病理生理学：14 DIC凝血和抗凝血平衡紊乱

1、 抗凝系统抗凝系统 纤溶系统纤溶系统 凝血系统凝血系统 生理性止血生理性止血 外源性凝血系统外源性凝血系统 凝血酶原凝血酶原凝血酶凝血酶 纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白单体纤维蛋白单体 交联纤维交联纤维 蛋白凝块蛋白凝块 组织因子释放后，凝血反应只局限于局部， 是因为血液中存在FVIIa的抑制物，既组织 因子途径抑制物（TFPI） 内源性凝血系统内源性凝血系统 胶原胶原 凝血酶原凝血酶原 凝血酶凝血酶 纤维蛋白原纤维蛋白原 纤维蛋白单体纤维蛋白单体 交联纤维交联纤维 蛋白凝块蛋白凝块 1.1.凝血酶原激活物的形成 FX激活成FXa，进而形成凝血酶原激活物 2.凝血酶的形成 凝血酶原（FII）激活

2、成凝血酶(FIIa） 3.纤维蛋白的形成 纤维蛋白原(Fbg) 转变成纤维蛋白(Fbn) 共同凝血途径的三个阶段：共同凝血途径的三个阶段： 1、遗传性血浆凝血因子缺乏 血友病、血管性假血友病 2、获得性血浆凝血因子减少 Vit K缺乏或严重肝病导致凝血因子合成减少 （一）与出血倾向有关的凝血因子异常（一）与出血倾向有关的凝血因子异常 （二）与形成血栓倾向有关的凝血因子异常（二）与形成血栓倾向有关的凝血因子异常 如，吸烟、肥胖、糖尿病、高血压、高血脂等可使纤维蛋 白原浓度增高等。 是一组由于遗传性凝血酶原激活物生成障碍造成的出血 性疾病。 包括: 血友病A（缺乏症） 血友病B（缺乏症） 血友病C

3、（缺乏症） 血友病A是典型的性染色体（X染色体）隐性遗传疾病 表现：内出血，创伤后出血不止。 （一）抗凝血酶（一）抗凝血酶-减少或缺乏减少或缺乏 一、抗凝系统功能异常一、抗凝系统功能异常 AT-基因位于1号染色体，约19Kb。 遗传因素引起的AT-基因变异，可致AT-缺 乏、异常症的发生。 1. 遗传性缺乏 获得性缺乏 合成减少丢失、消耗增多 E 肠道吸收 蛋白障碍 肝脏功 能障碍 外服 雌激素 肾病患者 丢失AT- 内皮细胞 蛋白C 激活的蛋白C（APC） 凝血酶 灭活Fa，Fa 蛋白S 血栓调节蛋白TM 凝血酶 （二）（二）蛋白蛋白C C和蛋白和蛋白S S缺乏缺乏 1.1.遗传性缺乏和遗传

4、性缺乏和APCAPC抵抗抵抗 PC缺乏、异常症属常染色体显性遗传。 包括数量缺乏和结构异常。 临床上多发生深部静脉血栓症。 （1 1）蛋白）蛋白C C缺乏、异常症缺乏、异常症 （2 2）蛋白）蛋白S S缺乏、异常症缺乏、异常症 PS是APC分解FVa、Fa的辅助因子。 PS缺乏、异常症往往可导致深部静脉的血栓 形成倾向。 （3 3）APCAPC抵抗抵抗 正常情况下，若在血浆中加入APC，由于APC可使FVa 和Fa失活，部分凝血活酶时间(APTT)延长。但一 部分静脉血栓患者的血浆标本，若想获得同样的 APTT延长时间，则必须加入比正常时更多的APC，通 常将这一现象称为APC抵抗。 造成AP

5、C抵抗的原因：PC抗体，PS缺乏，抗磷脂抗体、FV 或FVIII基因突变等。 抗磷脂综合征（APS），是一种全身免疫 性疾病，血清中存在高浓度的抗磷脂抗体 （APA），APA可以抑制PC的活化和APC 的活性 FV基因突变：被APC分解的Fva可作为辅 助因子参与APC对FVIIIa的分解。FV突变 使APC难以分解，进而导致难以分解FVIIIa 2.2.获得性缺乏获得性缺乏 （1）Vit K缺乏或应用Vit K拮抗剂等 （2）严重肝病、肝硬化等 （3）口服避孕药、妊娠等情况 PC和PS缺乏的原因： 纤溶酶原纤溶酶 纤溶酶原激活物 降解纤维蛋白 水解凝血酶、凝血因子 纤溶抑制物(PAI-1等)

6、 - 内源性凝血时PK分解产生激肽释 放酶 外源性凝血时产生的tPA和uPA 纤溶系统激活机制纤溶系统激活机制 （一）纤溶功能亢进引起的出血倾向（一）纤溶功能亢进引起的出血倾向 1. 1.遗传性纤溶功能亢进遗传性纤溶功能亢进 先天性先天性a2a2抗纤容酶缺乏症和抗纤容酶缺乏症和PAI-1PAI-1缺乏症缺乏症 2.2.获得性纤溶功能亢进获得性纤溶功能亢进 （1）器官严重损伤时释放大量纤溶酶原激活物 （2）某些恶性肿瘤可释放大量tPA入血 （3）肝功障碍时合成PAI减少及tPA灭活减少 （4）DIC时可产生继发性纤溶亢进 （5）溶栓疗法时，溶栓药物等可引起纤溶亢进 （二）纤溶功能降低与血栓形成倾

7、向（二）纤溶功能降低与血栓形成倾向 1. 1.遗传性纤溶功能降低遗传性纤溶功能降低 PAI-1基因多态性改变、先天性纤溶酶原异常症 2.2.获得性血浆纤溶活性降低获得性血浆纤溶活性降低 血栓前状态、动、静脉血栓形成性疾病、高脂血 症、缺血性中风及口服避孕药等患者往往有tPA 降低及PAI-1增高等纤溶功能降低的表现。 血管及各种血细胞在机体的凝血与抗凝平衡过程中发挥重要作用。 （一）血管内皮细胞的抗凝作用（一）血管内皮细胞的抗凝作用 1.VEC正常时不表达TF 2.生成PGI2，NO，及ADP酶等扩血管物质，抑制PLT聚集 3.产生tPA，uPA等纤溶酶原激活物 4.抗凝作用 （1）产生TFP

8、I、2巨球蛋白 （2）表达TM （3）表达肝素样物质 （二）血管的异常（二）血管的异常 1.血管内皮细胞的损伤 血液中的各种变化可直接刺激内皮细胞释放TF，减 少TFPI、tPA、PAI-1、ADP酶和PGI2等物质的产生。 2.血管壁结构的损伤 （1）先天性血管壁异常 遗传性出血性毛细血管扩张症、单纯性紫癜 （2）获得性血管损伤 型、型超敏反应导致血管损伤 （一）（一） 血小板在凝血中的作用及其异常血小板在凝血中的作用及其异常 1. 粘附 血管内皮损伤 内皮下胶原暴露 血小板与胶原结合 血小板被胶原、凝血酶、 ADP和TXA2等激活 3.吸附 悬浮于血浆中的血小板能吸附许多凝血因子于 其表面

9、，形成凝血块。 4.收缩 借助于血小板中肌动蛋白的收缩，使凝血块回缩， 逐渐形成坚固血栓。 2.聚集 血小板相互结合，形成血小板止血栓， 起到初步的止血作用。 1. 血小板减少 少于100109/L （1）生成障碍 （2）破坏或消耗增多 （3）分布异常 血小板数量异常血小板数量异常 2.血小板增多 多于400109/L （1）原发性增多 慢性粒细胞白血病 真性红细胞增多症、 早期骨髓纤维化等 （2）继发性增多 急性感染、溶血等 血小板功能的异常血小板功能的异常 遗传性 获得性 巨大血小板综合征 GPb/a先天异常:Glanzmann血小板无力症 血小板功能降低： 尿毒症、肝硬化、骨髓 增生性疾

10、病、急性白血病等 血小板功能增强：血栓前状态、血栓性疾病、 糖尿病等 1.白细胞增多时阻塞毛细血管， 导致微循环障碍 2.激活的白细胞分泌炎性细胞因 子，使内皮细胞、单核细胞等 释放大量组织因子，启动凝血 系统 3.白细胞激活的酶类可损伤血管 基底膜和基质 4.急性白血病早期40%患者可有 出血倾向 （二）白细胞异常（二）白细胞异常 1.红细胞数量的增多使血液黏滞度增高 2.红细胞释放ADP增多促进血小板的聚集 3.红细胞的大量破坏可发生DIC （三）红细胞异常（三）红细胞异常 弥散性血管内凝血（disseminated intravascular coagulation , DIC）是指在某

11、些致病因子的作用下，大 量促凝物质入血，凝血因子和血小板被激活，凝血酶增多， 微循环中形成广泛的微血栓，继而因凝血因子和血小板大 量消耗，引起继发性纤维蛋白溶解功能增强，机体出现以 凝血功能障碍为特征的病理过程。 主要临床表现为出血、 休克、器官功能障碍和微血管病性溶血性贫血等，是一种 危重的综合征。 1.感染性疾病 2.肿瘤 3.产科意外 4.大手术及创伤 病因的共同点：都与组织的损伤及VEC的损伤有关 DICDIC的常见病因的常见病因 1.组织因子释放，外源性凝血系统激活，启动凝血过程。 2.血管内皮细胞损伤，凝血、抗凝调控失调。 内地细胞释放组织因子血管内皮抗凝作用下降血管内皮纤容 活性

12、降低抑制血小板聚集能力下降胶原暴漏 3.血细胞大量被破坏，血小板被激活 红细胞大量破坏白细胞破坏或者激活血小板的激活 4.促凝物质入血 急性坏死性胰腺炎，大量胰蛋白酶入血；一些蛇毒入血；某些 肿瘤 多数情况下，DIC是由多种原因机制引起 DICDIC的发病机制的发病机制 1.1.凝血系统激活凝血系统激活 （1 1）组织因子释放，启动外源性凝血系统）组织因子释放，启动外源性凝血系统 创伤，烧伤，大手术，产科意外 肿瘤组织坏死，白血病细胞破坏 1)损伤的VEC释放TF ，启动外源性凝血系统 2)胶原暴露，激活F，启动内源性凝血系统 3)胶原暴露，促进血小板的粘附聚集及激活 血管内皮细胞损伤血管内皮

13、细胞损伤 RBC破坏，释放大量ADP，促进血小板粘附，聚集 2)WBC破坏释放TF样物质，启动外源性凝血系统 3)PLT激活、粘附、聚集，促进凝血 血细胞的大量破坏，血小板被激活血细胞的大量破坏，血小板被激活 1)急性坏死性胰腺炎，胰蛋白酶入血激活凝血酶原 2)蛇毒激活F，F等，促进DIC发生 3)肿瘤细胞分泌促凝物质 4)羊水中含有组织因子样物质 促凝物质释放入血促凝物质释放入血 2. 2. 抗凝及纤溶功能减弱抗凝及纤溶功能减弱 (1)(1)血管内皮细胞抗凝作用减弱血管内皮细胞抗凝作用减弱 1)AT-产生减少 2)蛋白C合成减少 3)TM表达减少 4)TFPI表达减少 5)抑制血小板聚集的物

14、质产生减少 (2)(2)血管内皮细胞纤溶作用减弱血管内皮细胞纤溶作用减弱 tPA产生减少，PAI-1产生增多 3.3.凝血物质大量消耗凝血物质大量消耗 广泛微血栓形成，消耗大量凝血因子和血小板， 血液凝固性降低。 4.4.继发纤溶功能增强继发纤溶功能增强 (1)纤溶系统的内激活； (2)凝血酶经TM介导，激活PC，APC具有抗凝 及纤溶作用 l感染时产生的细胞因子作用于VEC可使TF表 达增加；而同时又可使VEC上的TM的表达明 显减少 l内毒素可损伤VEC，同时释放血小板激活剂， 促进血小板的活化、聚集。 l白细胞激活可释放炎症介质，损伤VEC，使 其抗凝功能降低 l细胞因子可使血管VEC产

15、生tPA减少，而PAI- 1产生增多。 抑制抗凝血因素抑制抗凝血因素:单核吞噬细胞系统功能受损 肝功能严重障碍 促进凝血因素促进凝血因素:血液高凝状态 微循环障碍 1.吞噬、清除血液中的凝血酶，纤维蛋白等促凝物 2.清除纤溶酶，FDP，内毒素等 3.坏死组织，细菌等“封闭”其功能 ( (一一) )单核巨噬细胞系统功能受损单核巨噬细胞系统功能受损 1.蛋白C、AT-、纤溶酶原等合成减少 2.凝血因子的灭活障碍 3.肝细胞坏死，释放TF （二）肝功能严重障碍（二）肝功能严重障碍 1.孕妇3周始血小板，凝血因子增 多，抗凝物质降低 2.酸中毒时凝血因子酶活性升高， 血小板聚集性加强，肝素抗凝 活性减

16、弱 （三）（三）血液的高凝状态血液的高凝状态 1.休克导致微循环障碍 2.巨大血管瘤时微血管血流缓慢，出现涡流 3.低血容量时，肝肾清除凝血及纤溶产物功能降低 （四）微循环障碍（四）微循环障碍 分期凝血状态表现 高凝期凝血酶增多，微血栓形成血液高凝状态 消耗型低凝 期 凝血因子，血小板因消耗而 减少；纤溶系统激活 血液低凝 出血 继发性纤溶 亢进期 纤溶系统活跃 纤溶酶大量产生,FDP形成 出血明显 1）急性型：1-2天，表现为出血和休克， 病情急促，感染、异型输血，创伤等原因。 2）亚急性型：数天，恶性肿瘤转移，死胎 3）慢性型 ：病程长，机体有一定代偿能 力，常见于肿瘤，胶原病等 2.按D

17、IC的代偿情况分型 1）失代偿型：凝血因子过度消耗，患者有过明显的 出血或休克，常见于急性型 2)代偿型：消耗与代偿平衡，见于轻度DIC 3)过度代偿型 ：代偿功能好，有时甚至超过消耗， 常见于慢性DIC 局部DIC 分型分型 1.按DIC发生快慢分型 皮肤瘀斑，紫癜 呕血，黑便 咯血，血尿，鼻出血和阴道出血 一、出一、出 血血 1.凝血物质被消耗而减少 2.纤溶系统激活 3.FDP形成 FDP：纤溶酶水解纤维蛋白原和纤维蛋白产生 的各种片段，通称为纤维蛋白（原）降解产物。 功能：妨碍纤维蛋白单体聚合，抗凝血酶，降低血小 板的粘附，聚集和释放，加重出血倾向。 4.血管损伤，微血管壁通透性增高 DIC DIC出血的机制出血的机制 1.“3P” 1.“3P”试验试验鱼精蛋白副凝血试验鱼精蛋白副凝血试验 鱼精蛋白与FDP结合，使原本与FDP结合的纤维蛋白单 体分离并彼此聚合而凝固。DIC患者“3P”试验阳性。 2.D-