肺真菌病回顾性调查结果的启示

1、中国肺真菌病多中心回顾性调查中国肺真菌病多中心回顾性调查 1616家教学医院的家教学医院的1010年经验告诉我们什么年经验告诉我们什么? ? 2 文献来源文献来源 3 研究设计研究设计 v 多中心回顾性研究多中心回顾性研究:共有共有10城市城市16家教学医院参加家教学医院参加 v 调查对象调查对象:肺真菌病确诊病例肺真菌病确诊病例 v 调查时间段调查时间段:1998年年1月月2007年年12月月 v 研究实施时间研究实施时间:2008年年8月月2010年年7月月 v 调查方法调查方法:网络直报（网络直报（网址网址:） 4 参加单位参加单位 华北地区 v 北京解放军总医院北京解放军总医院 v 北

2、京医院北京医院 v 北京朝阳医院北京朝阳医院 v 北京大学第三医院北京大学第三医院 v 北京协和医院北京协和医院 华中地区 v 武汉同济医院武汉同济医院 v 中南大学湘雅医院中南大学湘雅医院 华南地区 v 广州呼吸病研究所广州呼吸病研究所 华东地区 v 山东省立医院山东省立医院 v 南京军区南京总医院南京军区南京总医院 v 上海中山医院上海中山医院 v 上海华东医院上海华东医院 东北地区 v 中国医科大学附一院中国医科大学附一院 v 沈阳军区总医院沈阳军区总医院 v 吉林大学第二医院吉林大学第二医院 华西地区 v 四川大学华西医院四川大学华西医院 5 6 确诊标准的依据确诊标准的依据 vEOR

3、TC/MSG: 侵袭性真菌病国际共识侵袭性真菌病国际共识:2008年年 Clin Infect Dis, 2008, 46:1813-1821 v中华医学会呼吸病学分会中华医学会呼吸病学分会 肺真菌病诊断和治疗专家共识肺真菌病诊断和治疗专家共识:2007年年 中华结核和呼吸杂志中华结核和呼吸杂志, 2007, 30:821-834. 7 确诊标准确诊标准:肺酵母菌病肺酵母菌病 v 具有肺部真菌感染的临床表现、且符合以下任意一项具有肺部真菌感染的临床表现、且符合以下任意一项 病变肺组织标本用组织化学染色或细胞化学染色方法检出酵母菌细胞和病变肺组织标本用组织化学染色或细胞化学染色方法检出酵母菌细胞

4、和(或或) 假菌丝假菌丝,并有相应炎症反应并有相应炎症反应; 无菌采取的病变肺组织标本或胸腔积液培养有酵母菌生长无菌采取的病变肺组织标本或胸腔积液培养有酵母菌生长; 血液培养有酵母菌生长血液培养有酵母菌生长,且与下呼吸道标本的培养结果一致且与下呼吸道标本的培养结果一致; 病变肺组织标本、胸腔积液或血液镜检发现隐球菌病变肺组织标本、胸腔积液或血液镜检发现隐球菌。 Clin Infect Dis, 2008, 46:1813-1821 EORTC/MSG 2008 8 确诊标准确诊标准:肺霉菌病肺霉菌病 v 具有肺部真菌感染的临床表现、且微生物学检查或组织病理具有肺部真菌感染的临床表现、且微生物学

5、检查或组织病理 学检查符合以下任意一项学检查符合以下任意一项 病变肺组织标本用组织化学染色或细胞化学染色方法检出菌丝和(或) 球形体,并可见霉菌所致炎症和肉芽肿; 无菌采取的病变肺组织标本或胸腔积液培养有霉菌生长; 血液培养有霉菌生长,其中,血培养有曲霉属或青霉属(除外马尼菲青霉) 生长时需结合临床,排除标本污染 9 确诊标准确诊标准:肺孢子菌病肺孢子菌病 v具有肺部真菌感染的临床表现具有肺部真菌感染的临床表现 v病变肺组织标本、支气管肺泡灌洗液、病变肺组织标本、支气管肺泡灌洗液、 痰液或气管吸引物用组织化学或细胞化痰液或气管吸引物用组织化学或细胞化 学方法染色发现肺孢子菌包囊、滋养体学方法染

6、色发现肺孢子菌包囊、滋养体 或囊内小体或囊内小体 10 确诊标准确诊标准 :地方性真菌病及其他少见真菌病地方性真菌病及其他少见真菌病 v 有真菌感染的临床表现有真菌感染的临床表现,且采集自病变部位的标且采集自病变部位的标 本培养出组织胞浆菌、芽生菌、球孢子菌、副球本培养出组织胞浆菌、芽生菌、球孢子菌、副球 孢子菌、奴卡菌、放线菌等孢子菌、奴卡菌、放线菌等; v 有真菌感染的临床表现有真菌感染的临床表现,且采集自病变部位的标且采集自病变部位的标 本经组织病理学或显微镜直接镜检发现有特殊形本经组织病理学或显微镜直接镜检发现有特殊形 态的真菌态的真菌 11 启示之一启示之一: 肺念珠菌病可能并非罕见

7、肺念珠菌病可能并非罕见 12 肺念珠菌病是否真的罕见肺念珠菌病是否真的罕见? 13 v 医疗单位医疗单位: University of Texas M. D. Anderson Cancer Center v 病例病例:所有接受过尸检的癌症死亡患者所有接受过尸检的癌症死亡患者 v 时间时间: Jan 1,1995 Dec 31 ,1999. v 结果结果: 研究期间共有研究期间共有676例癌症患者死后进行了尸检例癌症患者死后进行了尸检 254（38%）例经组织病理学检查证实患有肺炎）例经组织病理学检查证实患有肺炎 36例经组织病理学检查确诊为肺念珠菌病例经组织病理学检查确诊为肺念珠菌病,占肺炎

8、患者的占肺炎患者的14% Clin Infect Dis 2002;34:400403. 14 中国肺真菌病多中心回顾性调查中国肺真菌病多中心回顾性调查: 肺真菌病的致病原构成肺真菌病的致病原构成 病原菌病原菌病例数病例数% % 肺曲霉病肺曲霉病18018037.97 37.97 肺念珠菌病肺念珠菌病16216234.18 34.18 肺隐球菌病肺隐球菌病747415.61 15.61 肺孢子菌病肺孢子菌病23234.85 4.85 肺毛霉病肺毛霉病10102.11 2.11 肺马纳菲青霉病肺马纳菲青霉病4 40.84 0.84 组织胞浆菌病组织胞浆菌病2 20.42 0.42 放线菌病放线菌

9、病2 20.42 0.42 其他真菌其他真菌18183.80 3.80 合计合计( (人数人数) )474474100.00 100.00 15 肺真菌病的致病原变迁肺真菌病的致病原变迁:构成比构成比 16 474例肺真菌病的确诊途径例肺真菌病的确诊途径 病人数病人数 180 162 74 38 17 474例肺真菌病的念珠感染问题例肺真菌病的念珠感染问题 18 肺念珠菌病为什么肺念珠菌病为什么“罕见罕见”? v 基于尸检的调查结果可能低估肺念珠菌病的发病率基于尸检的调查结果可能低估肺念珠菌病的发病率 肺穿刺活检9例 纤支镜活检36例 肺切除或胸腔镜活检9例 尸检0例 血培养或胸腔积液培养阳性

10、115例（其中7例同时有组织学依据） v 活检比例较低活检比例较低,如果仅以活检结果作为确诊依据如果仅以活检结果作为确诊依据,可能低估其发病率可能低估其发病率 合并严重基础疾病的患者较多,无法实施活检 82.7%合并慢性基础疾病 40.1%住ICU 30.9%接受机械通气治疗 30.2%留置中心静脉插管,35.8%留置尿管,42.6%留置胃管 全因病死率37.7% 临床治疗中药物选择相对容易,临床医生进行活检的主动性差 19 启示之二启示之二: 对宿主因素的认识应更加全面对宿主因素的认识应更加全面 注意各类肺真菌病罹患危险因素的差别注意各类肺真菌病罹患危险因素的差别 非免疫缺陷患者的肺部真菌感

11、染应引起重视非免疫缺陷患者的肺部真菌感染应引起重视 20 EORTC/MSG2008:IFD的宿主因素 v Recent history of neutropenia (10 days) temporally related to the onset of fungal disease v Receipt of an allogeneic stem cell transplant v Prolonged use of corticosteroids (excluding among patients with allergic bronchopulmonary aspergillosis) a

12、t a mean minimum dose of 0.3 mg/kg/day of prednisone equivalent for 13 weeks v Treatment with other recognized T cell immunosuppressants, such as cyclosporine, TNF-a blockers, specific monoclonal v antibodies (such as alemtuzumab), or nucleoside analogues during the past 90 days v Inherited severe i

13、mmunodeficiency (such as chronic granulomatous disease or severe combined immunodeficiency) Clin Infect Dis, 2008, 46:1813-1821 21 474例肺真菌病患者中的免疫缺陷状况例肺真菌病患者中的免疫缺陷状况 基础状况基础状况病例数病例数% % 发病时已持续应用糖皮质激素发病时已持续应用糖皮质激素3 3周以上周以上545411.39 11.39 严重创伤或外科大手术后严重创伤或外科大手术后545411.39 11.39 发病时正在接受免疫抑制剂治疗发病时正在接受免疫抑制剂治疗

14、47479.92 9.92 发病前发病前3030天内曾经接受免疫抑制剂治疗天内曾经接受免疫抑制剂治疗34347.17 7.17 发病前发病前6060天内外周血中性粒细胞减少持续天内外周血中性粒细胞减少持续1010天天17173.59 3.59 实体器官移植术后实体器官移植术后17173.59 3.59 发病时外周血中性粒细胞计数发病时外周血中性粒细胞计数0.51010天天14142.95 2.95 骨髓移植术后骨髓移植术后3 30.63 0.63 不存在以上免疫缺陷不存在以上免疫缺陷32532568.57 68.57 22 三种常见肺真菌病合并免疫缺陷的情况比较三种常见肺真菌病合并免疫缺陷的情

15、况比较 肺隐球菌病合并免疫缺陷的比例低于其他各组P0.01 23 三种常见肺真菌病合并基础疾病的总体情况比较三种常见肺真菌病合并基础疾病的总体情况比较 肺念珠菌病合并慢性基础疾病的比例最高（与其他各组比较有显著差异肺念珠菌病合并慢性基础疾病的比例最高（与其他各组比较有显著差异,P0.01） 肺隐球菌病合并慢性基础疾病的比例最低（与其他各组比较有显著差异肺隐球菌病合并慢性基础疾病的比例最低（与其他各组比较有显著差异,P0.01） 24 常见肺真菌病的主要基础疾病比较常见肺真菌病的主要基础疾病比较 序号序号 肺念珠菌病肺念珠菌病肺曲霉病肺曲霉病肺隐球菌病肺隐球菌病所有肺真菌病所有肺真菌病 基础疾病

16、基础疾病%基础疾病基础疾病%基础疾病基础疾病%基础疾病基础疾病% 1脑血管疾病23.5 肺结核20.0 结缔组织病8.1恶性实体瘤14.3 2恶性实体瘤22.8结构性肺病15.6 肺结核5.4COPD11.2 3糖尿病21.6 恶性实体瘤12.2 糖尿病5.4肺结核10.8 4COPD21.0 COPD7.8恶性实体瘤5.4糖尿病10.3 5冠心病17.9 糖尿病6.1 -脑血管疾病8.9 6肾功能不全15.4 恶性血液病6.1 -冠心病8.6 7心功能不全8.0 -肾功能不全8.6 8恶性血液病7.4 -结构性肺病7.6 9肺结核 5.6 -恶性血液病5.7 25 三种常见肺真菌病患者的抗生

17、素使用史三种常见肺真菌病患者的抗生素使用史 肺念珠菌病发病前使用抗生素的比例显著高于肺曲霉病与或肺隐球菌病, P0.01 26 罹患危险因素罹患危险因素:体内导管留置情况体内导管留置情况 发生肺真菌病时体内导管留置情况病例数% 未留置体内导管36375.63 胃管8116.88 留置尿管7515.63 中心静脉插管6012.50 经口气管内插管275.63 气管切开套管255.21 经鼻气管内插管112.29 其他留置导管265.42 27 肺念珠菌病肺念珠菌病:体内留置导管更常见体内留置导管更常见 中心静脉插管:49例(30.2%) vs 2例(1.1%) 留置尿管:58例(35.8%) v

18、s 4例(2.3%) 留置胃管:69例(42.6%) vs 1例(0.6%) 两组间比较有显著差异（P0.01） 28 罹患危险因素罹患危险因素:机械通气机械通气 肺念珠菌病更多患者接受过有创机械通气治疗肺念珠菌病更多患者接受过有创机械通气治疗,与其他两组比较与其他两组比较P0.01 29 启示之三启示之三: 肺曲霉病并非免疫缺陷患者的专利肺曲霉病并非免疫缺陷患者的专利 30 肺曲霉病并非免疫缺陷患者的专利肺曲霉病并非免疫缺陷患者的专利 v 大多数肺曲霉患者并无严格意义上的免疫缺陷大多数肺曲霉患者并无严格意义上的免疫缺陷 v 合并肺结核和结构性肺病的患者较常见合并肺结核和结构性肺病的患者较常见

19、 v 37.8%的患者甚至无任何慢性基础疾病的患者甚至无任何慢性基础疾病 免疫缺陷免疫缺陷病例数病例数% 发病时外周血中性粒细胞计数10天63.33 发病前60天内外周血中性粒细胞减少持续10天63.33 发病时正在接受免疫抑制剂治疗105.56 发病前30天内曾经接受免疫抑制剂治疗95.00 发病时已持续应用糖皮质激素3周以上105.56 骨髓移植术后21.11 实体器官移植术后10.56 严重创伤或外科大手术后31.67 31 启示之四启示之四: 应注意各类肺真菌病临床表现和影像表现的差异应注意各类肺真菌病临床表现和影像表现的差异 32 474例肺真菌病的临床症状或体征例肺真菌病的临床症状

20、或体征 症状或体征病例数% 咳嗽39883.97 咯痰34572.78 发热(直肠温度38或腋表37.5)27457.81 肺部湿罗音21545.36 呼吸困难20944.09 咯血15232.07 胸痛9319.62 肺部干鸣音8718.35 紫绀8016.88 喘鸣6714.14 寒战6513.71 胸腔积液体征6513.71 肺部实变体征5311.18 胸膜摩擦音51.05 33 三种常见肺真菌病的临床症状比较三种常见肺真菌病的临床症状比较 34 三种常见肺真菌病的呼吸系体征比较三种常见肺真菌病的呼吸系体征比较 35 474例肺真菌病的肺部异常影像例肺真菌病的肺部异常影像 肺部影像例数%

21、 按叶或段分布的实变影13227.85 结节:直径介于5cm和1cm间的软组织影8317.51 磨玻璃样浸润影8016.88 空洞6213.08 肿块:直径5cm的软组织影5511.60 单侧胸腔积液5010.55 双侧胸腔积液479.92 小结节:直径介于1cm和3mm间的病灶388.02 空气新月征173.59 微小结节:直径小于3mm的粟粒样病灶51.05 晕征40.84 36 结节、小结节或肿块主要见于肺隐球菌病和肺曲霉病结节、小结节或肿块主要见于肺隐球菌病和肺曲霉病 37 空洞在肺曲霉病中更常见空洞在肺曲霉病中更常见 与肺念珠菌病或肺隐球菌病比较有显著差异与肺念珠菌病或肺隐球菌病比较

22、有显著差异, P0.01） 38 实变及胸腔积液在肺念珠菌病中更常见实变及胸腔积液在肺念珠菌病中更常见 与肺曲菌病或肺隐球菌病比较有显著差异与肺曲菌病或肺隐球菌病比较有显著差异, P5cm的软组织影2614.69 磨玻璃样浸润影1910.73 空气新月征169.04 小结节:直径介于1cm和3mm间的病灶147.91 双侧胸腔积液137.34 单侧胸腔积液137.34 晕征42.26 微小结节:直径小于3mm的粟粒样病灶21.13 41 免疫缺陷患者肺曲霉病的常见影像免疫缺陷患者肺曲霉病的常见影像 v 免疫功能持续低下免疫功能持续低下:血管侵袭性改变血管侵袭性改变 Halo sign 肺梗死样

23、楔形实变影 多发结节 v 免疫功能重建免疫功能重建 空洞或空气新月征 慢性肺曲霉病 Ball hole sign 内壁不规则的厚壁空洞 42 免疫正常患者肺曲霉病的常见影像免疫正常患者肺曲霉病的常见影像 v慢性肺曲霉病慢性肺曲霉病 Ball hole sign 空洞,伴或不伴空气新月征 v气道播散性肺曲霉病气道播散性肺曲霉病 细支气管炎或支气管肺炎 树芽征 非对称团片影或/和双侧向心性实变 43 慢性坏死性肺曲霉病慢性坏死性肺曲霉病: 不规则厚壁空洞不规则厚壁空洞 CNACNA 44 慢性肺曲霉病慢性肺曲霉病:Ball hole sign 45 气道播散性肺曲霉病气道播散性肺曲霉病:从细支气管

24、炎到向心性实变从细支气管炎到向心性实变 46 启示之六启示之六: 肺隐球菌病容易误诊肺隐球菌病容易误诊,应引起重视应引起重视 47 v 临床症状轻微临床症状轻微 咳嗽79.73% 咯痰44.59% 发热32.43% 9.46%无任何症状 v 缺乏呼吸系阳性体征缺乏呼吸系阳性体征 肺部湿啰音最多见,但阳性患者也仅有13.51% 82.43%的患者无任何阳性体征 v 大多数患者缺乏罹患真菌病的危险因素大多数患者缺乏罹患真菌病的危险因素 94.7%患者为社区感染 88.0%患者无免疫缺陷 70.7%患者无基础疾病 58.7%患者年龄在45岁以下 91.89%患者无抗生素使用史 v 影像表现易与肿瘤混

25、淆影像表现易与肿瘤混淆 34.67%为直径介于5cm和1cm间的结节 22.67%为直径5cm的软组织肿块 将近一半患者（36/74）因怀疑肺癌接受了外科手术 导致肺隐球菌病延误诊断的四大原因导致肺隐球菌病延误诊断的四大原因 48 男性男性, ,4141岁岁, ,体检发现双下肺阴影结节影体检发现双下肺阴影结节影3 3年年, ,抗生素治疗无效抗生素治疗无效, , 经皮穿刺活检证实为肺隐球菌病经皮穿刺活检证实为肺隐球菌病 2005年年8月月28日日 肺隐球菌病肺隐球菌病 :延误诊断长达延误诊断长达3年年 49 启示之七启示之七: 肺念珠菌病的预后并不乐观肺念珠菌病的预后并不乐观 50 肺真菌病的预后肺真菌病的预后 转归转归总数总数痊愈痊愈好转好转恶化恶化全因死亡全因死亡归因死亡归因死亡无法判断无法判断 所有病例所有病例474153(32.3)165(