第四章烷基化反应

1、第四章 烷基化反应和酰基化反应 胡俊 金浪浪 柯恒 烷基化反应是指在有机化合物分子中的碳、氮、氧等原子上引入烷 基、烯基、炔基、芳基等的反应。其中以引入烷基最为重要，尤其 是甲基化。乙基化和异丙基化最为普遍。广义的烷基化还包括在有 机化合物分子中的碳、氮、氧、硫原子上引入羧甲基、羟甲基、氯 甲基、氰乙基等基团的反应。 在有机化合物分子中的碳、氮、氧、硫等原子上引入脂肪族或芳 香族酰基的反应称为酰基化反应。酰基引入氮原子上合成酰胺类化 合物；酰基引入碳原子上合成芳酮或芳醛；硫原子上引入酰基主要 是合成硫酸酯类化合物；氧原子上引入主要是合成酯类化合物，习 惯上把这种氧酰化称为酯化反应。 4.1 常

2、用的烷基化试剂 卤代烷 4.2 常用的烷基化试剂 硫酸酯和磺酸酯 4.3 其他烷基化试剂 4.4 N-酰化 4.5 O-酰化 4.6 C-酰化 4.1 常用的烷基化试剂-卤代烃 卤代烃是一类比较活泼的烷化剂，比醇的活性高很多，对于某些 难烷化的芳胺，常用卤代烃作烷化剂。卤代烷的结构对反应活性有 很大的影响。 烷基相同时，卤素原子不同，反应活性不同 R I R Br R - Cl 卤素相同时，烷基不同时，反应活性也不同 苄氯活性最大少量少量氯化锌等就可反应，氯甲烷活性最差，需 大量氯化铝并加热才可以反应。氯代烷是最常见的烷基化试剂。 X R3CXR2CHXRCH2XCH3X 4.1.1 卤代烷用

3、做C-烷基化试剂 C-烷基化反应是在催化剂作用下进行的。通常工业上使用的有两 大类：一类是路易斯酸，主要金属卤化物，如AlCl3 、FeCl3、SbCl5 等；另一类是质子酸，其中最重要的是HF、H2SO4、阳离子交换 树脂。此外还有其他类型的催化剂，如酸性氧化物、有机铝化物等。 卤代烷的烷基化一般是采用路易斯酸做催化剂（必须无水）。使 用三氯化铝作为催化剂，其活泼亲电试剂的生成可用下式表示： 三氯化铝形成碱性试剂，使卤代烷转换为活泼的烷基正离子，成为 亲电试剂。生成的离子对在进攻芳环发生烷基化反应。 R Cl+AlCl3R-Cl: AlCl3+ R+. . .AlCl4- +- 烷基化常发生

4、碳正离子重排，稳定顺序是R3C+R2CH+RCH2+ 所以伯烷不易生成C+，叔卤烷与仲卤烷易生成R+或 离子对。 芳烃的亲电烷基化反应，可表示为 苄基氯在酸性条件下，可在芳环上引入苄基 用氯乙酸的C-烷化反应可在芳环上引入羧甲基，用铝粉作催化剂 CH2Cl + ZnCl2 水解液 70oC-75oC H2 C +ClCH2COOH 铝粉 185-218oC CH2COOH +HCl 用四氯化碳进行C-烷化可用于制备二苯甲烷和三苯甲烷的衍生物。 氯代正十二烷与二笨醚在无水三氯化铝作用下 2 F +CCl4 AlCl3 -5-0oC Cl Cl FF+2HCl Cl Cl FF H2O 加热 CF

5、F + O 2HCl+ C12H25Cl+ O AlCl3 60oC OC12H25 + HCl 在芳环上引入叔丁基时，一般用异丁烯做C-烷化剂，小批量精细化工 常用氯代叔丁烷作C-烷化剂。 用类似的方可以从甲苯和氯代叔丁烷制得对叔丁基甲苯： C-烷基可发生重排，反应中的烷基碳正离子可重排成较为稳定的离子 (H3C)3C C(CH3)3 (H3C)3CC(CH3)3 + (CH3)3CCl AlCl3, 30oC H3C (CH3)3CCl AlCl3 H3CC(CH3)3 + CH3CH2CH2Cl AlCl3CH(CH3)2 CH2CH2CH3 + 70% 30% C-烷基化是可逆反应，烷

6、基苯在强酸作用下能发生烷基的转移或迁 移，苯环上的烷基可以转移，或者烷基发生转移。苯不足量时有利于 生成二烷基苯或多烷基苯，苯过量时有利于烷基的转移，使多烷基苯 向单烷基苯转换。 一个饱和碳原子上，若连有某些不饱和官能团如硝基、羰基、氰基 或者苯基是，与该官能团连接的碳原子上氢都具有一定酸性。或者说 这个饱和碳原子由于它们的存在而被活化了，故这类化合物称为活泼 亚甲基化合物。 含活泼亚甲基氢的化合物可以与卤代烷的C-烷化反应可用于制备其 -H羟基取代的衍生物。 + RR R 2 含活泼亚甲基氢的化合物可以与卤代烷的C-烷化反应可用于制备其 -H羟基取代的衍生物。亚甲基上的活泼氢在强碱作用下脱质

7、子形成 碳负离子，再与卤烷发生亲核取代反应而使亚甲基氢被一个或者两个 烷基取代。 C2H5ONa + C COOC2H5 COOC2H5H H 脱质子 C COOC2H5 COOC2H5H Na C2H5OH + C4H9Cl + 亲核取代 C COOC2H5 COOC2H5H Na C COOC2H5 COOC2H5H C4H9 + NaCl 亚甲基上所连接基团的吸电子能力越强，则亚甲基上氢的酸性越大 4.1.1 卤代烷烃作为N-烷基化剂 脂肪族、芳香族胺或氨中氮原子上的氢被烷基取代，或者通过加成而 在氮原子上引入烷基的反应都称为N-烷基化反应。反应通式如下： NH3+R ZRNH2 +HZ

8、 NH2+R ZRNHR +HZ R NHR+R ZRNHR +HZ R CH3COCH2COCH3+CH3I K2CO3 ，丙酮 回流 CH3COCHCOCH3 CH3 75%-77% 芳香族卤代烷反应活性较差，较难进行烷基化反应，往往要在强烈的 反应条件下或者芳环上有其他活化取代基存在是才能进行。通常的催化 剂是铜盐。 溴代烷与苯胺摩尔比为1：（2.55）混合物共热612h,即可得到相应 的苯胺、N-异丙基苯胺或者N-异丁基苯胺。 CH3NH2 + Cl NHCH3 铜盐 NH2 N(C2H5)2 +C2H5Cl NaOH 120oC-220oC +HCl N-乙基苯胺或N-氰乙基苯胺在9

9、0100oC下与氯化苄作用，可得到相应 的苄基衍生物。 NHC2H5CH2ClC2H5N H2 C + NHCH2CH2CNCH2ClNCH2CH2CN H2 C + N，N-二甲基十八胺的苄基化产物是重要的阳离子表面活性剂 在镀银高压釜中加入间氨基苯磺酸钠水溶液和氯乙烷。 N CH3 C18H37 CH3 +ClCH2C6H5 N CH3 C18H37 CH3 CH2C6H5Cl NH2 SO3Na +C2H5Cl 2-2.5MPa 130-140oC N(C2H5)2 SO3Na NaOH 300oC N(C2H5)2 OH 4.1.3 卤代烷作为O-烷基化试剂 卤代烷的O-烷基化是亲核取

10、代反应，卤代烷是亲核试剂。对于被 烷基化试剂的醇或者酚来说它们的负离子R-O- 的反应活性远远大于 醇或者酚本身的活性。 如果使用的卤代烷沸点较高，则需要在高压釜中进行。 ROH +NaOHRO-Na+ +H2O RO-Na+ XAlkROAlk +NaX ONa ONa + 2CH3Cl 70-120oC，1.5MPa NaOH OCH3 OCH3 +NaCl 在氢氧化钾和相转移催化剂聚乙二醇-400的作用下，酚类与卤代烷的 反应非常顺利，如： 用氯乙酸做烷基化剂可用于制备苯氧乙酸类的化合物。 OH + CH3I+KOH OCH3 聚乙二醇400 CH2Cl2，H2O + KI+H2O OH

11、 +ClCH2COOH+ 2NaOH 甲苯水，PTC 85oC，6h OCH2COONa 卤代烷作烷基化试剂进行烷基化反应，是一类非常重要的 反应。用这类反应可以制得一些重要的酚醚。 OCH2COOH Cl Cl OCH2COOH Cl Cl Cl H NOCH3 4.2 常用的烷基化试剂硫酸酯和磺酸酯 硫酸酯和芳磺酸酯都是很强的烷基化剂，这类烷基化剂的沸点较 高，反应可在常压下进行，但由于酯类的价格比醇类和卤代烷都高， 其实际应用不如醇和酯广泛 4.2.1硫酸酯和磺酸酯用作N-烷基化试剂 硫酸二烷基酯、芳磺酸烷基酯和磷酸三烷基酯等强酸的烷基酯都 是活泼的N-烷化剂，主要用于制备价格贵、产量小

12、的N-烷化产物。 在这些酯类中，可以代替卤代烷，具有实用价值的是硫酸二酯，其N- 烷基化的反应如下： 由于甲基硫酸钠的烷化能力弱，通常只利用硫酸二甲酯中的一个甲基 参与N-甲基化反应 RNH2+CH3OSO2OCH3RNHCH3+CH3OSO2OH RNH2+CH3OSO2ONaRNHCH3+NaHSO4 硫酸的中性酯很容易就释放第一个烷基，第二个烷基较为困难。当 分子中有多个氮原子时，根据碱性的不同，有选择的对一个氮原子进 行N-烷基化。使用硫酸二甲酯的N-甲基化，一般是在水介质中缚酸剂 存在下进行，或者在无水有机溶剂中进行。其优点是只让氨基烷化不 影响芳环中的烃基 NH2 CH3 +CH3

13、OSO2OCH3 Na2CO3，NaSO4，H2O(少量) 50-60oC N CH3 CH3 CH3 芳磺酸酯也是一种强烷基化剂。烷基化的芳磺酰氯应在反应前制备， 由芳磺酰氯与相应的醇在氢氧化钠存在下与低温反应，即成为芳磺 酸酯。芳磺酸酯用于芳胺烷基化的反应通式为： ArNH2 + ROSO2ArArNHR + ArSO3H 4.2.2 硫酸酯和磺酸酯用作O-烷基化试剂 在碱性催化剂存在下，硫酸酯与酚、醇在室温下即可顺利反应， 得到收率良好的醚类化合物。 在O-烷基。化过程中硫酸酯或磺酸酯的结构影响着反应的活性 OH +(CH3)2SO4 NaOH 10oC ONa +CH3OSO3Na C

14、H2CH2OH +(CH3)2SO4 (n-C4H9)4N+I- CH2CH2OCH3 90% 4.3 其他烷基化试剂 4.3.1 烯、炔 （1）烯、炔用作C-烷基化试剂 烯烃也是常见的烷基化试剂 HCl（气） +AlCl3（固） H Cl AlCl3（溶液） R C H CH2+ H Cl AlCl3 R H C CH3AlCl4 +- +- 在整个烷基化过程中，烯烃的加成遵循马科夫尼科夫规则（马氏规则） 由于反应经历了一个碳正离子的过程，中间体可能发生重排。 烯烃在一定条件下会发生聚合、异构化等副反应，因此在烷基化是要 控制好反应条件以减少副反应的发生。 H3C CH CH2 + H+CH

15、3CH CH3 (CH3)2C CH2 +H+ (CH3)3C 乙炔及单取代的炔化物，它们的端基氢受到碳碳三键的影响而容易脱 落下来，因此具有一定酸性，其酸性介于氨与水之间。这类炔烃可与 强碱如氨基钠等作用生成炔化钠，炔化钠可作为亲核试剂与卤代烷乙 基羰基化合物反应，生成炔烃衍生物。 HC CH +NaNH2 HC CNa RX HC CR NaNH2 NaC CR RX RC CR HC CNa + C O RR H+ C R OH R C CH NaNH2 C O RR H+ C R OH R C C C OH R R O 炔化物与卤代烷反应较易进行，不同卤素原子取代的卤代烷的反应活 性有

16、所不同，烷基相同的情况下，碘代烷的活性最大，其次是溴代烷， 再次是氯代烷，氟代烷最差。另外，卤素原子相同时，一般烷基越大活 性越小。实际中应用以溴代烷最为合适。 金属炔化物可在羰基碳原子上引入一个炔基 HC CH Ca，NH3，Fe(NO3)3，H2O 仲胺；脂肪族胺芳香族胺；无空间阻碍的胺有空间阻碍的胺 ArN H H +C Z R O + - ArN+ H H C R O- Z HZ Ar H N C R O 羧酸、酸酐和酰氯都是常用的酰基化试剂，当它们具有相同的烷基R 时，酰化反应活性的大小次序为： 羰基碳原子上的部分正电荷大小顺序为 R C O OH 1+ R C O C R OO 2

17、+ R C O Cl 3+ 1+2+3+ 当R为芳环时，由于芳环的共轭效应，使羰基碳原子上的部分正电荷降 低，因此芳香族酰氯的反应活性低于脂肪族酰氯（如乙酰氯）。如： 4.4.1 用羧酸的N-酰化 用羧酸对胺类化合物进行酰化 C Cl O 1+ H3C C O Cl 2+ 1+2+ 酸酐羧酸 酰卤的酰基相同，则含有不同卤素的酰卤的反应活性顺序为： + RCOX AlCl3 C O R +HX RCOIRCOBrRCOCl RCOF 在酰卤中酰氯用的较为多。脂肪族酰卤中烃基的结构对反应影响较 大，当酰基的-碳原子为叔碳时，容易在AlCl3作用下形成叔碳正离子， 反应主要得到烷基化物。 二元酸酐可

18、用于制备芳酰脂肪酸，该酸经锌汞齐-盐酸还原可得长链 羧酸，接着进行分子内酰化即可得到环酮。 (H3C)3C C O Cl AlCl3 H3C C CH3 CH3 C O Cl CO H3C C CH3 CH3 C6H6 AlCl3 C(CH3)3 67.2% + H2C H2C C C O O O AlCl3 回流，1.5h C O CH2 CH2COOH Zn_Hg/HCl CH2 CH2 CH2COOH HF O 羧酸也可以直接用作酰催化剂，但不宜用AlCl3作催化剂，一般用硫酸、 磷酸，最好是氟化氢。 酯也可以作酰化剂，但用的较少。 当酰化剂为酰氯和酸酐时，常以Lewis酸为催化剂；若酰

19、化剂为羧酸， 则多为H2S04、HF Lewis酸的催化活性顺序 AlBr3AlCl3FeCl3ZnCl2SnCl4CuCl2 质子酸的催化活性顺序 HFH2SO4H3PO4 COOH C O 98%H2SO4 130-140oC O O 98% 4.6.2 芳环上的甲酰化反应 （1）Gattermann反应 Gattermann发现可以用两种方法在芳环上 引入甲酰基 一种方法是氰化氢法，即以氰化氢和氯化氢为酰化剂，氯化锌或 三氯化铝为催化剂，使芳环上引入一个甲酰基。 为避免使用有剧毒的氰化氢，改用无水氰化锌和氯化氢代替氢氰 酸，使反应更为顺利。 ArH + HCN + HCl ZnCl2 ArC H