GLP-1受体激动剂与DPP-4酶抑制剂有区别吗

1、GLP-1受体激动剂与受体激动剂与DPP-4抑制剂有差别吗？抑制剂有差别吗？ 诺和力（利拉鲁肽），用于治疗2型糖尿病的人GLP-1类似物,每日注射一次 内容内容 基于肠促胰素治疗的药物分类及特点基于肠促胰素治疗的药物分类及特点 GLP-1受体激动剂与受体激动剂与DPP-4抑制剂的比较抑制剂的比较 肠促胰素在正常胰岛素应答反应中至关重要肠促胰素在正常胰岛素应答反应中至关重要 Nauck et al. Diabetologia 1986;29:4652, 健康志愿者健康志愿者(n=8) 口服葡萄糖负荷口服葡萄糖负荷 静脉输注葡萄糖静脉输注葡萄糖 血浆葡萄糖血浆葡萄糖(mmol/L) 10 5601

2、20180 10 时间时间 ( (分分) ) 5 0 15 血浆葡萄糖血浆葡萄糖 尽管血浆葡萄糖浓度相似，口服葡萄糖后的胰岛素应答反应要强于静脉输注葡萄糖尽管血浆葡萄糖浓度相似，口服葡萄糖后的胰岛素应答反应要强于静脉输注葡萄糖 胰岛素应答反应胰岛素应答反应 胰岛素胰岛素 (mU/L) 80 60 40 20 10 560120180 0 时间时间 ( (分分) ) 肠促胰素肠促胰素 效应效应 2型糖尿病患者肠促胰素效应减弱型糖尿病患者肠促胰素效应减弱 0 20 40 60 80 胰岛素胰岛素 (mU/L) 0306090 120 150 180 时间时间 (min) * * * * * * *

3、 0 20 40 60 80 0306090120 150 180 时间时间 (min) * * * 2型糖尿病患者型糖尿病患者 n=14 正常人正常人 n=8静脉注射葡萄糖静脉注射葡萄糖 口服葡萄糖口服葡萄糖 *与口服后的相应值相比与口服后的相应值相比p.05 Nauck MA, et al. Diabetologia. 1986;29:46-52. 胰岛素胰岛素 (mU/L) * * * * * * * 2型糖尿病患者餐后型糖尿病患者餐后GLP-1水平下降水平下降 20 15 10 5 0 060120180240 时间时间 (min) 进餐进餐 GLP-1 (pmol/L) 正常糖耐量正

4、常糖耐量 n=33 糖耐量受损糖耐量受损 n=15 Mean SE; N=54; * T2DM和和NGT组的差别组的差别p.05。 Toft-Nielsen M, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:3717-3723. 2型糖尿病型糖尿病 n=54 GLP-1 相关药物的两种治疗机制相关药物的两种治疗机制 Drucker. Expert Opin Invest Drugs 2003;12:87100; Ahrn. Curr Diab Rep 2003;3:36572 GLP-1 释放释放 食物摄入食物摄入 活性的活性的 GLP-1(7-36) DP

5、P-4 抑制剂抑制剂 DPP-4 GLP-1 受体激动剂受体激动剂 无活性的无活性的 GLP-1 (9-36) 时间时间 (小时小时) 30 60 90 120 816122024 0 GLP-1 (pmol/L) 时间时间 (分钟分钟) 30 60 90 120 060 0 GLP-1 (pmol/L) 利拉鲁肽利拉鲁肽 7 天天 0.006 mg/kg OD* (n=13; T2D) 西格列汀西格列汀12周周 100 mg OD (n=12; T2D) 120180240 进餐进餐 Adapted from Degn et al. Diabetes 2004;53:118794; Aabo

6、e et al. Diabetes Obes Metab 2010;12:32333 与与DPP-4 抑制剂相比，抑制剂相比，GLP-1受体激动剂使体受体激动剂使体 内内GLP-1达到药理浓度达到药理浓度 *利拉鲁肽的GLP-1水平按照 1.5% 游离利拉鲁肽量计算 利拉鲁肽利拉鲁肽 药理浓度的药理浓度的GLP-1才能够发挥更好的降糖作用才能够发挥更好的降糖作用 生理水平生理水平 GLP-11 (15 mM 高糖钳夹高糖钳夹) 药理水平药理水平 GLP-12 (15 mM 高糖钳夹高糖钳夹) 0 0306090120 时间时间 (分分) 1000 2000 3000 4000 5000 600

7、0 胰岛素胰岛素 (pmol/L) GLP-1 输注时间输注时间 (0.5 pmol/kg/min) 0 1000 2000 3000 4000 0306090120 时间时间 (分分) 胰岛素胰岛素 (pmol/L) 5000 6000 GLP-1 输注时间输注时间 (1.0 pmol/kg/min) 血浆血浆 GLP-1: 46 pM 健康人健康人 血浆血浆 GLP-1: 41 pM 2型糖尿病患者型糖尿病患者 血浆血浆 GLP-1: 126 pM 2型糖尿病患者型糖尿病患者 Vilsbll et al. Diabetologia 2002;45:11119.9 Hjberg et al.

8、 Diabetologia 200810 已在中国上市的基于肠促胰素治疗代表性药物已在中国上市的基于肠促胰素治疗代表性药物 GLP-1受体受体 激动剂激动剂 DPP-IV抑制剂抑制剂 如：西格列汀如：西格列汀 维格列汀维格列汀 沙格列汀沙格列汀 基于肠促胰素的基于肠促胰素的 治疗治疗 人人GLP-1类似物类似物 利拉鲁肽利拉鲁肽 （每日一次注射）（每日一次注射） 基于基于Exendin-4 的治疗的治疗 艾塞那肽艾塞那肽 （每日两次注射）（每日两次注射） 内容内容 肠促胰素治疗的药物分类及特点肠促胰素治疗的药物分类及特点 GLP-1受体激动剂与受体激动剂与DPP-4抑制剂的比较抑制剂的比较 目

9、前上市的肠促胰素产品中仅有的头对头目前上市的肠促胰素产品中仅有的头对头GLP-1 和和DPP-4i比较的试验：比较的试验：LIRA-DPP-4i 1880 岁成年岁成年T2D患者患者 HbA1c: 7.510.0% BMI: 45 kg/m2 使用二甲双胍使用二甲双胍1500mg 3个月以上个月以上 随机、开放研究随机、开放研究 在欧洲、加拿大、美国等在欧洲、加拿大、美国等 11个国家进行个国家进行 总人数总人数=665 利拉鲁肽利拉鲁肽 1.8 mg sc +MET 0.6mg OD 1周周 1.2mg OD 1周周 西格列汀西格列汀 100 mg OD + MET 主体研究主体研究 26

10、周周 26 周周 利拉鲁肽利拉鲁肽 1.2 mg sc +MET 0.6mg OD 1周周 26 周周 延长期研究延长期研究 0.6 mg OD 1 周 1.2 mg OD 1周 Pratley et al. Lancet 2010;375:144756 1.2 mg OD 1.8 mg OD 与西格列汀相比，利拉鲁肽更持久显著降低与西格列汀相比，利拉鲁肽更持久显著降低HbA1c HbA1c (%) 0.0 both p0.0001 Pratley et al. Lancet 2010,375:1447-56; Pratley et al. Int J Clin Pract 2011;65(4

11、):397-407 7.7% 7.2% 7.0% both p0.0001 7.6% 7.2% 7.0% 利拉鲁肽利拉鲁肽1.2mg 利拉鲁肽利拉鲁肽1.8mg 西格列汀西格列汀100mg 时间 (周) 不同基线不同基线HbA1c水平，利拉鲁肽较西格列汀更有水平，利拉鲁肽较西格列汀更有 效降低效降低HbA1c -0.9 -1.2 -1.2 -1.4 -1.9 -0.4 -1.0 -1.1 -1.2 -1.8 -0.3 -0.7 -0.5 -0.9 -1.3 -2.0 -1.5 -1.0 -0.5 0.0 A1c 7.5%A1c 7.5-8%A1c 8-8.5%A1c 8.5-9% * * *

12、Analysis includes data from the Lira vs. DPP-4i study; *p0.05 vs. sitagliptin; p0.01 vs. sitagliptin Davies et al. ADA 2011:Abstract 2314-PO 7.5 7.58 88.5 8.59 糖尿病的严重程度糖尿病的严重程度 基线 HbA1c (%) Change in HbA1c (%) Liraglutide 1.8 mgLiraglutide 1.2 mgSitagliptin 100 mg 利拉鲁肽利拉鲁肽1.2mg利拉鲁肽利拉鲁肽1.8mg西格列汀西格列汀1

13、00mg 利拉鲁肽利拉鲁肽低血糖发生风险与西格列汀相当低血糖发生风险与西格列汀相当 NS, 无统计学差异 备注:一例利拉鲁肽1.2 mg治疗在26周主体试验中出现重度低血糖发作 p=NS Prately R, et al . Int J Clin Pract, April 2011, 65, 4, 397407; Pratley et al. Lancet 2010,375:1447-56 轻度低血糖发生率轻度低血糖发生率 （事件（事件/ /患者患者/ /年）年） 利拉鲁肽利拉鲁肽1.2mg利拉鲁肽利拉鲁肽1.8mg西格列汀西格列汀100mg 利拉鲁肽利拉鲁肽改善改善细胞功能较西格列汀明显细胞

14、功能较西格列汀明显 p0.0001 p0.0001 NS 平均值; 数据来自FAS, LOCF 于52周治疗后 Pratley et al. Int J Clin Pract 2011;65:397407； 52 周数据周数据 利拉鲁肽利拉鲁肽1.2mg利拉鲁肽利拉鲁肽1.8mg西格列汀西格列汀100mg 深色柱体深色柱体=基线值基线值 浅色柱体浅色柱体=从基线值变化从基线值变化 24.2% 26.0% 2.8% 利拉鲁肽降低体重显著优于西格列汀利拉鲁肽降低体重显著优于西格列汀 both p0.0001 -1.20 kg -2.80 kg -3.70 kg 西格列汀西格列汀 100 mg 利拉

15、鲁肽利拉鲁肽 1.8 mg 利拉鲁肽利拉鲁肽 1.2 mg Both p0.0001 -0.96 kg -2.86 kg -3.38 kg Pratley et al. Int J Clin Pract 2011;65:397407； 利拉鲁肽利拉鲁肽 1.2 mg 利拉鲁肽利拉鲁肽 1.8 mg 西格列汀西格列汀 100 mg 患者 (%) 时间 (周) 0 2 4 6 8 10 12 14 16 0481216202428323640444852250610141822303438424626 利拉鲁肽引起的恶心为一过性利拉鲁肽引起的恶心为一过性 利拉鲁肽恶心的发生在初始阶段较高，但是短暂

16、。 Pratley et al. Int J Clin Pract 2011;65:397407； 52周后利拉鲁肽治疗满意度高于西格列汀周后利拉鲁肽治疗满意度高于西格列汀(DTSQs) Mean2SE; data are from the PRO analysis set. Estimated treatment differences are from an ANCOVA model with treatment and country as fixed effects and baseline value as a covariate Prately R, et al . Int J C

17、lin Pract, April 2011, 65, 4, 397407 利拉鲁肽利拉鲁肽1.2mg西格列汀西格列汀100mg利拉鲁肽利拉鲁肽1.8mg 3.3 4.3 P=NS 总体治疗满意度评分变化总体治疗满意度评分变化 （DTSQs） LIRA-DPP-4i 延长期研究延长期研究 1880 岁成年岁成年T2D患者患者 HbA1c: 7.510.0% BMI: 45 kg/m2 使用二甲双胍使用二甲双胍1500mg 3个月以上个月以上 随机、开放研究随机、开放研究 在欧洲、加拿大、美国等在欧洲、加拿大、美国等 11个国家进行个国家进行 总人数总人数=665 利拉鲁肽利拉鲁肽 1.8 mg

18、sc +MET 0.6mg OD 1周周 1.2mg OD 1周周 西格列汀西格列汀 100 mg OD + MET 主体研究主体研究 26 周周 26 周周 利拉鲁肽利拉鲁肽 1.2 mg sc +MET 0.6mg OD 1周周 26 周周 延长期研究延长期研究 0.6 mg OD 1 周 1.2 mg OD 1周 Pratley et al. Lancet 2010;375:144756 1.2 mg OD 1.8 mg OD 西格列汀转为利拉鲁肽治疗后西格列汀转为利拉鲁肽治疗后HbA1c进一步降低进一步降低 52周时转为使用利拉鲁肽的患者周时转为使用利拉鲁肽的患者 西格列汀西格列汀 西

19、格列汀西格列汀 利拉鲁肽利拉鲁肽 1.2 mg 利拉鲁肽利拉鲁肽 1.8 mg 0.0 0481216 202428323640444852566064687276 80 时间（周）时间（周） HbA1c (%): 基线基线 52周周 8.4 7.2 8.4 7.6 p=0.006 p=0.0001 Pratley et al. Diabetes 2011; 60 (Suppl 1): Abstract 1119-P 西格列汀转为利拉鲁肽治疗后体重显著下降西格列汀转为利拉鲁肽治疗后体重显著下降 52周时转为使用利拉鲁肽周时转为使用利拉鲁肽 的患者的患者 西格列汀西格列汀 西格列汀西格列汀 利拉

20、鲁肽利拉鲁肽 1.2 mg 利拉鲁肽利拉鲁肽 1.8 mg 94.3 kg 93.0 kg 基线体重基线体重 0481216 2024 28 32 36 40 44485256 6064687276 80 时间（周）时间（周） 体重变化（Kg） Pratley et al. Diabetes 2011; 60 (Suppl 1): Abstract 1119-P 西格列汀西格列汀利拉鲁肽利拉鲁肽 1.8mg 平均体重变化平均体重变化 (kg) 体重体重 (kg): 基线基线 52周周 94.3 92.8 93.0 91.6 P0.0001 p0.0001 西格列汀西格列汀利拉鲁肽利拉鲁肽1.2

21、mg西格列汀西格列汀利拉鲁肽利拉鲁肽1.8mg GLP-1受体激动剂与受体激动剂与DPP-4抑制剂的临床特点抑制剂的临床特点 GLP-1受体激动剂受体激动剂临床疗效临床疗效DPP-4抑制剂抑制剂 +增强增强GLP-1活性活性1+ +增加胰岛素合成和分泌增加胰岛素合成和分泌1+ +增强增强细胞功能细胞功能1-3+ +减少胰高糖素生成减少胰高糖素生成1+ +降低降低A1C2,3+ +降低降低FPG 1-3,b+ +降低降低PPG1+ +胃肠道不良反应胃肠道不良反应1-3+ +减缓胃排空减缓胃排空1,a- +减少热量摄入减少热量摄入1- +体重降低体重降低1-3- a Nausea and vomi

22、ting generally transient and mild to moderate in intensity with GLP-1 RAs. b Significantly greater effect with liraglutide or exenatide QW vs sitagliptin, but similar for exenatide BID and sitagliptin. 1. DeFronzo RA, et al. Curr Med Res Opin. 2008;24:2943-2952. 2. Pratley R, et al. Lancet. 2010;375:1447-1465. 3. Russell-Jones D, et al. Diabetes Care. 2012;35:252-258. Zinman B et al, Diabetes, Ob