医学免疫学精品课件 主要组织相容性抗原

1、医学免疫学医学免疫学 免疫学：研究机体免疫学：研究机体免疫系统结构和功能免疫系统结构和功能的学科的学科 免免 疫疫 免疫器官免疫器官免疫细胞免疫细胞免疫分子免疫分子 中枢免中枢免 疫器官疫器官 外周免外周免 疫器官疫器官 膜型免膜型免 疫分子疫分子 分泌型免分泌型免 疫分子疫分子 固有免固有免 疫细胞疫细胞 淋巴淋巴 细胞细胞 骨髓骨髓 胸腺胸腺 脾脏脾脏 淋巴结淋巴结 黏膜免黏膜免 疫系统疫系统 CD分子分子 黏附分子黏附分子 MHC分子分子 细胞因子细胞因子 补体补体 抗体抗体 抗原提抗原提 呈细胞呈细胞 自然杀自然杀 伤细胞伤细胞 及其它及其它 T细胞细胞 B细胞细胞 周嘉周嘉 医学免疫

2、学医学免疫学 v异体动物组织器官异体动物组织器官移植移植一般均发生一般均发生排斥排斥反应，即反应，即 不相容，其本质是异体组织所表达的抗原不同诱不相容，其本质是异体组织所表达的抗原不同诱 发的发的免疫应答免疫应答。“相容相容”的程度由组织细胞所表的程度由组织细胞所表 达的抗原来决定。达的抗原来决定。 v诱导强而迅速排斥反应的抗原称为诱导强而迅速排斥反应的抗原称为主要组织相容主要组织相容 性抗原性抗原(major histocompatibility antigen)或或主主 要移植抗原要移植抗原 v诱导弱而发生缓慢排斥反应的抗原称为次要组织诱导弱而发生缓慢排斥反应的抗原称为次要组织 相容性抗原

3、相容性抗原(minor histocompatibility antigen, mH抗原抗原)或次要移植抗原。或次要移植抗原。 主要主要组织相容性组织相容性抗原抗原 Benacerraf, Dausset, and Snell 医学免疫学医学免疫学 主要组织相容性抗原主要组织相容性抗原 for their discoveries concerning genetically determined structures on the cell surface that regulate immunological reactions. George Davis Snell (1903-1996)

4、 Jean Dausset (1916-2009) Baruj Benacerraf (1920-2011) 1980 Histocompatibility-2Hunan leukocyte antigenImmune response gene 医学免疫学医学免疫学 v主要组织相容性复合体主要组织相容性复合体 (major histocompatibility complex, MHC) 即编码主要组织相容性抗原的基因即编码主要组织相容性抗原的基因 复合体，是一组彼此独立又紧密连锁的复合体，是一组彼此独立又紧密连锁的基因群基因群, 呈高呈高 度多态性。度多态性。 vMHC的编码产物被称为的编

5、码产物被称为MHC分子分子或或MHC抗原抗原, 表达表达 于不同细胞的表面于不同细胞的表面, 主要功能：参与免疫细胞发育、主要功能：参与免疫细胞发育、抗原递呈抗原递呈、免疫调、免疫调 节的关键分子；在免疫应答遗传调控中起重要作用。节的关键分子；在免疫应答遗传调控中起重要作用。 临床意义：与移植免疫、疾病相关，在法医学及人临床意义：与移植免疫、疾病相关，在法医学及人 类学研究等也有重要意义。类学研究等也有重要意义。 概概 述述 医学免疫学医学免疫学 v小鼠小鼠MHC为为Histocompatibility-2(H-2)，是第一是第一 个被发现的个被发现的MHCMHC，其编码产物为，其编码产物为H

6、-2分子分子或抗原。或抗原。 Peter Gorer, George Snell v人的人的MHC通常称为通常称为HLA复合体复合体(HLA complex), 其编码产物为人类白细胞抗原其编码产物为人类白细胞抗原(hunan leukocyte antigen,HLA)，通常称为通常称为HLA分子分子或抗原。或抗原。 Jean Dausset, Jan van Rood 概概 述述 不同动物的不同动物的MHC 名称名称 人人 猴猴 小鼠小鼠 大鼠大鼠 狗狗 猪猪 豚鼠豚鼠 家兔家兔 鸡鸡 HLA RhHLA H-2 RT DLA SLA GPLA RLA B locu 医学免疫学医学免疫学

7、MHC的基因组成的基因组成 医学免疫学医学免疫学 免疫应答免疫应答 相关基因相关基因 MHC的基因组成的基因组成 医学免疫学医学免疫学 （一）高度多态性（一）高度多态性 vv多态性：多态性：同一基因座位存在两个以上等位基同一基因座位存在两个以上等位基 因因( (不同亚型不同亚型)-)-群体概念群体概念 * *复等位基因复等位基因 同一基因座位上可能出现的基因系列同一基因座位上可能出现的基因系列 * *共显性表达共显性表达 同源染色体对应等位基因均为显性基因同源染色体对应等位基因均为显性基因 HLA复合体的遗传特征复合体的遗传特征 医学免疫学医学免疫学 MHC基因是最为复杂的多态性基因，其产物最

8、大程基因是最为复杂的多态性基因，其产物最大程 度地代表了同一种属不同个体间的抗原性差别度地代表了同一种属不同个体间的抗原性差别 HLA复合体的遗传特征复合体的遗传特征 医学免疫学医学免疫学 医学免疫学医学免疫学 （一）高度多态性（一）高度多态性 vv产生机制：产生机制：基因突变、基因重组、基因转换基因突变、基因重组、基因转换 vv生物学意义生物学意义 * *赋于种群适应多变环境的能力；赋于种群适应多变环境的能力； * *在群体水平实现对免疫应答的遗传控制；在群体水平实现对免疫应答的遗传控制； * *不同个体的终身遗传标志。不同个体的终身遗传标志。 HLA复合体的遗传特征复合体的遗传特征 HLA

9、-B53抗疟疾；HLA-A11抗EB 医学免疫学医学免疫学 （二）单元型遗传（二）单元型遗传（单倍体型）（单倍体型） HLA复合体的遗传特征复合体的遗传特征 医学免疫学医学免疫学 同胞之间的单元型遗传可出现三种可能性同胞之间的单元型遗传可出现三种可能性: 两个单元两个单元 型都相同的机率为型都相同的机率为25%; 两个单倍体型都不相同的机两个单倍体型都不相同的机 率亦为率亦为25%;有一个单倍体型相同的机率为有一个单倍体型相同的机率为50% 出现出现 机率机率25%25%25%25% 单元型单元型基因型基因型 HLA单元型遗传示意图单元型遗传示意图 医学免疫学医学免疫学 （三）连锁不平衡（三）

10、连锁不平衡 MHCMHC各基因并非完全随机组成单元型各基因并非完全随机组成单元型. .某些基因某些基因 比其它基因比其它基因更多更多或或更少更少地连锁在一起。地连锁在一起。 eg.eg.高加索人中高加索人中HLA-A8HLA-A8的基因频率的基因频率 为 为9%9%，而，而HLA-DRB1HLA-DRB1* *03010301 为为12%12%，因此两者同时出现于同一个体中的理论频率为，因此两者同时出现于同一个体中的理论频率为 (0.09(0.09* *0.12)0.12)，而实际值却为，而实际值却为7%7%，高于理论值的，高于理论值的7 7倍，故认倍，故认 为两者连锁紧密。为两者连锁紧密。

11、基因频率：个体携带某一复等位基因者占群体总数的比率 基因频率：个体携带某一复等位基因者占群体总数的比率 HLA复合体的遗传特征复合体的遗传特征 医学免疫学医学免疫学 一、一、HLA分子的分布分子的分布 （一）（一）HLA-类分子的分布类分子的分布 1.1.有核细胞有核细胞(包括血小板和网织红细胞包括血小板和网织红细胞) 表面表面 2. 密度：淋巴细胞密度：淋巴细胞 肾、肝脏、心脏肾、肝脏、心脏 神经组织神经组织 （二）（二）HLA-类分子的分布类分子的分布 1. 抗原提呈细胞抗原提呈细胞(APC)：B细胞、单核细胞、单核/巨噬细胞巨噬细胞 和树突状细胞；和树突状细胞； 2. 其他：激活的其他：

12、激活的T细胞，胸腺上皮细胞细胞，胸腺上皮细胞 HLA生物学作用的分子结构基础生物学作用的分子结构基础 医学免疫学医学免疫学 二、二、HLA分子的结构分子的结构 （一）（一）HLA-类分子的结构类分子的结构 1.1. 链链：重链：重链 1 1、 2 2：抗原肽结合区：抗原肽结合区 3 3：CD8CD8分子结合部位分子结合部位 2.2. 2-2-微球蛋白微球蛋白( ( 2m )2m )：轻链：轻链 （二）（二）HLA-类分子的结构类分子的结构 1.1. 链：链： 1 1、 2 2功能区功能区 2.2. 链：链： 1 1、 2 2功能区功能区 3.3. 1 1和和 1 1：抗原肽结合：抗原肽结合区区

13、； 2 2：CD4CD4分子结合部位分子结合部位 HLA生物学作用的分子结构基础生物学作用的分子结构基础 HLA- HLA- 医学免疫学医学免疫学 1 2m 2 3 AgAg 2 1 1 2 HLA生物学作用的分子结构基础生物学作用的分子结构基础 医学免疫学医学免疫学 HLA- HLA- HLA- HLA- 医学免疫学医学免疫学 多多 态态 性性 红点：抗原结合槽的红点：抗原结合槽的“口口 袋袋” 不同亚型不同亚型MHC分子分子“口袋口袋”的特性决定了其所能结合的抗原肽的特性决定了其所能结合的抗原肽 的特性；即的特性；即MHC分子的多态性决定了其所能呈递抗原肽的多样分子的多态性决定了其所能呈递

14、抗原肽的多样 性。性。 医学免疫学医学免疫学 抗原肽与抗原肽与MHC分子抗原结合槽结合分子抗原结合槽结合 MHCMHC分子与分子与 抗原肽的结抗原肽的结 合是选择性合是选择性 的、低特异的、低特异 性的性的 医学免疫学医学免疫学 （一）参与抗原提呈与（一）参与抗原提呈与MHC限制性识别限制性识别 HLA分子的生物学功能分子的生物学功能 提呈内源提呈内源 性抗原性抗原 提呈外源提呈外源 性抗原性抗原 MHC限制性识别限制性识别: T细胞必须识别自身细胞必须识别自身 MHC提呈的抗原肽提呈的抗原肽; CD4+T细胞识别细胞识别MHC-II 类分子结合并提呈的抗类分子结合并提呈的抗 原肽原肽; CD

15、8+T细胞识别细胞识别MHC-I 类分子结合并提呈的抗类分子结合并提呈的抗 原肽原肽. 医学免疫学医学免疫学 医学免疫学医学免疫学 R. M. Zinkernagel and P. C.Doherty,1996 Nobel Prize MHC限制性识别限制性识别 医学免疫学医学免疫学 （二）参与免疫细胞分化（二）参与免疫细胞分化 1. MHC抗原参与早期抗原参与早期T细胞在胸腺的分化细胞在胸腺的分化 2. 建立建立T细胞对自身抗原的中枢性耐受细胞对自身抗原的中枢性耐受 （三）参与调节（三）参与调节NK细胞活性细胞活性 1. 表达自身表达自身MHC分子分子 抑制杀伤抑制杀伤 2. 不表达自身不表

16、达自身MHC分子分子 启动杀伤启动杀伤 （四）参与对免疫应答的遗传控制（四）参与对免疫应答的遗传控制 不同个体对抗原的应答能力存在差别不同个体对抗原的应答能力存在差别 HLA分子的生物学功能分子的生物学功能 医学免疫学医学免疫学 一、一、HLA与器官移植与器官移植 v同种器官移植的成败主要取决于供、受者间的同种器官移植的成败主要取决于供、受者间的HLAHLA 型别的匹配程度，即组织相容性；型别的匹配程度，即组织相容性； v可通过可通过HLAHLA分型分型(typing)(typing)和交叉配型和交叉配型(cross-(cross- matching)matching)确定确定HLAHLA型别

17、的匹配程度；型别的匹配程度； v测定血清中可溶性测定血清中可溶性HLAHLA分子的含量，有助于监测移分子的含量，有助于监测移 植排斥的发生。植排斥的发生。 HLA与临床医学与临床医学 医学免疫学医学免疫学 血清学血清学细胞学细胞学分子生物学分子生物学 实验方法实验方法补体介导的微量细补体介导的微量细 胞毒试验胞毒试验 混合淋巴细胞混合淋巴细胞 培养法（培养法（MLC)MLC) 分子生物学技分子生物学技 术术(RFLP, (RFLP, PCR-SSCPPCR-SSCP等等) ) 原理原理抗体抗体(HLA(HLA分型分型) + ) + 淋巴细胞淋巴细胞( (受者受者) + ) + 补体补体淋巴细胞

18、受淋巴细胞受 损损 判定结果（判定结果（ 细胞死亡百分率）细胞死亡百分率） 单向法单向法 双向法双向法 比较供、受者比较供、受者 编码编码HLAHLA抗原基抗原基 因的因的 DNADNA序列序列 ，判定供、受，判定供、受 者间的相似程者间的相似程 度。度。 主要应用主要应用检测检测HLA-AHLA-A、B B、C C检测检测DRDR抗原抗原 HLA分型法原分型法原理及应用理及应用 医学免疫学医学免疫学 二、二、HLA与疾病的关联与疾病的关联 携带特定携带特定HLA基因的个体易感或不易感某种疾病基因的个体易感或不易感某种疾病 （一）（一）RR (relative risk，相对危险率，相对危险率) P: 患者；患者；C: 正常人对照；正常人对照；+/-: 携带携带/不携带特定不携带特定HLA基因人数基因人数 RR1，正关联；，正关联；RR1，负关联；数值越大关联越强，负关联；数值越大关联越强 （二）举例（二）举例 1. 强直性脊柱炎与强直性脊柱炎与HLA-B27 正关联正关联 2. II型糖尿病与型糖尿病与HLA-DQ6 负关联负关联 HLA与临床医学与临床医学 医学免疫学医学免疫学 医学免疫学