10 g/mlCl-)，取，取5.0ml同法操作比同法操作比 较较,浊度不得更大浊度不得更大.计算氯化物限量是多少计算氯化物限量是多少(% )？ 二、药物的杂质二、药物的杂质 84 L= 第二节第二节 杂质的检查和限量计算杂质的检查和限量计算 CV = S 100% 10 10-6 5.0 2.0 25 100 100% =0.01% 85 中国药典（中国药典（2010年版）中规定的年版）中规定的 一般杂质检查中不包括的项目是一般杂质检查中不包括的项目是 A. 硫酸盐检查 B. 氯化物检查 C. 溶出度检查 D. 重金属检查 E. 砷盐检查 86 在药物生产过程中引入杂质的途径为 A. 原料不纯或部分未反应完全的原料造成 B. 合成过程中产生的中间体或副产物分离不 净造成 C. 需加入的各种试剂产生吸附，共沉淀生成 混晶等造成 D. 所用金属器皿及装置等引入杂质 E. 由于操作不妥，日光曝晒而使产品发生分 解引入的杂质 87 检查某药物中的砷盐，取标准砷溶 液2ml（每1ml相当于1g的As）制备 标准砷斑，砷盐限量为0.0001，应 取供试品的量为 A. 0.20g B. 2.0g C0.020g D. 1.0g E. 0.10g 88