内科学课件：骨髓增生异常综合征（MDS）诊断及治疗更新介绍

1、骨髓增生异常综合征（骨髓增生异常综合征（MDS）诊）诊 断及治疗更新介绍断及治疗更新介绍 骨髓增生异常综合征骨髓增生异常综合征 (MyelodysplasticMyelodysplastic Syndrome, Syndrome, MDS) MDS : 源于造血干细胞水平损伤造血干细胞水平损伤的克隆性疾病。 疾病特征：骨髓无效造血骨髓无效造血、外周血中血细胞数量减少以及功能异常。外周血中血细胞数量减少以及功能异常。 约有50%50% MDS患者存在因干细胞损伤导致的染色体结构异常染色体结构异常。 30%30%的患者会最终进展为AMLAML（急性髓细胞性白血病） 发病率： MDSAMLMMNHL

2、 发病率发病率 5/10万万 70y 22-45/10万万 2.8/10万万3.24.7/10万万9.3/10万万 亚太地区占有全球亚太地区占有全球50% 50% 以上以上MDSMDS人口！人口！ MDS流行病学数据 MDS是一类老年性疾病 : -70岁以上年龄组最高发 -3.3/100,000每年 -50/100,000在70+年龄组 -国内发病平均年龄比国外较低 MDS在男性中发病率高 男性发病率随年龄增长显著增高 - 50-59岁 男性:女性 1.6 - 60-69岁 男性:女性 1.8 -70岁 男性:女性 2.2 Germing U et al. Haematologica 2004

3、; 89: 905-910. Rollison DE, et al. Blood. 2008;112(1):45-52. 年龄（岁） 发病率（/100000/年） 男女 MDS的发病率随年龄增长显著升 高 年龄（岁） 发病率（/100000/年） Rollison DE, et al. Blood. 2008;112(1):45-52. 综合北美中央癌症登记协会（NAACCR）和监 测、流行病学与最终结果（SEER）数据。纳入 2001年-2003年间诊断的患者数据。 全球MDS患病率分布 俄罗斯：23,785 亚洲太平洋： 417,090 日本： 16,401 EU: 123,547 AF/

4、ME: 168,550 LA: 75,555 US: 54,302 加拿大：5,997 AUS/NZ: 4,171 注：中国MDS的发病率较高，亚太地区占有全球一半以上MDS人口 MDS的临床表现 MDS临床表现缺乏特异性，主要特征是无效和病态造血： 贫血 绝大多数患者以不同程度的贫血症状为主要临床表现，如头晕、乏力、面色苍白、活动 后心悸等 老年人贫血常使原有的慢性心、肺疾病加重 出血 皮肤出血点、瘀斑，鼻粘膜、牙龈出血，眼底或颅内出血，拔牙或其他创伤后伤口出血 不易止，便血，半数以上的患者有出血症状，但早期症状较轻，如皮肤黏膜出血、牙龈、 鼻粘膜出血 女性患者可出现月经量增多、经期延长等各

5、种出血症状 随疾病进展，出血症状加重，脑出血为患者死亡的主要原因之一 感染 因正常成熟白细胞（主要是粒细胞）减少导致反复感染和发热 败血症常为疾病终末期的合并症和主要死亡原因 MDS诊断更新 MDS分型分层更新 MDS治疗策略更新 2012 NCCN- MDS2012 NCCN- MDS诊断诊断 血细胞血细胞 减少，减少， 疑似疑似 MDS?MDS? * EPO：促红细胞生成素，机体组织含氧量低时肾脏中产生的一 种蛋白，可以刺激骨髓中红细胞的产生。 初始评估检查初始评估检查： 病史和体格检查 全血细胞计数,网织 红细胞计数 外周血涂片检查 EPO*（RBC输注前） 红细胞叶酸和B12 血清铁蛋

6、白，铁， 总铁结合力（TIBC） 骨髓穿刺加铁染色+ 活检+细胞遗传学检 查 输血史详细记录 可选择检查可选择检查： HSCT候选者须行HLA配 型 提示PLT支持治疗，须 行HLA配型 HLA-DR15配型 临床需要可行HIV检测 评价CMML患者是否存 在5q31-33易位和/或 PDGFR基因重组 对伴有PLT增多的患者 行JAK2突变的分子检测 应用流式细胞术评价 是否存在PNH克隆或大 颗粒淋巴细胞(LGL)疾 病 对家族性血细胞减少 患者附加遗传学检查 考虑铜缺陷的评估 根据形态根据形态 学和临床学和临床 诊断标准诊断标准 确诊确诊MDSMDS MDS诊断：注意事项诊断：注意事项

7、血常规检查异常可怀疑MDS存在，骨髓穿刺和活检骨髓穿刺和活检可确诊。骨髓穿刺可详细评估细 胞形态学及原始细胞百分比，骨髓活检可确定骨髓细胞性质和构成，如存在发育异 常则可确诊。实验室评估还需要其它检查，如骨髓细胞遗传学的分析。 MDS的诊断以形态学评估形态学评估为基础，对一些早期低风险患者诊断可能带有主观判断。 据统计20-30%患者的初次诊断出现偏差。在MD Anderson癌症中心(MDACC)，我们 比较了MDACC的最终诊断和转诊中心的初诊，诊断偏差率近20%。 另一些患者具有无法解释的细胞减少症无法解释的细胞减少症但无骨髓发育异常证据，或具有异常核型 但无发育异常证据；这些患者的自然

8、病程尚不清楚，目前建议观察。 最后，对同时具有两种特征的患者如同时有骨髓增生成分的证据(伴或不伴纤维化) 和具有阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）克隆的证据;目前并不清楚MDS/MPN患者的 自然病程，建议接受MDS的治疗，需研究进一步阐明。 Naqvi K, Garcia-Manero G, Bueso-Ramos C, et al. Discrepancy in diagnosis of myelodysplastic syndrome (MDS) between referral and tertiary care centers: Experience at MD Anderson Ca

9、ncer Center (MDACC). Blood 2010; (abstract no. 1870) 116, p. 779. MDS疾病分型和预后评分系统 法、美、英MDS分型系统 FAB 1982年 世界卫生组织 MDS分型系统 WHO 2001 及 2008年 国际预后积分系统 IPSS 1997年 FAB 1982 分型 Bennett JM, et al. Br J Haematol 1982;51(2):189199. FAB分类系统将MDS分为5个亚型，不同的FAB分型预后不同。 MDS 亚型 外周血原始细 胞（%） 骨髓原始 细胞（%） 中位生存 期（年） 25%的患者进展

10、至 AML的时间（年） 难治性贫血 (RA) 15 4.24.7 难治性贫血伴环形铁粒幼细胞增多 (RARS) 156.910.1 难治性贫血伴原始细胞增多 (RAEB) 1000单核细胞/mL外周血） 5 5-20 2.42.9 FAB 分型生存分析 Cazzola M. Haematologica. 2011;96:34952. RA RARS RAEB RAEB-t 024487296120144168192 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 时间（月） 累积概率 WHO 2008 分型 WHO分型系统是在FAB分型的基础上做了改进。

11、最初于2001年制定，2008年进行了 更新。下表显示的是WHO 2008 MDS 新分型具体内容。 MDS 亚型外周血骨髓 难治性血细胞减少伴单系病态造血 （RCUD） 单系或两系细胞减少 单系中病态造血细胞10%，原始细胞 5% 难治性贫血伴环形铁粒幼细胞增多 (RARS) 贫血，无原始细胞 环形铁粒幼细胞15%，仅有红系病态 造血，原始细胞5% 难治性血细胞减少伴多系病态造血 (RCMD) 血细胞减少，单核细胞1109/L 2个造血细胞系中病态造血细胞10%， 环形铁粒幼细胞15%，原始细胞5% 难治性贫血伴原始细胞增多-1 (RAEB-1) 血细胞减少，缘是细胞2%-4%，单 核细胞1

12、109/L 单系或多系病态造血，无Auer小体，原 始细胞5%-9% 难治性贫血伴原始细胞增多-2 (RAEB-2) 血细胞减少，缘是细胞5%-19%，单 核细胞1109/L 单系或多系病态造血，Auer小体，原 始细胞10%-19% MDS，不能分类（MDS-U）血细胞减少 单系病态造血或无病态造血，单有特 征性MDS细胞遗传学异常，原始细胞 5% MDS伴单纯del（5q）贫血，血小板计数正常或升高 红系单系病态造血，单纯del（5q）， 原始细胞5% Swerdlow SH, et al. WHO classification of tumours of haematopoietic a

13、nd lymphoid tissues. Fourth Edition, Lyon: IARC Press. 2008. MDS诊断更新 MDS分型分层更新 MDS治疗策略更新 MDSMDS诊断分型诊断分型 预后分层：注意事项预后分层：注意事项 2008 WHO分型区别开区别开FAB RAEB-TFAB RAEB-T与与AMLAML（原始细胞20%-30%），RAEB-T患者 分类考虑为MDS或AML； MDS-AML、某些高龄AML、高危MDS相对原发AML在短期 进展较慢，生物学行为上更接近MDS；MDS-AML比原发AML更具细胞毒药物化疗 抵抗性，治疗策略有所区别。 IPSS: 该系统

14、简单该系统简单易用，但随着应用广泛出现的局限也越来越明显。最重要 的是它不能精确预测低危MDS患者的预后且相对不重视细胞遗传学。 WPSS: 主要局限在于需要WHO疾病分型及既往输血史。 IPSS和WPSS分型是在一类特殊人群中建立的：新诊断新诊断MDSMDS患者患者，具有增殖 特征CMML患者或接受过治疗的患者被排除。 MDACC分型系统：允许所有MDS患者在其疾病的任何阶段任何阶段且不需要WHO评估。 14. Kantarjian H, OBrien S, Ravandi F, et al. Proposal for a new risk model in myelodysplastic

15、syndrome that accounts for events not considered in the original International Prognostic Scoring System. Cancer 2008;113:1351 1361. NCCN2012 国际预后积分系统 IPSS Greenberg P, et al. Blood 1997;89(6):20792088. 1997年国际MDS专家组制订了国际预后积分系统（IPSS），此积分系统 根据以下3个主要因素为每一位骨髓增生异常综合征病例指定危险水平。 评分 预后参数00.511.52 骨髓原始细胞（%）5

16、51011202130 细胞遗传学异常*良好中等不良 血细胞减少0或1 系2或3系 * 预后良好核型：正常核型，Y-，5q -，20q - ；预后不良核型：复杂核型异常( 3种异常) , 7号染色 体异常；预后中间核型：除上述2类以外的其他核型异常。 根据IPSS评分，评估MDS患者的预 后 危险度 分组 评分 因AML死亡的比率 不经治疗时25%转化为 AML的中位时间（年） 不经治疗的中 位生存期（年） 低危 0 19%9.45.7 中危-1 0.5 1.0 30%3.33.5 中危-2 1.5 2.0 33%1.11.2 高危 2.545%0.20.4 Greenberg P, et a

17、l. Blood 1997;89(6):20792088. 研究地理区域 中国韩国日本西方国家 低危8%5%11%26% 中危-148%52%42%35% 中危-227%30%29%21% 高危18%12%19%18% 亚洲MDS分布 IPSS分型系统 低危少见，中危-1接近50%，中危-2和高危占45% 一项覆盖北京及上海13家top医院的调研显示：大约50的MDS患者 为中危-2及高危患者 MDS诊断分型诊断分型预后分层：注意事项预后分层：注意事项 最近研究提示，MDS患者多种基因突变可能影响疾病的临床异质性、患者预后； 最近MDS基因研究分析（N=439例），52%样本至少伴一种基因突变

18、，18%样本 伴多种基因突变，最常见突变基因TET2、ASXL1、RUNX1、TP53、EZN2、NRAS、 JAK2、ETV6、CBL、LDH2；基因突变及分子学异常与基因突变及分子学异常与IPSSIPSS合并合并评估可能改善预 后分层。 研究提示，合并症存在可能影响治疗耐受性及疗效，约50%新诊MDS患者存在 一种或多种合并症，心血管疾病、糖尿病是最常见；合并症评估工具 Charlson Comorbidity Index(CCI)Hematopoietic Stem Cell Transplantation Comorbidity Index(HCT-CI)评估显示合并症对MDS患者生

19、存影响；最近研究也显示合并症合并症可作为独立于IPSS的重要生存预后影响因子。 NCCN2012 MDS细胞遗传学异常的发生率和生存期细胞遗传学异常的发生率和生存期 德国-澳大利亚工作组根据细胞遗传学预后分层绘制的 KaplanMeier生存曲线 对数秩和检验: p 0.0001 (三自由度) 2072例MDS患者中成功检出的染色体异常发生率 Haase D. Cytogenetic features in myelodysplastic syndromes. Ann Hematol 2008;87:515526. Significantly mutated genes in MDS T Ha

20、ferlach, Y Nagata, V Grossmann et al. Landscape of genetic lesions in 944 patients with myelodysplastic syndromes. Leukemia (2013), 17 Frequency of gene mutations involved in common functional pathways T Haferlach, Y Nagata, V Grossmann et al. Landscape of genetic lesions in 944 patients with myelod

21、ysplastic syndromes. Leukemia (2013), 17 Development of a novel prognostic risk classification T Haferlach, Y Nagata, V Grossmann et al. Landscape of genetic lesions in 944 patients with myelodysplastic syndromes. Leukemia (2013), 17 Lan Xu, Zhao-Hui Gu, Yang Li et al. Genomic landscape of CD34+ hem

22、atopoietic cells in myelodysplastic syndrome and gene mutation profiles as prognostic markers PNAS MDACCMDACC新预后评分模型新预后评分模型 -合并症对合并症对MDSMDS患者生存期的影响患者生存期的影响 回顾性分析600例于2002.12004.12就诊MDACC的MDS患者，评估合并症（ACE-27)、 IPSS、年龄因素对生存的预测作用。 包括合并症、IPSS、年龄的新预后评估模型可有效预测MDS患者生存；尤其合并症可作 为预测MDS患者生存的独立预测因素，严重并发症患者可预测50%

23、的生存减低。 VOLUME 29 NUMBER 16 JUNE 1 2011，JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY，Association of Comorbidities With Overall Survival in Myelodysplastic Syndrome: Development of a Prognostic Model ACE-27, a validated 27-item comorbidity index for patients with cancer 患者特征及方案患者特征及方案例数例数 病例，例病例，例 中位年龄，岁中位年龄，岁 149（10

24、例不能评估） 61 (2383) ACE-27ACE-27合并症评分，合并症评分， 例例 无 轻度 中度 重度 65 53 15 6 IPSSIPSS分型，例分型，例 低/中危-1 中危-2/高危 72 55 预后评分模型，例预后评分模型，例 低 中 高 42（30.2%） 79 79 （56.8%56.8%） 18 18 （12.9%12.9%） 治疗方案治疗方案 DAC 20 mg/m2 IV qd x 5ds,Q4W 5-AzaC 75 mg/m2 SC qd x 7ds,Q4W 74 75 MDACCMDACC新预后评分模型对接受去甲基化治疗新预后评分模型对接受去甲基化治疗MDSMDS

25、患者的患者的 生存预测（韩国）生存预测（韩国） 20062010.10 3 韩国治疗中心接受去甲基化药物治疗的149例MDS患者； 采取2011年MDACC新预后评分模型评估去甲基化治疗后疗效及生存； Young-Don Joo1*, et ac，1708，ASH 2011 MDACCMDACC新预后评分模型对接受去甲基化治疗新预后评分模型对接受去甲基化治疗MDSMDS患者的患者的 生存预测（韩国）生存预测（韩国） 参数参数2 2年年OSOSP P值值 ACE-27ACE-27合并症评分，合并症评分，例例 无 轻度/中度 重度 63.4% 37.5% 33.3% 0.006 预后评分模型，例预

26、后评分模型，例 低 中 高 71.1% 46.1% 18.5% 0.001 去甲基化治疗后缓解率：CR/PR/mCR 20.1%， CR/CR/mCR/HI 57.6%；预后评分模型 不能预测缓解效果； 中位随访27月（3.3-55.5），2年-OS为49.5%， 中位OS为24.1月（11.7-36.5）， 合并症、预后评分模型对接受去甲基化治疗患者OS预测效果如下： 结论：结论： 包含包含ACE-27ACE-27合并症评分的新预后评分模型可有效预测接受去甲基化治疗后合并症评分的新预后评分模型可有效预测接受去甲基化治疗后MDSMDS患者生患者生 存存。 Young-Don Joo1*, et

27、 ac，1708，ASH 2011 MDS诊断更新 MDS分型分层更新 MDS治疗策略更新 低危/中危-1 MDS 中危-2/高危 MDS 复发难治MDS 1990年之前 1995年之后 2004年至今 治疗手段 治疗目标 支持治疗 低剂量化疗 EPO G-CSF等 支持治疗 解除症状 改变疾病的 自然进程 延缓疾病进 展 延长总生存 期 新的治疗手段不断涌现，MDS的治疗目标不断演变 去甲基化药物 免疫抑制剂 免疫调节药物 骨髓移植 现阶段MDS的治疗目标 l国际工作组（IWG）推荐，针对不同危险度MDS患者，治疗目标不 同 摆脱输血依赖 改善生活质量 危险度低 （IPSS低危及中危-1）

28、快速有效缓解 延缓疾病进展 桥接干细胞移植 危险度高 （IPSS中危-2及高危） Cheson BD, Greenberg PL, Bennett JM, et al. Blood. 2006; 108(2):419-425. 2012 MDS NCCN Guidelines (Version 12012 MDS NCCN Guidelines (Version 1) 方案选择可采取针对不同目的的个体化治疗计划，对方案选择可采取针对不同目的的个体化治疗计划，对IPSSIPSS中低危和中危中低危和中危-1-1，提高生活，提高生活 质量，质量，血液学的改善血液学的改善和延长生存仍然是重点。和延长生

29、存仍然是重点。 2012 MDS NCCN Guidelines (Version 12012 MDS NCCN Guidelines (Version 1) 新诊断低危新诊断低危MDSMDS患者的治疗选择患者的治疗选择 低危MDS患者若不存在输血依赖，一般不需要治疗；该观念最近受到了挑战，MDACC癌症中心 研究提示低危MDS患者生存期跨度可从几个月（预后不良）到10年以上； 故将来可考虑更改低危MDS的治疗模式，尤其对高评分的低危MDS患者可考虑早期积极治疗。 Garcia-Manero G, Shan J, Faderl S, et al. A prognostic score for

30、patients with lower risk myelodysplastic syndrome. Leukemia 2008;22:538543. 目前低危MDS患者的治疗策略，包括: 生长因子支持、铁螯合、来那度胺、去甲基化药物、免疫抑制治疗及AlloSCT。 大量治疗低危MDS的新药正在研发，包括： 单药HDAC抑制剂、新型p38MAPK抑制剂、谷胱甘肽S-转移酶抑制剂、适合免疫抑制治疗的采用 阿仑珠单抗、低剂量/间隔的去甲基化药物治疗等。 红系刺激药物 (ESAs) 如重组EPO alfa或beta或达贝泊汀为低危MDS患者并发贫血的一线治 疗；对低危MDS患者、红细胞输血需求低(

31、2浓缩红/月)、血清EPO水平500U/L 且输血需求严重的情况下，缓解率仅 为15%-20% 。 ESA产生的缓解通常在治疗6-8周内观察到，对缓解者需持续治疗，并逐步减低到耐受剂量； ESA不仅能降低或避免RBC输血需求，还能改善生活质量。 需注意的是无前瞻性随机研究证明MDS患者可从生长因子治疗中获益或改变MDS的自然病 程。 新诊断低危新诊断低危MDS患者的治疗选择：患者的治疗选择： 红系生长因子红系生长因子 ESA20的缓解模型的缓解模型 高于1分的患者对ESA缓解率更高(74%)； 11到21分的患者缓解率适中(23%)， 高于21分的患者缓解率较低 (7%)。 EPO, 促红素；

32、RBC,红细胞输注。 特征特征评分评分 血清血清EPO水平水平500减减3分分 50%患者）；缓解预测因素包括PLT达到100 x10 9/L，红细胞输注史4单位， PLT50 x 109/L 的患者被排除在外。 探讨来那度胺治疗无5Q-、低危MDS患者的II期研究：214例患者每日口服来那度胺10mg或 在28天疗程的第1-21天口服10mg。56例(26%)患者在治疗后中位4.8周摆脱了输血依赖。中 位缓解持续时间为41.0周。3-4级AE常见ANC减少(30%)、PLT减少(25%)。 24. List A, Kurtin S, Roe DJ, et al. Efficacy of le

33、nalidomide in myelodysplastic syndromes. N Engl J Med 2005;352:549557. 25. Raza A, Reeves JA, Feldman EJ, et al. Phase 2 study of lenalidomide in transfusion-dependent, low-risk, and intermediate-1 risk myelodysplastic syndromes with karyotypes other than deletion 5q. Blood 2008;111:8693. ITT人群中摆脱输血

34、TI持续时间 (N56) NCCN2012 AZA-004 III期研究探讨来那度胺两种剂量(5、10 mg口服，持续21天，28天1个疗 程)与安慰剂比较：205例5Q-、低危MDS患者，86%患者在前2疗程出现红系缓解， 10mg组相对5mg组有更高RBC-TI率（76%VS33%,P=0.004),CR率29%VS16%，细胞遗传 学缓解50%VS25%VS0，中位生存44.5ms VS35.5msVS42ms; 3-4级AE如ANC减少 (75%VS74%)、PLT减少(41%VS33%)。 另有研究是探讨来那度胺治疗无5Q-、低危MDS患者的疗效；来那度胺联合阿扎胞 苷用于5Q-、高

35、危MDS患者，总缓解率（ORR）为67%；8例（44%）达到CR。 26. Fenaux P, Giagounidis A, Selleslag D, et al. RBC transfusion independence and safety profile of lenalidomide 5 or 10 mg in Pts with low- or Int-1-risk MDS with Del5q: Results from a randomized phase III trial (MDS-004). Blood 2009;114:944. 41. Sekeres MA, List A

36、F, Cuthbertson D, et al: Phase I combination trial of lenalidomide and azacitidine in patients with higher-risk myelodysplastic syndromes. J Clin Oncol 28:2253-2258, 2010 新诊断低危新诊断低危MDS患者的治疗选择：来那度胺患者的治疗选择：来那度胺 NCCN2012 新诊断低危新诊断低危MDSMDS患者的治疗选择：患者的治疗选择： IST(immunosuppressive therapy)IST(immunosuppressi

37、ve therapy) MDS患者一个特征是免疫性异常，这可解释相当部分患者存在骨髓衰竭；NIH 工作组更新129例MDS患者接受IST治疗的研究，提示具年龄轻（10%，考虑到移植后复发风险极高，需要进行移植前减 低细胞预处理；ICT推荐核型良好患者，去甲基化药物可推荐核型异常患者。 一项EBMTR的报道表明7号单体MDS患者接受AlloSCT后的长期生存极差，提示对具 有预后不良MDS患者可能不适合进行alloSCT。 55. Van Gelder M, Schetelig J, Volin L, et al. Monosomal karyotype predicts poor outcom

38、e for MDS/sAML patients with chromosome 7 abnormalities after allogeneic stem cell transplantation for MDS/sAML. A Study of the MDS Subcommittee of the Chronic Leukemia Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT). Blood 2009;114:293. 55. Van Gelder M, Schetelig J,

39、 Volin L, et al. Monosomal karyotype predicts poor outcome for MDS/sAML patients with chromosome 7 abnormalities after allogeneic stem cell transplantation for MDS/sAML. A Study of the MDS Subcommittee of the Chronic Leukemia Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation (

40、EBMT). Blood 2009;114:293. p0.001 目前有两种导致DNA去甲基化的药物：阿扎胞苷和地西他滨，体外已证实可诱导基因 去甲基化 ，也可能通过DNA去甲基化以外的机制起作用。 新诊断高危新诊断高危MDS患者的治疗选择：去甲基化药物患者的治疗选择：去甲基化药物 11. Soriano AO, Yang H, Faderl S, et al: Safety and clinical activity of the combination of 5-azacytidine, valproic acid, and all-trans retinoic acid in acut

41、e myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome. Blood 110:2302-2308, 2007 12. Shen L, Kantarjian H, Guo Y, et al: DNA methylation predicts survival and response to therapy in patients with myelodysplastic syndromes. J Clin Oncol 28:605-613, 2010 5-AZA治疗后全基因组治疗后全基因组DNA动力学动力学 MDS患者患者Kaplan-Meier OS评估

42、评估 新诊断高危新诊断高危MDSMDS患者的治疗选择：去甲基化药物患者的治疗选择：去甲基化药物 临床试验显示地西他滨、阿扎胞苷治疗的CR可达到9%-37%，HI为20%-48% （ORR为30%-73%）；约1/3具有异常核型患者在阿扎胞苷或地西他滨治疗后 达到完全细胞遗传学缓解，表明去甲基化药物可改变MDS自然病程。 患者选择患者选择：高危MDS；低危MDS（对无症状、症状轻微或无输血依赖的低危MDS 患者是否早期治疗更优于晚期治疗尚无定论）；移植前桥接，移植后预防复 发；CMML；AML等领域探索； 临床用药临床用药：去甲基化药物治疗缓解较慢，地西他滨建议至少等待4个疗程来获 得充足时间产

43、生缓解；阿扎胞苷建议等待至少4到6个疗程；对治疗后观察到 缓解患者，推荐继续应用去甲基化药物治疗直到PD或不耐受； 维持治疗维持治疗：建议地西他滨治疗取得缓解后应尽早维持治疗，以最小化降低耐 药性克隆产生； 不良反应不良反应：推荐可结合患者的既往感染史及治疗前中性粒细胞减少症的持续 时间和程度考虑给予预防性治疗。 Qin T, Jelinek J, Si J, Shu J, Issa JP. Mechanisms of resistance to 5-aza-2-deoxycytidine in human cancer cell lines.Blood 113(3), 659667 (2009). 10. Bender CM, Gonzalgo ML, Gonzales FA, Nguyen CT, Robertson KD, Jones PA. Roles of cell division and gene transcription in the methylation of CpG islands. Mol Cell Biol. 1999;19:66906698. 新诊断高危新诊断高危MDSMDS