骨代谢异常的生物化诊断课件

1、2021/3/261 成骨细胞成骨细胞:合成有机基质合成有机基质,并通过新合成的基质控并通过新合成的基质控 制无机物制无机物,促进骨形成促进骨形成。 破骨细胞破骨细胞:通过产生酸和蛋白水解酶分解无机物通过产生酸和蛋白水解酶分解无机物 和水解有机基质和水解有机基质,促进骨吸收促进骨吸收。 成骨细胞成骨细胞 2021/3/262 骨具有机械支撑、保护脏器功能骨具有机械支撑、保护脏器功能; 骨是钙磷的储存库骨是钙磷的储存库,参与钙磷代谢的调参与钙磷代谢的调 节节; 钙磷是人体重要组成物质钙磷是人体重要组成物质,具有广泛的具有广泛的 生理功能生理功能; 血浆中钙磷的浓度依赖于血浆中钙磷的浓度依赖于:肠

2、道吸收、肠道吸收、 骨质沉积和吸收、肾脏的排泌骨质沉积和吸收、肾脏的排泌; 主要调控激素有主要调控激素有:甲状旁腺激素、甲状旁腺激素、1.251.25 （OHOH）2 2D D3 3、降钙素。、降钙素。 2021/3/263 一一 钙和磷的代谢及调节钙和磷的代谢及调节 钙盐、磷酸盐是机体含量最多的无机盐钙盐、磷酸盐是机体含量最多的无机盐 主要储存在骨和牙齿主要储存在骨和牙齿,以羟磷灰石形式存在以羟磷灰石形式存在 钙磷镁在体内的分布钙磷镁在体内的分布 组织组织 骨和齿骨和齿 99 85 55 软组织软组织 1 15 45 细胞外液细胞外液 0.2 40,40,则钙和磷以则钙和磷以 骨盐形式沉积于

3、骨组织骨盐形式沉积于骨组织; ; 若若(cap)1.26mmol/L时时,对对1-羟化酶产生抑制作用。羟化酶产生抑制作用。 当当Ca2+1. 00mmol/L时时,1-羟化酶活性增高。羟化酶活性增高。 Ca2+ PTH 1-羟化酶羟化酶 1.25-(OH)2-D 3 磷磷:血磷可抑制血磷可抑制1-羟化酶的活性。羟化酶的活性。 血磷血磷 1-羟化酶羟化酶 1.25-(OH)2-D 3 2021/3/2627 3、生理功能、生理功能 : 升高血钙和血磷升高血钙和血磷 靶器官靶器官:小肠、骨、肾脏。小肠、骨、肾脏。 对小肠作用对小肠作用:促进小肠对钙磷的吸收促进小肠对钙磷的吸收,使血钙和血使血钙和血

4、 磷升高。磷升高。 对骨的作用对骨的作用: 与与PTH协同作用协同作用,加速破骨细胞形成加速破骨细胞形成,促进溶骨促进溶骨; 促进小肠对钙磷的吸收促进小肠对钙磷的吸收,使血钙和血磷升高使血钙和血磷升高,以利以利 于骨的钙化。于骨的钙化。 对肾的作用对肾的作用:活性活性VitD3促进肾小管上皮细胞对钙促进肾小管上皮细胞对钙 磷的重吸收磷的重吸收, 2021/3/2628 以上作用使血钙、血磷增高。增高的钙、磷以上作用使血钙、血磷增高。增高的钙、磷 有利于骨的钙化。维生素有利于骨的钙化。维生素D3能维持骨盐的溶解和能维持骨盐的溶解和 沉积的对立统一沉积的对立统一,以利于骨的更新与生长。以利于骨的更

5、新与生长。 维生素维生素D3缺乏时缺乏时,钙、磷代谢障碍钙、磷代谢障碍,儿童易发儿童易发 生佝偻病生佝偻病,成人可发生骨质软化症。此外成人可发生骨质软化症。此外,严重的严重的 肝肾功能障碍时肝肾功能障碍时,维生素维生素D3转变为活性维生素转变为活性维生素D3能能 力下降力下降,也可发生佝偻病和骨质软化症也可发生佝偻病和骨质软化症。 2021/3/2629 ( (三三) )降钙素（降钙素（caleitonin CTcaleitonin CT） 1、合成、合成 部位部位:由甲状旁腺滤泡细胞合成、分泌的一种单由甲状旁腺滤泡细胞合成、分泌的一种单 链多肽激素链多肽激素 2、调节、调节 受血浆中的钙离子

6、的影响受血浆中的钙离子的影响,CT的分泌随血钙的分泌随血钙 升高而增加升高而增加,两者呈正相关。两者呈正相关。 2021/3/2630 3、生理作用生理作用:抑制溶骨作用抑制溶骨作用,降低血钙血磷降低血钙血磷,促促 进尿钙、尿磷的排出进尿钙、尿磷的排出。靶器官主要是骨和肾靶器官主要是骨和肾 对骨的作用对骨的作用:抑制间叶细胞转化为破骨细胞抑制间叶细胞转化为破骨细胞 抑制破骨细胞的活性抑制破骨细胞的活性 促使破骨细胞向成骨细胞的转化促使破骨细胞向成骨细胞的转化 通过以上作用通过以上作用,抑制溶骨作用抑制溶骨作用,促进骨盐沉积促进骨盐沉积,降降 低血钙。低血钙。 对肾脏的作用对肾脏的作用:CT可直

7、接作用于肾脏的近曲小管可直接作用于肾脏的近曲小管 , 抑制钙磷的重吸收抑制钙磷的重吸收,使尿钙、尿磷的排出增使尿钙、尿磷的排出增 加加,降低血钙血磷。降低血钙血磷。 2021/3/2631 （四）甲状旁腺激素相关蛋白（四）甲状旁腺激素相关蛋白（PTHrP） 由肿瘤细胞分泌由肿瘤细胞分泌,作为内分泌激素作用作为内分泌激素作用 于靶细胞（骨骼和肾）引起高钙血症。于靶细胞（骨骼和肾）引起高钙血症。 2021/3/2632 激素激素 肠钙的吸收肠钙的吸收溶骨作用溶骨作用成骨作用成骨作用尿钙尿钙 尿磷尿磷血钙血钙血磷血磷 PTH CT 活性活性D D3 3 激素对骨代谢的调节激素对骨代谢的调节 2021

8、/3/2633 PTH、 CT、活性、活性D3与血钙、血磷的恒定与血钙、血磷的恒定 血钙正常、血磷降低血钙正常、血磷降低 血磷降低血磷降低活性活性D D3 3 肠钙磷的吸收肠钙磷的吸收 骨盐溶解血钙磷骨盐溶解血钙磷 肾重吸收钙磷肾重吸收钙磷 P CT PTH血钙降低血磷 升高 血钙血磷正常 2021/3/2634 二、钙和磷的代谢紊乱二、钙和磷的代谢紊乱 一、钙代谢异常一、钙代谢异常 总钙的异常总钙的异常 表现为表现为: 游离钙的异常游离钙的异常 总钙和游离钙的异常总钙和游离钙的异常 ( (一一) )低钙血症低钙血症（hypocalcemia） 定义定义:血钙浓度低于血钙浓度低于2.1mmol

9、/l 2021/3/2635 常见病因常见病因: 低清蛋白血症低清蛋白血症 血清总钙降低血清总钙降低, ,游离钙多正常游离钙多正常 慢性肾功能衰竭慢性肾功能衰竭 甲状旁腺功能减退甲状旁腺功能减退,PTH,PTH分泌不足分泌不足 维生素维生素D D缺乏缺乏 电解质代谢紊乱电解质代谢紊乱 2021/3/2636 （二）高钙血症（二）高钙血症（Hypercalcemia） 定义定义:血钙浓度高于血钙浓度高于2.63mmol/l 常见病因常见病因: 钙溢出进入细胞外液钙溢出进入细胞外液 肾对钙的重吸收增加肾对钙的重吸收增加 肠道对钙吸收增强肠道对钙吸收增强 骨髓的重吸收增加骨髓的重吸收增加 原发性甲状

10、旁腺功能亢进和原发性甲状旁腺功能亢进和PTH过度分泌过度分泌 2021/3/2637 二、磷代谢异常二、磷代谢异常 ( (一一) )低磷血症低磷血症 定义定义:血清无机磷浓度低于血清无机磷浓度低于0.9mmol/l。 常见病因常见病因: 磷向细胞内转移磷向细胞内转移 肾磷酸盐阈值降低肾磷酸盐阈值降低 肠道磷酸盐的吸收减少肠道磷酸盐的吸收减少 细胞外磷酸盐丢失细胞外磷酸盐丢失 2021/3/2638 ( (二二) )高磷血症高磷血症 定义定义: :指指血清无机磷浓度高于血清无机磷浓度高于1.45mmol/l。 常见病因常见病因:常因肾脏排泌磷酸盐的能力不足而致常因肾脏排泌磷酸盐的能力不足而致,

11、其他引起的因素与增加或磷酸盐从组织进入到细其他引起的因素与增加或磷酸盐从组织进入到细 胞外液等有关。胞外液等有关。 肾排泌磷酸盐能力下降肾排泌磷酸盐能力下降 磷酸盐摄入过多磷酸盐摄入过多 细胞内磷酸盐大量转运出细胞内磷酸盐大量转运出 2021/3/2639 三、镁代谢及其异常三、镁代谢及其异常 镁在人体内总量镁在人体内总量:2128g,约占体重的约占体重的0.33% 居构成机体元素的第居构成机体元素的第11位位,体内阳离子中第体内阳离子中第4位。位。 主要以磷酸镁及碳酸镁的形式存在。主要以磷酸镁及碳酸镁的形式存在。 血浆中镁的浓度约为血浆中镁的浓度约为0.781.00mmol/l,主要主要 以

12、三种形式存在以三种形式存在:55%是游离的、是游离的、30%与蛋白结合、与蛋白结合、 15%与阴离子形成复合物。与阴离子形成复合物。 体内镁分为体内镁分为细胞内细胞内和和细胞外细胞外。 2021/3/2640 一、镁的生理功能一、镁的生理功能 ( (一一) )细胞内镁的功能细胞内镁的功能 1、是体内、是体内300多种酶的辅因子多种酶的辅因子,广泛参与各种广泛参与各种 生命活动。生命活动。 2、参与酶底物形成、参与酶底物形成 MgATP、 MgGTP 3、是许多酶系统的变构效应激活因子、是许多酶系统的变构效应激活因子 4、在氧化磷酸化、糖酵解、细胞复制、核苷、在氧化磷酸化、糖酵解、细胞复制、核苷

13、 酸代谢以及蛋白生物合成中起着重要作用。酸代谢以及蛋白生物合成中起着重要作用。 2021/3/2641 ( (二二) )细胞外镁的功能细胞外镁的功能 1 1、细胞内镁的来源、细胞内镁的来源; ; 2 2、降低神经、肌肉兴奋性。、降低神经、肌肉兴奋性。 3 3、mg2+在突触的神经末梢竞争性抑制在突触的神经末梢竞争性抑制Ca2+的进的进 入入, 影响神经递质在神经肌肉连接点的释放。影响神经递质在神经肌肉连接点的释放。 4、mg2+浓度减少会导致神经肌肉应急性增加浓度减少会导致神经肌肉应急性增加。 2021/3/2642 二、镁的代谢二、镁的代谢 镁存在于除脂肪以外的所有动物组织及植物性镁存在于除

14、脂肪以外的所有动物组织及植物性 食品中食品中,日摄入量为日摄入量为250mg。 1、吸收、吸收 部位部位:主要在回肠主要在回肠 方式方式:主动转运过程主动转运过程 2、排泄、排泄 消化道排泄消化道排泄 肾排泄（肾排泄（主要途径主要途径） 2021/3/2643 三、镁的代谢异常三、镁的代谢异常 （一）低镁血症（一）低镁血症 血镁血镁1.10mmol/l临床较少见临床较少见 2021/3/2644 四、骨代谢异常的临床生物化学四、骨代谢异常的临床生物化学 骨代谢的生化检测可以反映骨形成和骨吸收的动态骨代谢的生化检测可以反映骨形成和骨吸收的动态 信息信息, ,能显示骨代谢的快速改变能显示骨代谢的快

15、速改变, ,其变化显著早于骨其变化显著早于骨 密度的改变密度的改变, ,因而对骨质疏松和其他代谢性骨病的因而对骨质疏松和其他代谢性骨病的 诊断具有重要意义。诊断具有重要意义。 反映骨代谢的常用生化指标有骨形成标志物和骨吸反映骨代谢的常用生化指标有骨形成标志物和骨吸 收标志物二类。收标志物二类。 2021/3/2645 骨形成标志物骨形成标志物:骨钙素、骨性碱性磷酸酶、骨钙素、骨性碱性磷酸酶、 前胶原肽前胶原肽 骨吸收标志物骨吸收标志物:吡啶酚、吡啶酚、N和和C端肽、酸性磷端肽、酸性磷 酸酶、羟赖氨酸、羟脯氨酸酸酶、羟赖氨酸、羟脯氨酸 2021/3/2646 ( (一一) ) 、骨形成标志物、骨

16、形成标志物 1 1、骨钙素、骨钙素 又称骨谷氨酰基蛋白又称骨谷氨酰基蛋白(BGP)(BGP)人骨中主要的和最多人骨中主要的和最多 的非胶原蛋白。骨钙素在的非胶原蛋白。骨钙素在1.25-(OH)2-D 3刺激下由刺激下由 成骨细胞成骨细胞合成。合成。 骨钙素中的骨钙素中的17、21、24位的谷氨酰残基位的谷氨酰残基,可被可被 - -羧化酶转化为羧化酶转化为- -羧羧基谷氨酰基谷氨酰,能结合钙离子能结合钙离子,在在 血液凝固、钙转运、沉积以及维持内环境平衡中起血液凝固、钙转运、沉积以及维持内环境平衡中起 重要作用。重要作用。 2021/3/2647 骨钙素的骨钙素的主要生理功能主要生理功能是维持骨

17、的正常矿是维持骨的正常矿 化速率化速率, ,抑制异常的羟基磷灰石结晶的形成抑制异常的羟基磷灰石结晶的形成, ,抑抑 制软骨矿化速率。制软骨矿化速率。 血中骨钙素是反映骨代谢状态的一个特异血中骨钙素是反映骨代谢状态的一个特异 和灵敏的生化指标和灵敏的生化指标, ,监测血中骨钙素的浓度监测血中骨钙素的浓度, ,不不 仅可以直接反映成骨细胞活性和骨形成情况仅可以直接反映成骨细胞活性和骨形成情况, ,而而 且对观察药物治疗前后的动态变化有一定的参且对观察药物治疗前后的动态变化有一定的参 考价值考价值, ,还可了解成骨细胞的状态还可了解成骨细胞的状态, ,是骨更新的是骨更新的 敏感指标。敏感指标。 20

18、21/3/2648 骨钙素释放入血循环后骨钙素释放入血循环后,被肾迅速地清除被肾迅速地清除,循循 环中的骨钙素半寿期仅为环中的骨钙素半寿期仅为5分钟左右分钟左右,故故血清骨钙血清骨钙 素水平基本上能够反映素水平基本上能够反映近期近期骨细胞合成骨钙素和骨细胞合成骨钙素和 骨形成骨形成的情况。的情况。 2021/3/2649 临床应用临床应用:BGP:BGP是反映骨形成的指标。是反映骨形成的指标。 骨钙素升高见于骨钙素升高见于: :儿童生长期、肾性骨营养不儿童生长期、肾性骨营养不 良、畸形性骨炎、甲状旁腺功能亢进、甲状腺良、畸形性骨炎、甲状旁腺功能亢进、甲状腺 功能亢进、骨折、骨转移癌、低磷血症、

19、肾功功能亢进、骨折、骨转移癌、低磷血症、肾功 能不全等。能不全等。 骨钙素降低见于骨钙素降低见于: :甲状旁腺功能减退、甲状腺甲状旁腺功能减退、甲状腺 功能减退、肝病、长期应用肾上腺皮质激素治功能减退、肝病、长期应用肾上腺皮质激素治 疗等。疗等。 2021/3/2650 2 2、骨性碱性磷酸酶骨性碱性磷酸酶 (1)(1)碱性磷酸酶碱性磷酸酶 ALP存在于骨、肝肠、肾和胎盘等许多组织。存在于骨、肝肠、肾和胎盘等许多组织。 成骨细胞中成骨细胞中ALP活性高活性高,当成骨细胞活跃当成骨细胞活跃,可见可见 血清血清ALP活性增高。活性增高。故故ALP活性可作为骨更新活性可作为骨更新 的指标的指标。 A

20、LP还可由胆小管细胞产生还可由胆小管细胞产生,可作为胆汁郁积可作为胆汁郁积 的标志。因此检测血清总的标志。因此检测血清总ALP活性评价骨生长活性评价骨生长, 特异性和敏感性均不理想。特异性和敏感性均不理想。 2021/3/2651 (2)(2)骨性碱性磷酸酶骨性碱性磷酸酶(B-ALP)(B-ALP) B-ALPB-ALP在血清中比骨钙素更稳定在血清中比骨钙素更稳定, ,血清中的半寿血清中的半寿 期为期为1-21-2天天, ,并且不受昼夜变化的影响并且不受昼夜变化的影响, ,标本不标本不 需特殊处理。需特殊处理。因此因此血清血清B-ALPB-ALP在反映成骨细胞在反映成骨细胞 活性和骨形成上则有

21、较高特异性活性和骨形成上则有较高特异性, ,优于骨钙素优于骨钙素。 B-ALPB-ALP增高见于增高见于:Paget:Paget病、修复活跃的骨质疏病、修复活跃的骨质疏 松、甲状腺毒症、甲状腺功能亢进、骨质软化松、甲状腺毒症、甲状腺功能亢进、骨质软化 症、佝偻病、骨营养障碍、骨质溶解转移、指症、佝偻病、骨营养障碍、骨质溶解转移、指 端肥大症以及其他增加骨形成的病症。端肥大症以及其他增加骨形成的病症。 2021/3/2652 3 3、前胶原肽、前胶原肽 胶原的合成胶原的合成 骨胶原是由成骨细胞合成的骨胶原是由成骨细胞合成的, ,占骨基质有机质占骨基质有机质 成分的成分的90%90%95%95%,

22、 ,骨非胶原蛋白通常约占骨非胶原蛋白通常约占6%6%10%10%。 骨胶原由甘氨酸（骨胶原由甘氨酸（33%33%）, ,脯氨酸和羟脯氨酸脯氨酸和羟脯氨酸 （25%25%）等）等2020种氨基酸组成种氨基酸组成, ,绝大多数为绝大多数为I I型胶原。型胶原。 I I型胶原是由两个型胶原是由两个1 1链及一个链及一个2 2链组成链组成, , 3 3条链互条链互 相左旋卷曲而形成一个三股螺旋构型的纤维状蛋相左旋卷曲而形成一个三股螺旋构型的纤维状蛋 白质。白质。 2021/3/2653 骨胶原在成纤维细胞、软骨细胞和骨细胞粗骨胶原在成纤维细胞、软骨细胞和骨细胞粗 面内质网上形成多肽链面内质网上形成多肽

23、链, ,经羟化和糖化经羟化和糖化, ,前前肽链肽链 合成后合成后, ,形成三联螺旋的前胶原形成三联螺旋的前胶原; ;前胶原水解后去前胶原水解后去 除两端多余的附加肽（除两端多余的附加肽（ N-N-和和C-C-端延伸段又称前端延伸段又称前 肽肽) )而生成原胶原而生成原胶原(tropocollagen)(tropocollagen)。由原胶原自。由原胶原自 行聚合形成的原微纤维行聚合形成的原微纤维, ,其稳定性和韧性均较差其稳定性和韧性均较差, , 两条肽链可进行醇醛缩合或醛胺缩合两条肽链可进行醇醛缩合或醛胺缩合, ,形成共价形成共价 交联交联, ,可使可使4 4条条肽链间共价交联。通过共价交肽

24、链间共价交联。通过共价交 联联, ,胶原微纤维的张力加强胶原微纤维的张力加强, ,韧性增大韧性增大, ,溶解度降溶解度降 低低, ,最终形成不溶性的成熟的胶原纤维。最终形成不溶性的成熟的胶原纤维。 2021/3/2654 一系列修饰一系列修饰( (羟基化、糖基化修饰羟基化、糖基化修饰 ) ) 形成三螺旋结构形成三螺旋结构 去掉去掉 原胶原原胶原 未成熟纤维未成熟纤维成熟的胶原纤成熟的胶原纤 维维 形成形成:前体细胞前体细胞 型前型前胶原胶原( (含含N-N-和和C-C-端延端延 伸段伸段) ) 共价结合或交联 2021/3/2655 前胶原肽前胶原肽 型胶原是由成骨细胞的前体细胞合成型胶原是由

25、成骨细胞的前体细胞合成, ,含含N-N- 和和C-C-端延伸段端延伸段( (又称前肽又称前肽) )。在形成纤维和释放。在形成纤维和释放 入血时从入血时从型胶原上断裂下来。现多检测型胶原上断裂下来。现多检测C-C-端端 前肽。前肽。 因此因此, ,型前胶原肽可作为评价骨形成型前胶原肽可作为评价骨形成 的指标的指标。 型胶原也是其他组织的主要基质型胶原也是其他组织的主要基质, ,故故型前型前 胶原肽评估骨形成的敏感性和特异性不如骨钙胶原肽评估骨形成的敏感性和特异性不如骨钙 素和素和B-ALPB-ALP。但在评价体内活性维生素。但在评价体内活性维生素D D代谢紊代谢紊 乱及其替代治疗上乱及其替代治疗

26、上, ,型前胶原肽优于骨钙素和型前胶原肽优于骨钙素和 B-ALPB-ALP。 2021/3/2656 临床应用增高见于临床应用增高见于: : 儿童发育期儿童发育期, ,正常儿童平均为正常成人的正常儿童平均为正常成人的2 2倍。倍。 妊娠最后妊娠最后3 3个月。个月。 骨肿瘤和肿瘤的骨转移骨肿瘤和肿瘤的骨转移, ,特别是前列腺癌、乳腺癌特别是前列腺癌、乳腺癌, , 畸形性骨炎、酒精性肝炎、肺纤维化等。畸形性骨炎、酒精性肝炎、肺纤维化等。 2021/3/2657 ( (二二) ) 、骨吸收标志物、骨吸收标志物 1、胶原交联、胶原交联 骨的有机基质中胶原交联骨的有机基质中胶原交联90%为为型型胶原。

27、胶原。 脱氧吡啶酚脱氧吡啶酚 吡啶酚吡啶酚 两个天然的不能两个天然的不能 被还原的交联被还原的交联 2021/3/2658 骨吸收期间骨吸收期间型型胶原被水解胶原被水解,羟基吡啶酚交联释放羟基吡啶酚交联释放 入血并从尿中排除。检测尿脱氧吡啶酚和入血并从尿中排除。检测尿脱氧吡啶酚和( (或或) )吡吡 啶酚啶酚, ,或测定交联区的或测定交联区的C-C-和和N-N-端肽端肽, ,可作为可作为反映骨反映骨 吸收的指标。吸收的指标。 (1)(1)脱氧吡啶酚和吡啶酚脱氧吡啶酚和吡啶酚: :都是不能被还原的羟基吡都是不能被还原的羟基吡 啶酚交联。骨是两种吡啶酚的主要来源啶酚交联。骨是两种吡啶酚的主要来源, ,故故这两种这两种 吡啶酚测定可用于评价骨吸收。吡啶酚测定可用于评价骨吸收。 其中脱氧吡啶酚吡啶酚表现出更高骨吸收特异性其中脱氧