病理生理学：12 缺血-再灌注损伤

1、第第十二章十二章 缺血缺血- -再灌注损伤再灌注损伤 ischemia-reperfusion injuryischemia-reperfusion injury 中国医科大学 病理生理教研室 概念概念 在缺血的基础上恢复血流后组织损伤反而加在缺血的基础上恢复血流后组织损伤反而加 重，甚至发生不可逆性损伤的现象称为缺血重，甚至发生不可逆性损伤的现象称为缺血- -再灌再灌 注损伤注损伤 （ ischemia reperfusion injuryischemia reperfusion injury， IRIIRI）。）。 “缺血预适应缺血预适应” “” “缺血后适应缺血后适应” 第一节第一节 缺

2、血缺血- -再灌注损伤的原因及影响因素再灌注损伤的原因及影响因素 一、一、IRIIRI常见原因常见原因( ( 凡是在组织器官缺血基础上的血液再灌凡是在组织器官缺血基础上的血液再灌 注都可能成为缺血注都可能成为缺血- -再灌注损伤的发生原因。再灌注损伤的发生原因。 1.1.组织器官缺血后恢复血液供应。组织器官缺血后恢复血液供应。 2.2.某些新的医疗技术的应用。某些新的医疗技术的应用。 如冠脉搭桥术、经皮腔内冠脉血管成形术如冠脉搭桥术、经皮腔内冠脉血管成形术、溶栓、溶栓 疗法疗法等。等。 3.3.体外循环下心脏手术。体外循环下心脏手术。 二、二、IRIIRI影响因素影响因素( ( 1.1.缺血时

3、间。缺血时间。 2.2.缺血程度。缺血程度。 缺血后侧支循环容易形成者，不易发生再灌缺血后侧支循环容易形成者，不易发生再灌 注损伤。注损伤。 需氧程度高者容易发生缺血需氧程度高者容易发生缺血- -再灌注损伤再灌注损伤, ,如如 心、脑等。心、脑等。 3.3.再灌注条件。再灌注条件。 灌注液的压力、温度、灌注液的压力、温度、pHpH值和电解质浓度都值和电解质浓度都 与再灌注损伤密切相关。与再灌注损伤密切相关。 灌注压力愈高、灌注液温度愈高、灌注压力愈高、灌注液温度愈高、PHPH值愈高、值愈高、 CaCa2+ 2+、 、NaNa+ +含量愈高、含量愈高、K K+ +、MgMg2+ 2+含量愈低、再

4、灌注 含量愈低、再灌注 损伤愈严重。损伤愈严重。 第二节第二节 缺血再灌注损伤的发生机制缺血再灌注损伤的发生机制 自由基损伤作用自由基损伤作用 钙超载钙超载 白细胞的激活白细胞的激活 一、自由基的作用一、自由基的作用 （一）概念（一）概念 概念概念 自由基（自由基（free radical） 外层电子轨道上含有单个不配对电子的原外层电子轨道上含有单个不配对电子的原 子、原子团和分子的总称。子、原子团和分子的总称。 自由基的化学性质极为活泼，外层电子轨道自由基的化学性质极为活泼，外层电子轨道 的不配对电子状态使其极易发生氧化（失去电子的不配对电子状态使其极易发生氧化（失去电子) 或还原反应（获得

5、电子）。或还原反应（获得电子）。 分类分类 1 1非脂性自由基非脂性自由基 氧自由基氧自由基 _ _ O O2 2 4 4其他自由基其他自由基 氯自由基（氯自由基（ClCl ）、甲基自由基）、甲基自由基 （CH3CH3 ）、一氧化氮自由基（）、一氧化氮自由基（NONO ）等。）等。 一氧化氮自由基（一氧化氮自由基（NONO ）：气体自由基）：气体自由基 活性氧活性氧 单线态氧（单线态氧（1 1O O2 2） 过氧化氢（过氧化氢（H H2 2O O2 2） _ _ O O2 2 NONO ( (二二) ) 自由基的代谢自由基的代谢 1 1自由基的产生自由基的产生 FentonFenton反应反应

6、 e e- -+H+H+ + H H2 2O O e e- -e e- -+2H+2H+ + H H2 2O O2 2 e e- -+H+H+ + H H2 2O O OHOH _ _ O O2 2O O2 2 O O2 2+4e+4e- - H H2 2O+O+能量能量 细胞色素氧化酶系统细胞色素氧化酶系统 NADPH +2O NADPH +2O2 2 2 +NADP 2 +NADP+ +H+H+ + NADH+O NADH+O2 2+2O+2O2 2 H H2 2O O2 2+NAD+NAD+ +H+H+ + NADPHNADPH氧化酶氧化酶 NADHNADH氧化酶氧化酶 _ _ O O2

7、 2 2 2中性粒细胞聚集及激活中性粒细胞聚集及激活 中性粒细胞：中性粒细胞： 缺血缺血- -再灌注时：再灌注时： 自由基（黄嘌呤氧化酶的作用产生的自由基）自由基（黄嘌呤氧化酶的作用产生的自由基） 细胞膜细胞膜 LTLT、C C3 3片段等片段等 趋化作用趋化作用 中性粒细胞聚集并激活中性粒细胞聚集并激活 再灌注时：再灌注时： 重新获得重新获得O O2 2 中性粒细胞耗氧量显著增加中性粒细胞耗氧量显著增加 “呼吸爆发 呼吸爆发” 3 3线粒体功能障碍线粒体功能障碍 缺氧时：缺氧时： 氧分压氧分压、ATP ATP 生成生成CaCa2+ 2+进入线粒体 进入线粒体细细 胞色素氧化酶的功能失调胞色素

8、氧化酶的功能失调电子传递受损电子传递受损氧经单氧经单 电子还原形成的自由基增多、经电子还原形成的自由基增多、经4 4价还原形成的水减价还原形成的水减 少。少。 Ca Ca2+ 2+进入线粒体使 进入线粒体使Mn-SODMn-SOD减少，清除减少，清除OFROFR的能力的能力。 4 4儿茶酚胺增加与氧化儿茶酚胺增加与氧化 应激（缺血）应激（缺血） 儿茶酚胺分泌增多儿茶酚胺分泌增多 积极作用积极作用 儿茶酚胺氧化产物增多（氧自由基）儿茶酚胺氧化产物增多（氧自由基） 细胞损伤细胞损伤 （四）自由基引起缺血（四）自由基引起缺血- -再灌注损伤的机制再灌注损伤的机制 1 1膜脂质过氧化增强膜脂质过氧化增

9、强 2 2蛋白质功能抑制蛋白质功能抑制 3 3核酸及染色体破坏核酸及染色体破坏 1 1膜脂质过氧化增强膜脂质过氧化增强 膜损伤是自由基损伤细胞的早期表现。膜损伤是自由基损伤细胞的早期表现。 Ca2+Ca2+内流内流 2 2蛋白质功能抑制蛋白质功能抑制 3 3核酸及核酸及染色体破坏染色体破坏 主要表现为染色体畸变、核酸碱基改变或主要表现为染色体畸变、核酸碱基改变或 DNADNA断裂，这种作用断裂，这种作用80%80%为为OHOH. .所致，因所致，因OHOH. .易与脱易与脱 氧核酸及碱基反应并使其结构改变。氧核酸及碱基反应并使其结构改变。 二、钙超载二、钙超载 正常正常: :细胞外细胞外CaC

10、a2+ 2+ 10 10-3 -3mol/L mol/L 细胞内细胞内CaCa2+ 2+ 10 10-7 -7mol/L mol/L 细胞外细胞外CaCa2+ 2+ 是细胞内是细胞内CaCa2+ 2+ 10000 10000倍。倍。 维持因素：维持因素： 细胞膜对钙的低通透性细胞膜对钙的低通透性 钙与特殊配基形成可逆性复合物钙与特殊配基形成可逆性复合物 细胞膜的钙泵细胞膜的钙泵 肌浆网与线粒体摄取肌浆网与线粒体摄取 NaNa+ +-Ca-Ca2+ 2+交换转运到细胞外 交换转运到细胞外 ( (一一) )缺血缺血- -再灌注时钙超载的机制再灌注时钙超载的机制 1 1 NaNa+ +-Ca-Ca2

11、+ 2+交换异常 交换异常 正常：正常：3 3个个NaNa+ + 1 1个个CaCa2+ 2+ 可进行双相转运可进行双相转运 （1 1）细胞内高）细胞内高NaNa+ +对对NaNa+ +-Ca-Ca2+ 2+交换蛋白的 交换蛋白的直接直接激激 活。活。 （2 2）细胞内高）细胞内高H+H+对对NaNa+ +-Ca-Ca2+ 2+交换蛋白的 交换蛋白的间接间接激活。激活。 CaCa2+ 2+ NaNa+ + K K+ + NaNa+ + ATPATP ATPATP NaNa+ + CaCa2+ 2+ NaNa+ + NaNa+ + 缺血缺血再灌注再灌注正常正常 HH+ + HH+ + 无氧代谢无

12、氧代谢 HH+ + HH+ + NaNa+ + CaCa2+ 2+ NaNa+ + NaNa+ + CaCa2+ 2+ CaCa2+ 2+ 直接激活直接激活 间接激活间接激活 2 2蛋白激酶蛋白激酶C C激活激活 3 3生物膜损伤生物膜损伤 （1 1）细胞膜损伤）细胞膜损伤 钙内流钙内流。 机制机制 缺血破坏膜正常结构。缺血破坏膜正常结构。 自由基使细胞膜脂质过氧化。自由基使细胞膜脂质过氧化。 细胞内细胞内CaCa2+ 2+激活磷脂酶，使膜磷脂分解。 激活磷脂酶，使膜磷脂分解。 （2 2）线粒体受损）线粒体受损 ATP ATP。 机制机制 CaCa2+ 2+内流增多。 内流增多。 渗透性转导孔

13、开放。渗透性转导孔开放。 自由基的损伤及膜磷脂的降解。自由基的损伤及膜磷脂的降解。 （3 3）溶酶体膜受损）溶酶体膜受损 多种水解多种水解酶释放酶释放, ,细胞损伤。细胞损伤。 （4 4）肌浆网膜受损）肌浆网膜受损胞质内胞质内CaCa2+ 2+ 。 （二）钙超载引起缺血二）钙超载引起缺血- -再灌注损伤的机制再灌注损伤的机制 1 1 破坏细胞膜：激活磷脂酶，损伤膜结构。破坏细胞膜：激活磷脂酶，损伤膜结构。 2 2 线粒体膜损伤：线粒体膜损伤：CaCa2+ 2+与含磷酸根的化合物结合 与含磷酸根的化合物结合 形成不溶性磷酸钙，形成不溶性磷酸钙，ATP ATP 。 3 3 蛋白酶激活蛋白酶激活 ：

14、 4 4 加重酸中毒：激活加重酸中毒：激活ATPATP酶酶水解高能磷酸盐水解高能磷酸盐释释 放大量放大量H H+ +。 XDXD 细胞内细胞内CaCa2+ 2+ 增强钙依赖性蛋白酶活性增强钙依赖性蛋白酶活性 XO XO自由基自由基 三、白细胞的作用 （一）缺血（一）缺血- -再灌注时白细胞增多的机制再灌注时白细胞增多的机制 1.1.黏附分子生成增多黏附分子生成增多 黏附分子黏附分子由细胞合成的、可促进细胞由细胞合成的、可促进细胞 与细胞之间、细胞与细胞基质之间黏附的一大与细胞之间、细胞与细胞基质之间黏附的一大 类分子的总称（整合素、选择素、血管细胞间类分子的总称（整合素、选择素、血管细胞间 黏

15、附分子、血小板内皮细胞黏附分子及细胞间黏附分子、血小板内皮细胞黏附分子及细胞间 黏附分子等）。黏附分子等）。 缺血再灌注时，中性粒细胞和血管内皮细缺血再灌注时，中性粒细胞和血管内皮细 胞的多种胞的多种黏附分子表达增强。黏附分子表达增强。 2. 2. 趋化因子增多：趋化因子增多： 膜磷脂降解、花生四烯酸代谢产物增多，具膜磷脂降解、花生四烯酸代谢产物增多，具 有强趋化作用；中性粒细胞、内皮细胞释放趋化有强趋化作用；中性粒细胞、内皮细胞释放趋化 因子。因子。 ( (二二) )白细胞介导的再灌注损伤的机制白细胞介导的再灌注损伤的机制 1.1.微血管损伤微血管损伤 激活的中性粒细胞与血管内皮细胞之间的相

16、互作用，激活的中性粒细胞与血管内皮细胞之间的相互作用， 是造成微血管损伤的决定因素。是造成微血管损伤的决定因素。 （1 1）微血管内血液流变学的改变。微血管内血液流变学的改变。 “ “无复流现象无复流现象” （2 2）微血管口径缩小。）微血管口径缩小。 缩血管物质缩血管物质、扩血管物质、扩血管物质、微血栓形成、微血栓形成 （3 3）微血管通透性增高。）微血管通透性增高。 组织水肿、血液浓缩、无复流。组织水肿、血液浓缩、无复流。 2.2.细胞损伤细胞损伤 中性粒细胞、内皮细胞释放大量致炎物质中性粒细胞、内皮细胞释放大量致炎物质自身及周自身及周 围组织细胞损伤。围组织细胞损伤。 第三节第三节 缺血

17、缺血- -再灌注损伤时器官的功能、代再灌注损伤时器官的功能、代 谢变化谢变化 一、心肌缺血一、心肌缺血- -再灌注损伤的变化再灌注损伤的变化 （一）心功能变化（一）心功能变化 1 1心肌舒缩功能降低心肌舒缩功能降低 心肌顿抑（心肌顿抑（myocardial stunningmyocardial stunning） 指缺血心肌在恢复血液灌注后一段时间内出现指缺血心肌在恢复血液灌注后一段时间内出现 可逆性舒缩功能降低的现象。可逆性舒缩功能降低的现象。 心肌并未坏死，损伤处于可逆阶段。心肌并未坏死，损伤处于可逆阶段。 是心肌缺血是心肌缺血- -再灌注损伤的表现形式之一。再灌注损伤的表现形式之一。 自

18、由基的作用和钙超载是心肌顿抑的主要机制。自由基的作用和钙超载是心肌顿抑的主要机制。 2 2再灌注性心率失常：再灌注性心率失常： 功能上可恢复的心肌细胞越多，心律失常发生率越功能上可恢复的心肌细胞越多，心律失常发生率越 高；高； 缺血心肌数量多、缺血程度重、再灌注速度快，心缺血心肌数量多、缺血程度重、再灌注速度快，心 律失常的发生率越高；律失常的发生率越高； 原因：再灌注心肌动作电位不一致 钙超载 自由基增多 纤颤域降低 （二）（二） 心肌代谢变化心肌代谢变化 缺血时：缺血时：ATPATP、磷酸肌酸、磷酸肌酸； 在灌注时：在灌注时： ATPATP、磷酸肌酸、磷酸肌酸 。 （三）心肌结构变化（三）

19、心肌结构变化 二、二、 脑缺血脑缺血- -再灌注损伤的变化再灌注损伤的变化 （一）脑能量代谢的改变（一）脑能量代谢的改变 1.ATP 1.ATP 、CP CP 、G G 、糖原、糖原、乳酸、乳酸 。 2.cAMP2.cAMP磷脂酶激活磷脂酶激活游离脂肪酸增加。游离脂肪酸增加。 （二）脑组织形态学的改变（二）脑组织形态学的改变 脑水肿脑水肿, ,脑细胞坏死。脑细胞坏死。 （三）缺血（三）缺血- -再灌注引起脑损伤的机制再灌注引起脑损伤的机制 1.1.兴奋性氨基酸毒作用；兴奋性氨基酸毒作用； 2.2.自由基的作用；自由基的作用； 3.3.钙超载的作用。钙超载的作用。 三三. .其他器官缺血其他器官缺血- -再灌注损伤的变化再灌注损伤的变化 （一）肺缺血（一）肺缺血- -再灌注损伤的变化再灌注损伤的变化 （二）肝缺血（二）肝缺血- -再灌注损伤的变化再灌注损伤的变化 （三）肾缺血（三）肾缺血- -再灌注损伤的变化再灌注损伤的变