医学交流课件：学龄前儿童哮喘诊疗现状及进展

1、学龄前儿童哮喘诊疗现状及进展 仅供医药专业人士参考 审批号：448825.022 有效期：2017/12/1 主要内容 学龄前儿童喘息的流行病学及转归 学龄前儿童哮喘的诊疗现状及进展 雾化布地奈德治疗学龄前儿童哮喘的用法用量 喘息不是一种疾病，而是哮喘发作的一种症状 喘息不是一种疾病，而是一种症状，表现为 呼吸过程中持续的哮鸣声，提示呼吸道的某 些部位狭窄或阻塞。 Ducharme FM, et al. Lancet. 2014;383(9928):1593-60 学龄前儿童喘息的发生率：32%-49% 1. Bisgaard H, et al. Pediatr Pulmonol. 2007;

2、42(8):723-8 2. Martinez FD, et al. N Engl J Med. 1995;332(3):133-8. 32% 68%既往6个月出现过 哮喘样症状* 既往6个月未出现过 哮喘样症状* 欧美1-5岁儿童, n=9490 1 *哮喘样症状：咳嗽、喘息或呼吸困难 图森儿童呼吸研究：一项前瞻性研究，对1246名新生儿进行 为期6年的观察，以研究学龄前儿童喘息的自然史。最终826 名儿童完成研究。 49% 52% 0-6岁 从未发生过喘息 （n=425） 0-6岁 曾经发生过喘息 （n=401） 美国0-6岁儿童, n=826 2 一项研究对7251个欧美家庭进行电话访谈

3、，这些家庭至少有1 名1-5岁儿童，以了解哮喘样症状在学龄前儿童的发生率及其 影响。研究共包括9490名儿童。 来自多项长期、前瞻性队列研究的结果： 学龄前喘息的预后并非完全良性 儿童期喘息，尤其是持续性更久的喘息，可导致喘息持续存在并延至成人期，或虽获得暂 时缓解但在青年至中年期复发风险又增高 儿童期喘息，可导致成人期肺功能下降 -FEV1预计值%下降10% -FEV1/FVC下降5% 儿童期喘息，越早发病，则疾病越严重、持续，肺功能越差 Grad R, et al. J Allergy Clin Immunol. 2012;130(2):299-307. 图森儿童呼吸研究1995： 3岁前

4、发生喘息儿童中，40.8%在6岁仍存在喘息症状 Martinez FD, et al. N Engl J Med. 1995;332(3):133-8. 一项前瞻性研究，对1246名新生儿进行为期6年的观察，以研究学龄前儿童喘息的自然史。 最终826名儿童完成研究。 N=277 （3岁前发生过喘息儿童：包括持续性喘息113例、一过性喘息164例） 59.20% 40.80% 6岁时 前一年未发生喘息 （n=164） 6岁时 前一年发生过喘息 （n=113） 40.8% 在3岁前 发生过喘 息的儿童 在6岁仍 存在喘息 N=826 （所有完成研究儿童） 51.50% 19.90% 15.00%

5、13.70% 0-6岁 从未发生过喘息 （n=425） 3岁前一过性喘息 （n=164） 3岁后 迟发性喘息 （n=124） 3岁前和6岁时 持续性喘息 （n=113） 33.6% 新生儿在 3岁前发 生过喘息 学龄前儿童为肺损伤易感人群 年龄（岁） 从未喘息 早期一过性喘息 迟发性喘息 持续性喘息 1. Morgan WJ , et al. Am J Respir Crit Care Med 2005;172:1253-8 2. Ducharme FM, et al. Lancet. 2014;383(9928):1593-604 身高Z评分调整后的 用力呼气流速（标准误） 学龄前儿童是最容

6、易遭受不可 逆肺发育受损的高危年龄组2。 早期一过性喘息和持续性喘息 儿童，与6岁后起病的迟发型 喘息和无喘息者相比，肺功能 均有下降，提示无论发病和缓 解年龄如何，所有学龄前喘息 儿童均存在早期肺损伤。 不同喘息表型的身高Z评分调整后的用力呼气流速1 0-6岁：易损性增加 的阶段 采用一项基于人群的出生队列研究数据（图森儿童呼吸研究），观察3岁前喘息表型的预后，包括青少年期的肺功能、症状变化。 即使3岁前一过性喘息，16岁时肺功能仍有显著受损 Morgan WJ , et al. Am J Respir Crit Care Med 2005;172:1253-8 采用一项基于人群的出生队列研

7、究数据（图森儿童呼吸研究），观察3岁前喘息表型的预后，包括青少年期的肺功能、症 状变化。结果显示，早期一过性喘息和持续性喘息患儿，与从未喘息者相比，16岁时FEF25-75、FEV1和FEV1：FVC均 显著降低。 -259 -75 -99 -23 -260 -87 -300 -250 -200 -150 -100 -50 0 FEF25-75(mL/s)FEV1(mL) 早期一过性喘息 迟发性喘息 持续性喘息 P=0.03 不同学龄前喘息表型儿童， 11和16岁时肺功能纵向随机效应模型 16岁时与从未喘息者相比的差异值 （n=164） （n=113） （n=124） P0.001 P=0.0

8、01 P=0.02 学龄前儿童复发性喘息与气道炎症相关 Krawiec ME, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2001;163(6)1338-43 一项研究中，对20例在6个月内至少有2次喘息发作或喘息持续2个月喘息儿童（中位年龄14.9个月） 和6例无喘息的正常对照儿童（中位年龄23.3个月），进行支气管镜检查及支气管肺泡灌洗（BAL）。 结果显示，喘息患儿组BAL液中的总细胞、淋巴细胞、巨噬/单核细胞、中性粒细胞、上皮细胞和嗜酸性 粒细胞与无喘息对照组相比，均显著升高。 2.6 0.6 0.5 0.1 EOS P=0.04 0.5 0.2 0.1 0.

9、0 研究证实，在年幼喘息儿童中，存在气道炎症。 学龄前儿童喘息已出现哮喘特征性的病理变化 Saglani S, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2007;176(9):858-64 一项研究包括40例3个月-5岁学龄前儿童：确认喘息组（CW）16例，报告喘息（RW）组14例，对照组10例， 进行纤维支气管镜检查，比较支气管内膜活检标本中的上皮网状基底膜厚度（RBM）和炎症情况。结果表明， CW组基底膜厚度较对照组显著增厚（4.6 m vs 3.8 m，P0.05），CW组嗜酸性粒细胞性炎症较对照组显 著增强（P0.05） 确认喘息组基底膜厚度较对照组显著增厚

10、 确认喘息组嗜酸性粒细胞性炎症较对照组显著增强 在学龄前喘息儿童中，已经出现成人和学龄期儿童哮喘患者的特征性病理变化 *CW：患儿父母报告喘息且经视频问卷证实为喘息； RW：患儿父母报告喘息但未经视频问卷证实为喘息。 小结 喘息不是一种疾病，而是哮喘发作的一种症状1 学龄前喘息可持续存在并延至成人期2。学龄前儿童为肺损伤易感人群，即 使一过性喘息，也可导致学龄期和青少年期肺功能下降3。 学龄前儿童复发性喘息与气道炎症相关4，可出现哮喘特征性的病理变化5。 1.Ducharme FM, et al. Lancet. 2014;383(9928):1593-60 2.Grad R, et al.

11、J Allergy Clin Immunol. 2012;130(2):299-307. 3.Morgan WJ , et al. Am J Respir Crit Care Med 2005;172:1253-8 4.Krawiec ME, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2001;163(6)1338-43 5.Saglani S, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2007;176(9):858-64 主要内容 学龄前儿童喘息的流行病学及转归 学龄前儿童哮喘的现状及进展 雾化布地奈德治疗学龄前儿童哮喘的用法用量 学龄前

12、喘息的病因 Ducharme FM, et al. Lancet. 2014;383(9928):1593-60 学龄前喘息的病因 细支气管炎哮喘 其他少见病因： 遗传性解剖异常、异物吸入、其 他肺部疾病（如囊性纤维化）和 心脏、免疫系统和胃食管疾病 两种最常见病因 诊断很困难 学龄前儿童哮喘诊断：面临巨大挑战 1. Ducharme FM, et al. Lancet. 2014;383(9928):1593-604 2. Global Strategy for the Asthma Management and Prevention. Updated 2015. 存在“学龄前儿童不存在哮喘

13、”的旧观念1： 许多学龄前喘息儿童到6岁时不再出现症状 确诊哮喘的肺功能测试传统意义上仅适用于6岁以上儿童。 在学龄期儿童（6岁及以上）和成人中，哮喘的诊断基于至少部分可逆性气流阻塞和气道高反应性的客观记录，通常 由肺功能测试得出。 尽管已在学龄前儿童肺功能测试方面取得重大进步，但其应用仍仅限于专业儿科实验室。 由于缺乏肺功能测试，年幼儿童的哮喘诊断通常基于一系列临床标准（症状表现形式，家族史和体格检查）以及除 外其他诊断。 鉴于诊断上困惑，一些工作报告甚至不建议在年幼儿童中进行哮喘诊断 事实上，学龄前儿童存在哮喘，由于缺乏哮喘诊断的相关检测方法，试验性治疗有助于诊断2 儿童哮喘的分期及临床表

14、现 正常支气管急性发作期维持期 过敏源 病毒、花粉、尘螨、食物、烟 草、冷空气、运动等诱发因素 抗哮喘治疗 ICS, SABA 等治疗药物 治疗 快速缓解症状， 如平喘、抗炎治疗 防止症状加重和预防复发， 如避免触发因素、抗炎、降低AHR、防止 气道重塑，并做好自我管理 病程 急性发作期 非急性发作期（维持期） （包括慢性持续期和临床缓解期） 慢性持续期临床缓解期 突然发生喘息、咳嗽、 气促、胸闷等症状， 或原有症状急剧加重 近3个月内不同频度和(或) 不同程度地出现过喘息、 咳嗽、气促、胸闷等症状 经过治疗或未经治疗症状、体 征消失，肺功能恢复到急性发 作前水平，并维持3个月以上 1中华医学

15、会儿科学分会呼吸学组,中华儿科杂志 编辑委员会. 儿童支气管哮喘诊断与防治指南（2016年版）. 中华儿科杂志, 2016, 54(3): 167-181. 2 申昆玲, 等. 糖皮质激素雾化吸入疗法在儿科应用的专家共识. 临床儿科杂志, 2014, 32(6): 504-511. 儿童哮喘发病年龄提前，学龄前儿童哮喘患病升高 Radhakrishnan DK, et al J Allergy Clin Immunol. 2014;134(5):1057-62.e5 加拿大8个连续出生队列研究（1993-2000）分析哮喘诊断年龄和因首次哮喘诊断入院的儿童比例。 结果显示，儿童哮喘诊断平均年龄

16、从1993年的4.71.5岁提前到2000年的2.62.0岁（P0.0001）。 多个出生队列研究证实，哮喘患病率显著升高，而哮喘诊断年龄提前。 哮喘患病率升高主要由于3岁以下儿童哮喘诊断率的变化。 识别学龄前哮喘高危患儿并进行有效早期干预， 有利于疾病控制和改善预后 儿童哮喘多起始于3岁前 持续性哮喘的肺功能损害往往开始于学龄前儿童 从喘息的学龄前儿童中识别出可能发展为持续性哮喘的患儿是必要的 早期干预有利于疾病的控制 儿童哮喘的早期干预和管理有利于疾病的控制，改善预后。 中华医学会儿科学分会呼吸学组,中华儿科杂志编辑委员会.儿童支气管哮喘诊断与防治指南（2016年版）.中华儿科杂 志,20

17、16,54(3):167-181. 哮喘预测指数（API）：有助于临床医生从 学龄前喘息儿童中识别出哮喘高危患儿 API严格指标阳性：在过去1年喘息发作4次，并且具有1项主要危险因素或2项次要危险因素1。 次要危险因素1： (1)有食物变应原致敏的依据 (2)外周血嗜酸性粒细胞4 (3)与感冒无关的喘息。 主要危险因素1： (1)父母有哮喘病史 (2)经医生诊断为特应性皮炎 (3)有吸入变应原致敏的依据 1. Guilbert TW, Morgan WJ, Krawiec M,et al. Control Clin Trials. 2004 Jun;25(3):286-310. 2. Glob

18、al Strategy for the Asthma Management and Prevention. Updated 2016. 3. Fox M, et al. Ann Allergy Asthma Immunol, 2014;112(3):188-190. API的临床意义：API能有效地预测3岁内喘息儿童发展为持续性哮喘的危险性。如果API阳性， 建议按哮喘规范治疗1。API阳性预示6-13岁时发生哮喘的机会升高4-10倍；API阴性预示95%儿 童不会发生哮喘2。 API的临床应用：API是一种简单、廉价、无创性的指标，并已得到验证2。临床医生可通过API 阳性识别哮喘高危儿童3

19、。 GINA 2016：学龄前哮喘的诊断 喘息或咳嗽: 活动后、大笑或哭闹时发生；无明确 呼吸道感染。 试验性治疗有效 病史及家族史: 过敏性疾病史（湿疹或过敏性鼻炎）； 直系亲属中有哮喘病史 Global Strategy for the Asthma Management and Prevention. Updated 2016 症状特征症状特征 危险因素危险因素 治疗反应治疗反应 加拿大指南 2015：学龄前儿童哮喘可操作性诊断标准 Ducharme FM, et al. Can Respir J 2015;22(3):135-143 5岁及以 下儿童哮 喘 气流阻塞的 记录 气流阻塞可

20、 逆性记录 无其他诊断 的 临床证据 1、气道阻塞的记录 首选由医生或经过训练的健康从业人员记录的，喘息和其他气流阻塞的体征 备选由患儿父母报告的，令人信服的，喘息或其他气流阻塞的症状 2、气流阻塞可逆性的记录 首选由医生或经过训练的健康从业人员记录的，接受SABAOCS治疗后，气流受限体征改善 备选由患儿父母报告的，令人信服的，接受3个月试验性治疗后，症状改善 备选由患儿父母报告的，令人信服的，接受SABA治疗后，症状改善 3、无其他诊断的临床证据 第一级第二级第三级第四级 优选控制药物每日低剂量ICS低剂量ICS 剂量加倍 继续使用控制药物63:5-34 4. Papadopoulos N

21、G, et al. Allergy 2012 ;67(8):976-97 NHANES III调查结果：学龄前儿童哮喘ICS治疗不足 Halterman JS, et al. Pediatrics. 2000;105(1 Pt 3):272-6 未规范治疗, 74% 规范治疗, 26% 总体哮喘患儿 未规范治疗 规范治疗 未规范治疗, 87% 规范治疗, 13% 学龄前哮喘患儿 未规范治疗 规范治疗 大多数中重度哮喘患儿包括多次住院者未接受恰当哮喘治疗， 尤其是年龄5岁患儿，接受不规范治疗的风险升高4.48倍 年龄5岁为 哮喘不规范治 疗的危险因素， OR=4.48 （95%CI: 1.59-

22、12.64, P=0.005） 美国国家健康和营养调查（NHANES）III 1988-1994中，对2个月-16岁哮喘儿童的数据进行分析。将过去1 个月接受维持期药物（ICS等）治疗者定义为规范治疗。共计1025例哮喘患者入选，其中524例为中重度。 结果显示，中重度哮喘儿童中，仅26%接受规范治疗。 儿童哮喘LTRA治疗过度 Bush A. Paediatr Respir Rev. 2015;16(2):97-100 LTRA在哮喘管理中的应用较为普遍，且可能被过度使用。 在儿童患者中，孟鲁司特的临床疗效存在相当大的变异性和不可预测性，因 此需强调其在哮喘管理中需要有更好的生物标志物。 I

23、CS作用于多种炎症介质，较LTRA抗炎作用更全面 1. Barnes PJ. Nature Reviews 2008;8:183-192 2. Hay DWP. Chest. 1997;111(2 Suppl):35S-45S 3. Currie GP, et al. QJM. 2005;98(3):171-82 布地奈德治疗学龄前中重度哮喘患儿，与安慰剂相比， 显著减少哮喘急性发作天数百分比 4.9 19.4 0 5 10 15 20 25 布地奈德安慰剂 P=0.01 Nielsen KG et al. Am J Respir Crit Care Med. 2000;162(4 Pt 1)

24、:1500-6. 哮喘急性发作天数百分比（%） 一项单中心、双盲、平行小组、随机对照研究，纳入2-5岁中重度哮喘患儿38例，其中BUD组19例，安慰剂组19例， 研究期为8周，评估肺功能和气道高反应性以了解BUD的疗效，研究结果显示，BUD在改善哮喘加重天数百分比 （P=0.01）、无症状天数(P0.05)、24小时症状改善(P=0.03)、气道高反应(sRaw、Rra5、Rint、Xrs5)、肺功能 方面，与安慰剂相比，差异具有统计学意义。 布地奈德治疗学龄前中重度哮喘患儿， 与安慰剂相比，显著增加无症状天数百分比 Nielsen KG et al. Am J Respir Crit Car

25、e Med. 2000;162(4 Pt 1):1500-6. 100 75 50 25 0 布地奈德安慰剂 无症状天数% P=0.03 一项单中心、双盲、平行小组、随机对照研究，纳入2-5岁中重度哮喘患儿38例，其中BUD组19例，安慰 剂组19例，研究期为8周，评估肺功能和气道高反应性以了解BUD的疗效，研究结果显示，BUD在改善哮 喘加重天数百分比（P=0.01）、无症状天数(P0.05)、24小时症状改善(P=0.03)、气道高反应(sRaw、 Rra5、Rint、Xrs5)、肺功能方面，与安慰剂相比，差异具有统计学意义。 每日或间歇LTRA治疗学龄前重度发作性哮喘患儿， 与安慰剂相比

26、，未能显著减少哮喘急性发作 一项纳入6个月到5岁儿童哮喘患者(每日孟鲁司特组N=589，间歇孟鲁司特组N=591，安慰剂组N=591)的随机双 盲、双模、多中心、平行小组，为期52周的研究，主要重点是哮喘急性发作率，结果显示，和安慰剂组相比，每 日(P=0.510)或间歇(p=0.884)孟鲁司特治疗组患儿年哮喘急性发作次数无显著差异。 Valovirta E, et al. Ann Allergy Asthma Immunol. 2011;106(6):518-26 0.99 1.06 1.05 -0.1 0.1 0.3 0.5 0.7 0.9 1.1 1.3 1.5 每日孟鲁司特组间歇孟鲁

27、司特组安慰剂组 哮喘急性发作率（次/年） P=0.510P=0.884 LTRA治疗学龄前间歇性哮喘发作患儿， 与安慰剂相比，未能显著提高无症状天数百分比 75.8 72.7 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 孟鲁司特安慰剂 无哮喘症状天数百分比（%） Bisgaard H et al. Am J Respir Crit Care Med. 2005 Feb 15;171(4):315-22. P=0.059 一项为期12个月的双盲、平行对照的多中心研究将2-5岁间歇性哮喘发作的患儿随机分入孟鲁司特治疗组 （265例）和安慰剂组（257例），主要观察终点为患儿的

28、哮喘急性发作次数，次要终点为口服和吸入糖皮 质激素的疗程数、哮喘发作持续时间、无哮喘症状天数比例等。结果表明，孟鲁司特治疗组有效减少了2-5 岁间歇性哮喘患儿哮喘的急性发作，但并不能降低住院率、减少泼尼松的使用疗程和无症状缓解天数。 Szefler SJ, et al. J Allergy Clin Immunol: In Practice, 2013,1:58-64. 布地奈德混悬液(n=105) 孟鲁司特(n=97) 52周内不需口服激素治疗的患者百分比（%） 时间（月） 一项为期52周的开放、随机、对照的多中心研究纳入202例2-4岁轻度持续性哮喘患儿，给予布地奈德混悬 液（n=105）

29、或孟鲁司特（n=97）治疗，主要终点指标是52周内首次急性发作（需加用其他哮喘药物）的 时间。结果显示，两组间主要终点指标无差异(183d vs 86d)，但52周时口服激素的患儿比例布地奈德治疗 组显著低于孟鲁司特组(21.9%vs37.1%,P=0.022)。 雾化吸入布地奈德治疗学龄前轻度持续性哮喘患儿， 与LTRA相比，可显著减少需OCS治疗的患者比例 小结 哮喘是一种慢性气道炎症性疾病，早期干预有利于疾病控制和改善预后1。哮喘预测指数（API）能有效地 预测3岁内喘息儿童发展为持续性哮喘的危险性，有助于从学龄前喘息儿童中识别出哮喘高危患儿2，3。 学龄前儿童哮喘诊断应基于症状特征、危

30、险因素及试验性治疗反应。疑似哮喘的学龄前儿童，应视情况给 予试验性治疗2。 ICS是哮喘长期控制的首选药物1，但目前学龄前儿童哮喘ICS治疗不足4。ICS作用于多种炎症介质，较 LTRA抗炎作用更全面5，6，7。雾化吸入布地奈德治疗学龄前轻度持续性哮喘患儿，与LTRA相比，可显著减 少需OCS治疗的患者比例8。 1.中华医学会儿科学分会呼吸学组,中华儿科杂志 编辑委员会. 儿童支气管哮喘诊断与防治指南（2016年版）. 中华儿科杂志, 2016, 54(3): 167-181. 2. Global Strategy for the Asthma Management and Preventio

31、n. Updated 2016. 3. Fox M, et al. Ann Allergy Asthma Immunol, 2014;112(3):188-190. 4. Halterman JS, et al. Pediatrics. 2000;105(1 Pt 3):272-6 5. Barnes PJ. Nature Reviews 2008;8:183-192 6. Hay DWP. Chest. 1997;111(2 Suppl):35S-45S 7. Currie GP, et al. QJM. 2005;98(3):171-82 8. Szefler SJ, et al. J A

32、llergy Clin Immunol: In Practice, 2013,1:58-64. 普米克令舒简明处方资料 API 【适应症】 治疗支气管哮喘。可替代或减少口服类固醇治疗。 建议在其他方式给予类固醇治疗不适合时应用吸入用布地奈德混悬液。 【用法用量】 使用方法详见“如何使用普米克令舒？”吸入用布地奈德混悬液。 如果发生哮喘恶化，布地奈德每天用药次数和(或)总量需要增加。 吸入用布地奈德混悬液应经合适的雾化器给药。根据不同的雾化器，病人实际吸入的剂量 为标示量的4060%。雾化时间和输出药量取决于流速、雾化器容积和药液容量。对大多 数雾化器，适当的药液容量为24毫升。 吸入用布地奈德混悬液在贮存中会发生一些沉积。如果在振荡后，不能形成完全稳定的悬 浮，则应丢弃。 起始剂量、严重哮喘期或减少口服糖皮质激素时的剂量： 成人：一次12mg，一天二次。儿童：一次0.51mg，一天二次。 维持剂量 维持剂量应个体化，应是使病人保持无症状的最低剂量。建议剂量： 成人：一次0.51mg，一天二次。儿童：一次0.250.5mg，一天二次。 普米克令舒简明处方资料 API 【不良反应】 在使用吸入用布地奈德混悬液治疗的儿童患者中曾报告过下列不良反应。 常见的不良反应发生率基于三项在美国