机械化学在酰胺化反应中的应用

1、机械化学技术应用于无溶剂反应 机械化学在酰胺化反应中的应用机械化学在酰胺化反应中的应用 2015.11.25 Contents 目录 * 01 研究背景 02 技术应用案例 03 总结与讨论 Contents 目录 * 01 研究背景 02 技术应用案例 03 总结与讨论 01 研究背景 4 1.1机械研磨化学机械研磨化学 研磨：研钵、球磨（旋转方式、振荡方式和水平运 动方式） 无溶剂化学：主要是通过研磨、光、热、微波以及 超声等方法，在不加溶剂或加入微量溶剂并且固体 物直接接触的条件下，来进行化学反应。 特点：不使用任何溶剂,反应物都保持很大的浓度,加 快反应速度,简化后处理过程 机械研磨反

2、应能够使反应物更充分地混合,能够更大 程度地增大反应物的接触面,反应过程中温度和压力 的变化也会提高其反应活性,从而提高反应速率。 操作简单，反应时间短，能得到新颖的结果 绿色合成反应新选择 01 研究背景 谢东等.浅谈绿色化学中的无溶剂反应J.安徽农学通报,2009,15(1):219-221. 5 1.2酰胺化反应酰胺化反应 酰胺类化合物是广泛应用的化工原料,也是合成农用 化学品、医药品、燃料以及色素的重要中间体,并且 在有机合成中也有重要的应用。 蛋白质、尿素、青霉素G分子、生物碱 01 研究背景 申小霞.酰胺类化合物的合成研究D.甘肃:兰州大学,2009. 6 1.2酰胺化反应酰胺化反

3、应 缺点：比如活化的羧酸衍生物不稳定,反应时间长,产 率较低,反应中产生大量的有毒有害物质,反应条件较 苛刻且后处理繁琐等 酰胺类化合物是广泛应用的化工原料,也是合成农用 化学品、医药品、燃料以及色素的重要中间体,并且 在有机合成中也有重要的应用。 蛋白质、尿素、青霉素G分子、生物碱 合成：传统方法是采用羧酸及其衍生物(如酰氯、酸 酐等)与胺的缩合 新的合成方法：过渡金属催化的酰胺化反应 用叠氮化物代替胺类进行的酰胺化反应 氧化酰胺化反应 问题：价格昂贵、有毒试剂的使用、反应时间普遍 较长 01 研究背景 申小霞.酰胺类化合物的合成研究D.甘肃:兰州大学,2009. 7 1.2酰胺化反应酰胺化

4、反应 01 研究背景 申小霞.酰胺类化合物的合成研究D.甘肃:兰州大学,2009. 1.活性酯法 合成酰胺的通用方法是 先活化羧基，然后再与 胺反应得到酰胺 酸与氯甲酸乙酯或异丁酯反应 生成混合酸酐，而后再与胺反 应得到相应的酰胺 8 1.2酰胺化反应酰胺化反应 01 研究背景 申小霞.酰胺类化合物的合成研究D.甘肃:兰州大学,2009. 2.碳二亚胺类缩合剂法 缩合剂： 活化剂： 一般投料必须在零下 2030下进行，并 在此温度下搅拌近一 小时后再室温搅拌， 否则其会引起氨基酸 的消旋化。 羧酸先和EDC(缩合 剂）生成加成中间体， HOBt（活化剂）在 和这个加成中间体反 应得活性酯，该酯

5、再 与胺反应就转化为酰 胺了 后处理繁琐 产率低 活化的羧酸衍生物不稳定 条件苛刻 9 1.2酰胺化反应酰胺化反应 01 研究背景 申小霞.酰胺类化合物的合成研究D.甘肃:兰州大学,2009. 过渡金属催化 叠氮化物替代胺类 价格昂贵 有毒试剂的使用 反应时间普遍较长 Contents 目录 * 01 研究背景 02 技术应用案例 03 总结与讨论 02 技术应用案例 11 02 技术应用案例 以芳胺( 1a 1l) 和甲酸( 2) 为原料，硅胶( 100 目 200 目) 为助磨剂，在无催化剂、无溶剂 条件下，采用球磨法合成 朱兴一等.球磨法合成甲酰胺类化合物J.合成化学，2014,22（2

6、）：250-252. 由于底物大多为液体， 直接加入球磨罐中整个 体系不均匀，底物间接 触不充分，加入适量的 助磨剂使液体底物研磨 更充分，有利于收率的 提高 向球磨罐中依次加入适量的钢珠，硅胶3 g密封球磨罐，置反应器中，于25反应 20 min 45 min( TLC 监测) 。 用乙酸乙酯萃取，用饱和NaHCO3溶液洗涤，无水Na2SO4干燥 经硅胶柱层析纯化 12 02 技术应用案例 朱兴一等.球磨法合成甲酰胺类化合物J.合成化学，2014,22（2）：250-252. 在最佳反应条件1a 5 mol，n( 1) n( 2) =1 3，硅胶3 g，于25 反应20 min 45 min

7、 下，收率80% 97%。 13 02 技术应用案例 朱兴一等.球磨法合成甲酰胺类化合物J.合成化学，2014,22（2）：250-252. 底物扩展 连有供电子取代基的苯胺( 1b 1e) 与2 反应，较高的产率。 这是由于供电子效应使苯胺 上氮的电负性增强，有利于进攻 甲酸的缺电子碳。 说明该方法对于苯胺有很 高的适用性！ 14 02 技术应用案例 Oxone（potassium peroxymonosulfate,2KHSO5.KHSO4.K2S04)是一种混合物,其有效成分是过 硫酸氢钾。作为一种有效的氧化剂,由于其多用性,良好的稳定性,易处理性,无毒性,且廉价易得,在有 机合成中得到

8、广泛应用 原料：亚胺、Oxone（过硫酸氢钾复合盐) 仪器设备:MM200机械研磨机 反应时间为60分钟 振动频率为30Hz 硅胶柱层析分离 产率77% 芳醛和芳胺很容易结合为亚胺，改用醛和胺作为起始底物,尝试用一锅法来实现酰胺化反应 高杰.机械研磨条件下卤化、酰胺化和环加成反应的研究D.北京:中国科学技术大学,2009. 15 02 02 技术应用案例 干燥剂的加入：分子筛到无水硫酸镁，无水硫酸镁效果更好， 产率达到75% 在有机相中的反应：乙睛和甲苯中,结果发现都非常差 其它的氧化剂：如过硫酸钾(K2S208)和碘(I2),也进行了尝试,完全没有反应 氧化剂的量：降低等当量，产率明显降低 最佳反应条件：1.0equlv的醛,1.0equlv的胺,1.0equiv的硫酸镁和2.0equiv的Oxone,反应时间为1.5小时, 振动频率为30Hz。 高杰.机械研磨条件下卤化、酰胺化和环加成反应的研究D.北京:中国科学技术大学,2009. 16 02 02 技术应用案例 芳醛的电子效应因素对反应有着决定性的影响。 底物范围拓展 对于取代的芳 胺,无论是供电 子基团还是吸 电子基团反应 活性没有明显 差异 但对于取代的 芳醛,则是具有 吸电子基团的 效果更好 空间位阻 Contents 目录 * 01 研究背景 02 技术应用案例