透皮吸收制剂中的辅料应用进展

1、李华李华 北京华安佛医药研究中心有限公司北京华安佛医药研究中心有限公司 Beijng HAFO Biomedical Research Center, Inc. 为人类健康事业孜孜以求为人类健康事业孜孜以求 透皮吸收制剂中的辅料应用进展透皮吸收制剂中的辅料应用进展 主要报告内容主要报告内容 概述概述 压敏胶透皮吸收制剂中的辅料应用压敏胶透皮吸收制剂中的辅料应用 微乳型透皮吸收制剂中的辅料应用微乳型透皮吸收制剂中的辅料应用 中药巴布剂中的辅料应用中药巴布剂中的辅料应用 小结小结 透皮给药系统透皮给药系统(TTS)(TTS)是指药物以一定的速是指药物以一定的速 率通过皮肤，经毛细血管吸收进入人体血

2、液率通过皮肤，经毛细血管吸收进入人体血液 循环，从而产生药效的一类制剂。循环，从而产生药效的一类制剂。 概述概述 概述概述 3000 BC 2000 1000 0 1000 2000 2025 AD Present Future Past 透皮给药制剂的发展历史透皮给药制剂的发展历史 国外上市的透皮给药制剂：国外上市的透皮给药制剂： n1980 Scopolamine n1981 Nitroglycerine n1983 Clondine n1985 Estradiol n1991 Fentanyl n1992 Estradiol/Norethindrone (combination) n19

3、93 Nicotine n1994 Testosterone n1999 Lidocaine n2002 Norelgestromin/Ethynl Estradiol (combination) n2002 Glucowatch 概述概述 透皮给药制剂具有以下优点：透皮给药制剂具有以下优点： n药物可直接入血，避免肝脏的首过效应药物可直接入血，避免肝脏的首过效应 n可产生恒定可控的血药浓度，降低毒副反应可产生恒定可控的血药浓度，降低毒副反应 n可减少给药次数，提高患者的顺应性可减少给药次数，提高患者的顺应性 n使用方便，可反复揭帖使用方便，可反复揭帖 概述概述 概述概述 o目前，我国在透皮给

4、药系统领域的研究尚目前，我国在透皮给药系统领域的研究尚 处于起步阶段。处于起步阶段。 o仅有东莨菪碱、硝酸甘油、可乐定等透皮仅有东莨菪碱、硝酸甘油、可乐定等透皮 制剂产品被批准上市。制剂产品被批准上市。 任重而道远任重而道远 o压敏胶具有黏附皮肤的功能，从而保证贴片能与压敏胶具有黏附皮肤的功能，从而保证贴片能与 皮肤有较好的相容性。皮肤有较好的相容性。 o不同压敏胶的物理化学性质能够显著影响药物经不同压敏胶的物理化学性质能够显著影响药物经 皮肤的渗透行为，皮肤的渗透行为， o因此，在进行透皮吸收制剂的研制中，压敏胶的因此，在进行透皮吸收制剂的研制中，压敏胶的 选择是十分重要的，除此之外，不同结

5、构的促渗选择是十分重要的，除此之外，不同结构的促渗 剂也会影响药物的经皮渗透。剂也会影响药物的经皮渗透。 压敏胶透皮吸收制剂中的辅料应用压敏胶透皮吸收制剂中的辅料应用 o硅酮压敏胶对特定的药物具有较强的相容硅酮压敏胶对特定的药物具有较强的相容 性，有研究应用性，有研究应用 o聚丙烯酸树脂压敏胶价格较低，稳定性好聚丙烯酸树脂压敏胶价格较低，稳定性好 ，具有足够的黏度并且一般不需要添加增粘剂，具有足够的黏度并且一般不需要添加增粘剂 而被广泛使用而被广泛使用 o聚异丁烯由于需要添加多种成分以达到良聚异丁烯由于需要添加多种成分以达到良 好的塑性和粘性，应用并不是很广泛好的塑性和粘性，应用并不是很广泛

6、压敏胶的种类压敏胶的种类 压敏胶类型对贴剂粘性的影响压敏胶类型对贴剂粘性的影响 n国产国产号聚丙烯酸树脂压敏胶的内聚力最强，号聚丙烯酸树脂压敏胶的内聚力最强， 但其胶液较粘稠，难于涂布，干燥时间较长但其胶液较粘稠，难于涂布，干燥时间较长 n进口进口Eudragit E100和和Gelva 737聚丙烯酸树脂聚丙烯酸树脂 压敏胶的内聚力适中，二者无多重显著性差异压敏胶的内聚力适中，二者无多重显著性差异 nGelva 737 更易于成膜，初粘力比更易于成膜，初粘力比Eudragit E100大大 nPSA4201的内聚力最小，但在制备过程中干燥的内聚力最小，但在制备过程中干燥 时间短，成膜性最好。

7、时间短，成膜性最好。 VIN content =3%VIN content =1% VIN content =2% 压敏胶类型对药物经皮渗透性的影响压敏胶类型对药物经皮渗透性的影响 402.70g/cm2 346.38g/cm2 365.75g/cm2 国产国产 IV E 100 Gelva 737 溶解度指数的测定溶解度指数的测定 溶解度指数与溶解度指数与12h和和24h药物的经皮累积渗透量关系药物的经皮累积渗透量关系 增塑剂与交联剂对压敏胶初粘力的交互影响增塑剂与交联剂对压敏胶初粘力的交互影响 增塑剂与交联剂对压敏胶内聚力的交互影响增塑剂与交联剂对压敏胶内聚力的交互影响 促渗剂促渗剂 关于

8、促渗剂的筛选，大多是先考察不同促渗剂对关于促渗剂的筛选，大多是先考察不同促渗剂对 饱和药物溶液的促渗作用，然后直接用于透皮制饱和药物溶液的促渗作用，然后直接用于透皮制 剂的处方中剂的处方中 但是，促渗剂并不一定都能和压敏胶有良好的相但是，促渗剂并不一定都能和压敏胶有良好的相 容性，所以应考察不同促渗剂在压敏胶基质中的容性，所以应考察不同促渗剂在压敏胶基质中的 促渗作用，并考虑二者的协同作用促渗作用，并考虑二者的协同作用 EnhancersJs103（gcm-2s-1）SDERrSlopeQt EquationTlag/h ControlControl(without enhancer)1.60

9、3 0.420 /0.9962 5.7698 Q5.7698t+2.20150.00 PEG alkyl esters Labrafil M1944 CS （Oleoyl Macrogoglycerides)2.481 0.892 1.547 0.9981 8.9302 Q8.9302t-4.86250.54 Labrafil M 2125CS （Linoleoyl Macrogolglycerides）3.001 1.080 1.872 0.9995 10.8030 Q10.803t-4.15930.38 Labrafil M 2130CS （Lauryl Macrogolglyceride

10、s ）2.328 0.890 1.452 0.9991 8.3811 Q8.3811t-3.71910.44 Lauroglycol FCC(Propylene glycol laurate)2.443 0.979 1.524 0.9993 8.7930 Q8.7930t-2.21900.25 Labrasol（Caprylocaproyl Macrogolglyceides)2.783 1.380 1.736 0.9996 10.0200 Q10.020t-7.03330.70 Tween 20 2.407 1.180 1.502 0.9997 8.6665 Q8.6665t-4.13120

11、.48 Tween 80 2.912 1.215 1.816 0.9982 10.4820 Q10.482t+6.39510.00 Alkyl glycerides Labrafac CC（caprylic/capric triglyceride）2.552 0.694 1.592 0.9996 9.1888 Q9.1888t-1.59810.17 Plurol Stearique WL 10092.360 0.568 1.472 0.9979 8.4946 Q8.4946t-0.43540.05 Corn oil2.753 0.948 1.718 0.9987 9.9124 Q9.9124t

12、-4.16260.42 Miglycol 840 (Propylene Glycol Dicaprylate/Dicaprate)2.683 1.970 1.674 0.9987 9.6586 Q9.6586t-0.80440.08 Alcohols and acids Propylene glycol2.252 1.261 1.405 0.9987 8.1062 Q8.1062t-6.52820.81 Oleic acid3.808 1.351 2.375 0.9962 13.7070 Q13.707t+4.55240.00 Linoleic acid5.572 1.960 3.476 0.

13、9999 20.0590 Q20.059t-4.29240.21 OthersLabrafac PG 2.416 1.230 1.507 0.9987 8.6967 Q8.6967t-4.04300.46 Isopropyl myristate（IPM）1.710 1.023 1.067 0.9992 6.1568 Q6.1568t+0.33390.46 Span 20 1.842 0.589 1.149 0.9998 6.6323Q6.6323t-2.04090.31 Span 80 2.223 1.2581.387 0.9994 8.0026 Q8.0026t-0.29860.04 Azo

14、ne 4.049 2.311 2.526 0.9965 14.5780 Q14.578t+3.92090.00 Polyxamer 1882.192 1.608 1.368 0.9991 7.8923 Q7.8923t-0.31060.04 Pharmasolve(N-Methyl-Pyrrolidone)3.387 2.690 2.113 0.9925 12.1930 Q12.193t+17.9380.00 Transcutol P（Diethyleneglycol Monoethyl Ether）3.677 1.964 2.294 0.9977 13.2360 Q13.236t+0.656

15、60.00 Volatile oil Eucalyptus oil2.664 1.689 1.662 0.9996 9.5905 Q9.5905t-5.04690.53 l-Menthol3.937 1.362 2.456 0.9968 14.1720 Q14.172t+0.54080.00 Borneol2.713 1.380 1.693 0.9970 9.7685 Q9.7685t-1.76770.18 不同类型促渗剂贴剂中药物的经皮渗透动力学参数不同类型促渗剂贴剂中药物的经皮渗透动力学参数 不同类型促渗剂对药物不同类型促渗剂对药物12h经皮渗透累积量的影响经皮渗透累积量的影响 促渗能力较

16、强的促渗剂促渗能力较强的促渗剂 o法国法国Gattefosse佳法赛公司的佳法赛公司的Transcutol P、Labrafil M 2125CS、 Labrafil M1944 CS、Labrafac CC（HLB：1）、）、 Labrafac PG（HLB：2）以及）以及Labrasol （HLB：14） o美国美国ISP公司的公司的 NMP 促渗剂与丙二醇协同作用对药物经皮渗透的影响促渗剂与丙二醇协同作用对药物经皮渗透的影响 药物含量与药物含量与PVP对药物经皮渗透的影响对药物经皮渗透的影响 压敏胶制剂中辅料应用小结压敏胶制剂中辅料应用小结 o压敏胶透皮吸收制剂中的辅料需要根据药压敏胶透

17、皮吸收制剂中的辅料需要根据药 物的不同性质进行选择物的不同性质进行选择 o需进行辅料与药物相互作用的研究需进行辅料与药物相互作用的研究 微乳透皮吸收制剂中的辅料应用微乳透皮吸收制剂中的辅料应用 微乳是一种透明的、各向同性、热力学微乳是一种透明的、各向同性、热力学 稳定的混合物，具有极低的粘度，一般稳定的混合物，具有极低的粘度，一般 是由油相、表面活性剂、助表面活性剂是由油相、表面活性剂、助表面活性剂 和水相组成和水相组成。 q可以极大地增加难溶性药物的溶解度可以极大地增加难溶性药物的溶解度 q具有热力学稳定性具有热力学稳定性 q制备方法简单易行制备方法简单易行 q能显著增加药物的经皮渗透能显著

18、增加药物的经皮渗透 微乳的优点微乳的优点 药物在药物在6种油相中的溶解度种油相中的溶解度 0 10 20 30 40 50 60 70 80 Oleic acid ISIP IPM GTCC MAISINE35-1 GELUCIRE44/14 oil Solubility of vinpocetine(mg/ml) 油相的选择油相的选择 表面活性剂的选择表面活性剂的选择 Cremophor EL（聚氧乙烯蓖麻油）（聚氧乙烯蓖麻油） Labrosol（聚乙二醇甘油酯类聚乙（聚乙二醇甘油酯类聚乙 二醇二醇8辛酸辛酸/癸酸甘油酯）癸酸甘油酯） 表面活性剂：表面活性剂：LabrosolLabrosol

19、；助表面活性剂；助表面活性剂：Transcutol water oilSmix 90 100 80 70 60 50 40 20 10 30 0100 100 90 90 80 80 70 70 60 60 50 50 40 40 30 30 20 20 10 10 0 0 water oilSmix 90 100 80 70 60 50 40 20 10 30 0100 100 90 90 80 80 70 70 60 60 50 50 40 40 30 30 20 20 10 10 0 0 S/CoS =0.5:1 S/CoS =1:1 S/CoS =2:1 S/CoS =3:1 wate

20、r oilSmix 90 100 80 70 60 50 40 20 10 30 0100 100 90 90 80 80 70 70 60 60 50 50 40 40 30 30 20 20 10 10 0 0 water oilSmix 90 100 80 70 60 50 40 20 10 30 0100 100 90 90 80 80 70 70 60 60 50 50 40 40 30 30 20 20 10 10 0 0 微乳组成对药物溶解度的影响结果微乳组成对药物溶解度的影响结果 10%油 酸8%油 酸4%油 酸 Mean Js 40 30 20 10 0 SCOS 1:1 2

21、:1 3:1 微乳组成对药物稳态渗透速率的影响微乳组成对药物稳态渗透速率的影响 5NMP 促渗剂的筛选促渗剂的筛选 不同的辅料在药物经皮渗透中有显著的不同的辅料在药物经皮渗透中有显著的 影响，其比例的变化也同样会影响其渗影响，其比例的变化也同样会影响其渗 透速率，必须综合考虑多方面因素。透速率，必须综合考虑多方面因素。 中药中药巴布剂中的辅料应用巴布剂中的辅料应用 中药巴布剂的优点中药巴布剂的优点 水性聚合物基质，透气，保湿，无污染水性聚合物基质，透气，保湿，无污染 载药量较大载药量较大 透皮控释技术，血药浓度平稳，药效持久透皮控释技术，血药浓度平稳，药效持久 无刺激性及致敏性，可反复揭贴无刺

22、激性及致敏性，可反复揭贴 巴布剂开发过程中的技术难点巴布剂开发过程中的技术难点 v基质的选择基质的选择 v基质与促渗剂的相容性基质与促渗剂的相容性 v基质与皮肤的相容性基质与皮肤的相容性 v制备工艺的有关问题制备工艺的有关问题 v中药巴布剂的体内实验验证中药巴布剂的体内实验验证 传统的橡皮膏基质有一些共同缺点：传统的橡皮膏基质有一些共同缺点： 粘度过强且不可改变粘度过强且不可改变 使用时一旦揭下，易粘带体毛使用时一旦揭下，易粘带体毛 难以保持和恢复粘度继续使用等难以保持和恢复粘度继续使用等 一、聚合物基质的选择一、聚合物基质的选择 新型巴布剂基质物质：新型巴布剂基质物质： q羧甲基纤维素（钠）

23、羧甲基纤维素（钠） q甲基纤维素甲基纤维素 q聚丙烯酸、聚丙烯酸钠聚丙烯酸、聚丙烯酸钠 q聚乙烯醇聚乙烯醇 q聚乙烯吡咯烷酮聚乙烯吡咯烷酮 新型巴布剂基质物质：新型巴布剂基质物质： q羧甲基纤维素（钠）羧甲基纤维素（钠） q甲基纤维素甲基纤维素 q聚丙烯酸、聚丙烯酸钠聚丙烯酸、聚丙烯酸钠 q聚乙烯醇聚乙烯醇 q聚乙烯吡咯烷酮聚乙烯吡咯烷酮 水溶性聚合物水溶性聚合物 基质基质Viscomate N P - 7 0 0 、 NP600 交联剂（甘氨酸钠交联剂（甘氨酸钠 ）有机酸（酒石酸）有机酸（酒石酸 和柠檬酸）等优化和柠檬酸）等优化 聚合物的结构聚合物的结构 一定量的赋形剂（如一定量的赋形剂（如

24、 Polyplasdone XL 1Polyplasdone XL 1 2%2%）防止药物析出防止药物析出 保湿剂（甘油保湿剂（甘油 、丙二醇、山、丙二醇、山 梨醇、聚乙二梨醇、聚乙二 醇等）醇等） 填充剂（如高岭填充剂（如高岭 土、氧化锌、微土、氧化锌、微 粉硅胶、皂土、粉硅胶、皂土、 二氧化钛等）二氧化钛等） 粘合剂（粘合剂（CMC-CMC- NaNa或或PVP KPVP K9090 等）和渗透促等）和渗透促 进剂进剂 以剥离强度和拉力为以剥离强度和拉力为 指标，利用均匀设计指标，利用均匀设计 、正交设计优化处方、正交设计优化处方 优选各种成优选各种成 份的配比份的配比 搅拌除搅拌除 气泡

25、气泡 采用美国采用美国GoodrichGoodrich公司的大分子多聚物公司的大分子多聚物 CarbopolCarbopol制备水凝胶型巴布剂，这一类新型制备水凝胶型巴布剂，这一类新型 贴布在透气性、控缓释、透皮吸收及生物利贴布在透气性、控缓释、透皮吸收及生物利 用度上均有极佳性能，所以，近年来成为世用度上均有极佳性能，所以，近年来成为世 界各国的研制开发热点界各国的研制开发热点 q药物成分加入空白胶体后，可能会对空白药物成分加入空白胶体后，可能会对空白 胶体的性能产生影响胶体的性能产生影响 q空白胶体的强度、粘性与成胶时间都会受空白胶体的强度、粘性与成胶时间都会受 到影响到影响 q尤其是添加中草药浸膏，一方面要使药物尤其是添