心脏能量代谢及治疗

1、 正常心脏能量代谢 心脏每天向全身输送心脏每天向全身输送68吨血液！吨血液！ 心脏搏动：平均10万次/天 每搏输出量：60-80ml 心脏全天消耗约心脏全天消耗约43kg ATP 每秒消耗1mmol ATP（） 能量储备：仅20mmol Pi（ATP 和PCr中的高能磷酸键） 90%的无机磷酸盐的无机磷酸盐(Pi)由磷酸肌酸（由磷酸肌酸（PCr）提供）提供 90%的无机磷酸盐来自心肌细胞线粒体的无机磷酸盐来自心肌细胞线粒体 线粒体占心肌细胞体积的30% 剧烈运动时，心脏动用剧烈运动时，心脏动用90%的氧化能力的氧化能力 心肌提高从单位血液中摄取氧的潜力较小心肌提高从单位血液中摄取氧的潜力较小

2、因为冠脉血流经心脏后， 65%70%的氧已被心肌摄取 心肌供氧调节心肌供氧调节主要通过冠脉血管舒张主要通过冠脉血管舒张，即增加冠脉，即增加冠脉 血流量的途径血流量的途径 心肌代谢产物引起：腺苷、H+、CO2、乳酸、缓激肽、 前列腺素E等 非低氧的直接作用 神经和激素调节作用：短暂、弱 慢性供血不足时，由慢性供血不足时，由增加能量供给改为增加能量利增加能量供给改为增加能量利 用用 心肌能量代谢 心肌收缩与舒张是一个主动耗能的过程 ATP是心肌唯一可利用的能量形式 Ca2+的转运和肌丝滑动都需要ATP 能量代能量代谢谢 ATPATP生成生成 储储存（磷酸肌酸）存（磷酸肌酸） 利用利用 ATPATP

3、来来源源 60%-90% 60%-90% 脂肪酸脂肪酸 10%-40% 10%-40% 碳碳水化合物水化合物( (葡萄糖、乳酸、酮体葡萄糖、乳酸、酮体） 正常心肌ATP的来源 葡萄糖葡萄糖Glu 游离脂肪酸游离脂肪酸FFA 乳酸乳酸 lactate 丙酮酸丙酮酸 pyruvate 酮体酮体 ketone bodies 在正常情况下心肌供氧以有氧氧化为主在正常情况下心肌供氧以有氧氧化为主 心肌代谢特点 正常供氧状态的心脏代谢正常供氧状态的心脏代谢 缺血心脏的能量代谢缺血心脏的能量代谢 ACS心肌缺血， 紧急开通血管是当务之急。 但临床上往往发现进行了PCI或CABG， 开通或重建了血运，心功能也

4、不能立即恢 复，有时心电图的恢复要延迟到数周以后. 以上情况说明心肌血供（氧供）和能量生 成之间尚有一系列复杂的代谢过程，缺血 所致的损伤需要一定的时间进行修复. 在心肌缺血的治疗中 除了降低O2耗，增加O2供（恢复血运）之 外，能否对其能量代谢进行干预，纠正缺 血时的异常代谢，以求能更有效地利用O2 资源，促进能量生成改善心肌功能？ 开源节流提高O2利用率 心肌能量代谢药心肌能量代谢药 心肌代谢特点 正常供氧状态的心脏代谢正常供氧状态的心脏代谢 心肌代谢特点 心肌缺血缺氧状态的能量代谢的变化 糖代谢糖代谢： 有氧氧化受限有氧氧化受限 糖酵解为在无氧状态下的有效代谢方式，同时乳酸生成，可以使心

5、肌细胞糖酵解为在无氧状态下的有效代谢方式，同时乳酸生成，可以使心肌细胞 受损受损 脂代谢脂代谢： 脂肪酸氧化脂肪酸氧化 脂酰辅酶脂酰辅酶A经过脱氢，加水，再脱氢，硫解成为乙酰辅酶经过脱氢，加水，再脱氢，硫解成为乙酰辅酶A 缺氧时受限，导致游离脂肪酸堆积缺氧时受限，导致游离脂肪酸堆积 心脏能量代谢途径的变化 5-10% 20-50% 50-75% 5-10% 2-5% 80-90% 正常情况正常情况 低氧状况低氧状况 无氧酵解增强无氧酵解增强 动员游离脂肪酸动员游离脂肪酸 脂肪酸氧化速度增加脂肪酸氧化速度增加 显著降低葡萄糖氧化显著降低葡萄糖氧化 糖酵解与葡萄糖有氧氧化失耦联糖酵解与葡萄糖有氧氧

6、化失耦联 酸中毒，胞内酸中毒，胞内Ca Ca 2+ 2+ 超载 超载 心肌耗能增加，心肌损伤心肌耗能增加，心肌损伤 心肌收缩力心肌收缩力 心肌缺血时： 结构改变：心脏重塑 功能异常：心肌顿抑、心肌冬眠 心血管事件发生时，既有不可逆的部分心 肌发生坏死；同时还有存活心肌，包括顿 抑心肌、冬眠心肌与正常心肌 如何提高存活心肌的能力问题值得我们关 注 冠状动脉狭窄导致心肌供血不足 心肌肥厚导致氧及其它代谢底物的弥散距 离增大 心肌细胞线粒体密度相对减少 室壁张力增大，心肌耗氧增加 心肌微血管功能障碍 心力衰竭时心肌能量代谢的变化 心肌细胞能量产生障碍：衰竭心肌中心肌细胞能量产生障碍：衰竭心肌中ATP

7、的浓度较正常下的浓度较正常下 降约降约25%-30% 心肌细胞能量利用障碍：心力衰竭时，磷酸化作用减弱，心肌细胞能量利用障碍：心力衰竭时，磷酸化作用减弱， 衰竭心肌组织中衰竭心肌组织中ATP酶的活性降低约酶的活性降低约20一一30。 这使得心肌收缩和舒张的能力下降。这使得心肌收缩和舒张的能力下降。 主要原因：主要原因： 心脏底物利用的变化心脏底物利用的变化 线粒体的氧化机能障碍线粒体的氧化机能障碍 脂肪酸氧化为心脏提供脂肪酸氧化为心脏提供60 70的能量的能量 与蛋白质和糖相比，氧化与蛋白质和糖相比，氧化1克脂肪需要更多的氧，如克脂肪需要更多的氧，如 果以每消耗果以每消耗1升氧产生的热量计算，

8、脂肪产热卡，蛋升氧产生的热量计算，脂肪产热卡，蛋 白质产热卡，糖产热白质产热卡，糖产热505卡。因此，从能量产生来讲，卡。因此，从能量产生来讲， 糖比脂肪更好，因为他付出的代价少糖比脂肪更好，因为他付出的代价少 曲美他嗪 左卡尼丁 新型的3-KAT(3-酮烷酰辅酶A硫解酶)抑制剂 通过抑制线粒体3-KAT,可抑制脂肪酸氧化，刺激葡 萄糖的有氧氧化，提高心肌细胞的能量产生 可明显改善缺血性心脏病的心肌存活情况 能增加心肌能量代谢，改善LVEF和NYHA功能分级 已被ESC/ACC/AHA指南收录为指南推荐的第一个代谢药物 部分抑制耗氧多的FFA氧化, 促进葡萄糖氧化 利用有限的氧产生更多ATP,

9、 增加心脏收缩功能 减少缺血再灌注时细胞内离子改变 减少酸中毒，减少钙离子过载 增加细胞膜磷脂的合成 Ref:El Banani, Bernard M, Baetz D, et al. Cardiovasc Res. 2000;47:637-639. 优化线粒体能量代谢优化线粒体能量代谢 保护心肌细胞保护心肌细胞 v 抑制脂肪酸氧化，刺激心肌葡萄糖氧化 v 与传统抗心肌缺血治疗药物不同，不通过血流动力 学机制 作用于线粒体水平，直接细胞保护作用 v减少细胞酸中毒，减少细胞内钙超负荷， 减少自由 基损害 v 是传统抗缺血治疗的重要补充，可联合应用 曲美他嗪（Trimetazidine，万爽力）

10、1905年俄国科学家在肌肉提取物中发现，只有左 旋物具有生物活性，是脂肪酸代谢必须的辅助因子 左卡尼汀首要功能是促进脂类代谢，长链脂肪酸不 能直接透过线粒体内膜，需要卡尼汀的参与 又称左旋肉毒碱又称左旋肉毒碱 脂肪酸代谢的必需辅助因子脂肪酸代谢的必需辅助因子 具有氨基酸结构具有氨基酸结构 是小分子物质：分子量为是小分子物质：分子量为 162道尔顿道尔顿 血浆清除半衰期：血浆清除半衰期：1小时小时 CH3 CH3 CH3 N OH O O+ 脂酰卡尼汀 乙酰卡尼汀 乙酰辅酶A 左卡尼汀 脂酰辅酶A 脂酰卡尼汀 乙酰卡尼汀 线粒体内膜 线粒体外膜 细胞液 CT：肉碱-直线肉碱转移酶 CAT：肉碱乙

11、酰转移酶 心肌卡尼汀缺乏心肌卡尼汀缺乏 脂肪酸代谢障碍脂肪酸代谢障碍 能量产生障碍能量产生障碍 游离脂肪酸堆积游离脂肪酸堆积 脂肪酸脂肪酸 氧化氧化 ATPATP 生成生成 心脏收缩功能受损心脏收缩功能受损 长链脂酰长链脂酰 CoA CoA堆积堆积 脂酰卡尼汀脂酰卡尼汀 / /卡尼汀比值卡尼汀比值 细胞膜稳定性下降细胞膜稳定性下降 生化作用 加速心肌脂肪酸的-氧化 降低血液和组织游离脂肪酸浓度 降低酰基卡尼汀/游离卡尼汀比值 减少有毒脂肪酸酯的聚集 增加糖的氧化 临床作用 防治心肌缺血，提高运动耐力 缩小心肌梗死面积，减轻心室重构 抗心律失常，减少室颤发生率 改善心脏功能 PCr是哺乳动物体内

12、主要的高能磷酸化合物，存在于心 肌及骨骼肌中 PCr12000卡/mol ATP7300卡/mol ADP3800 卡/mol PCr是心脏内可被迅速动用的能源储备 在心肌细胞内ATP浓度是靠PCr的消耗来维持 当心肌缺血时，早期少量ATP减少发生在大量PCr减少之前， 即先消耗PCr来维持ATP浓度 携带携带，能直接生成，能直接生成ATP u 在线粒体膜发生磷酸肌酸穿梭； v 在细胞膜为钠/钾/钙离子通道提供 能量； w 在肌浆网为Ca2+通道提供能量； x 在肌原纤维为肌动蛋白肌球蛋白 丝的滑动提供能量，具有保护纤维 抵抗心肌缺血性损伤的作用。 磷酸肌酸钠分子与膜磷脂之间存在电荷磷酸肌酸钠

13、分子与膜磷脂之间存在电荷 反应。在这一反应中反应。在这一反应中,PCr,PCr具有阳性和阴具有阳性和阴 性双重极性的两性离子性双重极性的两性离子, , 分别和膜磷脂分别和膜磷脂 上相反的电荷起作用。上相反的电荷起作用。 磷酸肌酸钠分子通过电荷反应粘附于膜磷酸肌酸钠分子通过电荷反应粘附于膜 磷脂磷脂 减少磷脂的流动性而稳定细胞膜减少磷脂的流动性而稳定细胞膜 稳定膜电位，减少了细胞内酶的漏稳定膜电位，减少了细胞内酶的漏 出及心律失常的发生出及心律失常的发生 磷脂酶磷脂酶 溶血磷脂溶血磷脂 PCr通过支持Ca2+泵的功能和抑制无氧酵解，能够减少Ca2+及 H+在胞浆内的分布，从而可以抑制膜磷脂降解成

14、溶血磷脂而维 持膜的完整性 （-） 心肌缺血缺氧 Ca2+积蓄 无氧酵解供能 氧供应不足 H+增加 膜磷脂酶 （-） （+） （+） 膜磷脂降解 二、抑制膜磷脂的降解 通过两性离子作用粘附于膜 磷脂，稳定了细胞膜，减少 细胞过氧化损害。 通过抑制5-核苷酸酶,抑 制腺苷酸的不可逆降解,从 而减少了氧自由基生成。 糖代谢的中间产物糖代谢的中间产物 糖代谢的重要催化剂糖代谢的重要催化剂 通过酶变构效应，直接激活细胞膜上的6-磷酸果糖激酶 和丙酮酸激酶 促进糖酵解、糖利用 促进ATP生成 提高功能效率提高功能效率 进入病损细胞内部，绕过耗能的磷酸化步骤，直接进 入糖酵解过程，免去体内产生FDP时消耗

15、ATP 减少心肌细胞的能源消耗，有益于细胞在损伤状态下 的细胞能量代谢和葡萄糖的利用 FDP可抑制氧自由基及组织胺等有害物质释放从 而减轻自由基对组织的直接损害 FDP有利于增加红细胞韧性及其在毛细血管中的 变形能力，并抑制红细胞聚集 FDP可增加红细胞内2,3二磷酸甘油(DPG)含量， 有利于红细胞向周围组织释放氧，提高红细胞携 氧能力，改善缺血缺氧时的微循环 增强心肌泵血功能，恢复心肌活力，增强 心肌收缩，改善心功能恢复受损心肌的 活力，从而有效的增强心肌收缩力 增加心搏量，提高平均动脉压差有利于缺 血缺氧心肌更好的维持血流动力学，改善 心功能 抑制氧自由基及组织胺等有害物质释放抑制氧自由基及组织胺等有害物质释放 减轻自由基对组织的直接损害 增加红细胞内增加红细胞内2,3二磷酸甘油二磷酸甘油(DPG)含量含量 提高红细胞携氧能力，改善缺血缺氧时的微循环 有利于红细胞向周围组织释放氧 抗心律失常作用抗心律失常作用 使心肌细胞释放ATP增加，并迅速分解腺苷酸，二者均 有终止室上性心动过速作用 稳定细胞膜，改善心肌传导作用 改善心肌代谢改善心