放疗远端效应

1、放疗远端效应最近，新型免疫疗法，包括 CTLA4 抑制剂， PD1 抑制 剂，CAR-T细胞疗法等在各自癌症类型里， 展现了让人惊喜 的效果。 这给患者带来了更多的希望， 但也带来了很多困惑。 比如： 新的免疫疗法这么好，放疗，化疗还有存在的必 要么？ 答案很简单：有！ 换个角度看传统疗法 任何有潜力的新事物出现，伴随而来的，必定是大家对传统 事物的质疑，这很正常。智能手机出现，让我们迅速抛弃了 老式手机。 但癌症治疗不是手机这样更新换代的。 免疫疗法的到来，并不意味着传统标准疗法：手术，放疗， 化疗会被抛弃。 免疫疗法是一种理念，带来的不仅是几 种新药，最重要的是改变我们看待所有疗法的角度。

2、以前， 我们只关注疗法是如何杀死癌细胞的，现在，我们也非常关 注它们对免疫系统会造成什么样的影响。 越来越多证据 表明， 放疗， 化疗， 甚至手术， 都对免疫系统有深刻的影响。 放疗，化疗既是针对癌细胞的杀伤性疗法，同时本身也是免 疫疗法。 今天先聊聊放疗。 颠覆理论，世界真奇妙 放疗是使用放射线治疗肿瘤的一种局部治疗方法。1896年，德国物理学家伦琴第一次描述了 X 射线， 其能穿透人体 组织，携带高能量这两个特性迅速引起医学界的关注，几个 月以后，医生开始用 X 光来检测癌症， 3 年以后，瑞典医生 第一次用 X 射线治愈了某些癌症， 这是放疗的开始。 最 早的放疗简单粗暴，像是散弹，打击

3、一大片，癌细胞周围的 正常细胞死伤无数，副作用非常明显。现代放疗越来越强调 精准打击，像是导弹，大家常听到的伽马刀，质子疗法，都 属于新型放疗。 除了用仪器照射，放射性药物也属于放 疗。比如甲状腺癌病人常用的碘 131 治疗，就是通过患者服 用胶囊或液体，让含放射性的碘 131 进入血液循环。甲状腺 癌细胞天性喜欢吸收碘，结果“引狼入室” ，具有放射性的 碘 131 在癌细胞那里富集，从而局部产生大量辐射，有效杀 死癌细胞。 无论什么形式，放疗基本原理都是依靠高能 量射线攻击癌细胞， 破坏癌细胞内部分子， 包括 DNA ，造成 细胞死亡。 直到最近，多数科学家和医生，都认为放疗 的主要价值，是

4、在局部杀死尽量多的癌细胞。如果放疗治愈 了肿瘤，那一定是因为每个癌细胞都被射线弄死了。 在 这种理念指导下，放疗用于早期局部肿瘤很多，而用于晚期 转移癌症较少。因为如果全身多处有癌细胞，不可能把每个 转移的肿瘤都照一遍。而放疗有副作用，所以理论上信价比 不高。 但有时候，世界真奇妙，不试不知道。 1999 年，瑞士一位 83 岁的老妇人被查出晚期肾癌，肾上面肿瘤 很大，有 6 厘米，而且已经转移到肺部，那里布满了转移癌 细胞。由于她身体虚弱， 而且有糖尿病， 心脏病， 无法手术。 医生最后决定用放疗来攻击肾上面那个巨大肿瘤，只希望能 提高生活质量。除此之外，患者没有接受任何其它治疗。 结果出现

5、了奇怪现象。 放疗完两年以后， 老妇人还活着， 肾上面肿瘤没有进展，还是 6 厘米左右，但惊人的是，肺部 密密麻麻的转移肿瘤都！消！失！了！ 明明只对肾上的 肿瘤进行了放疗， 为啥肺部肿瘤会自己消失了 ? 这种神奇 现象的学术名词叫 “放疗远端效应” ( Abscopal Effect )：对多 处转移的肿瘤，照射一个病灶，发现没有照射的肿瘤也缩小 了。 这样的例子比较罕见，但从 1970 年代开始，报道 得越来越多，尤其是在黑色素瘤，淋巴癌，肾癌中。 放 疗远端效应的出现，颠覆了大家对放疗的认识。显然，放疗 不仅能局部直接杀死癌细胞，还能引起某种全身性的变化。 这种变化，目前认为主要是对免疫

6、系统的调节。 放疗调 节免疫系统的机理很复杂， 并不完全清楚。 但比较明确的是， 重要原理之一，是放疗杀死癌细胞的时候，会释放“危险信 号“，从而激活免疫系统，让免疫细胞能更好地识别其它类 似的癌细胞。 换句话说， 放疗其实相当于在体内接种 “癌 症疫苗”。 有个经典试验，两组一模一样的老鼠，一组 什么都不干，另一组被注射一些被放疗杀死的癌细胞碎片。 这时看不出任何区别。但神奇的是，在此之后，给两组老鼠 都注射活的癌细胞，对照组会长出肿瘤，而接种过化疗后癌 细胞碎片的老鼠，即使反复多次注射活的癌细胞，也不会长 肿瘤。这些老鼠被永久免疫保护了！这个试验菠萝自己都亲 自做过。 注射被放疗杀死的癌细

7、胞，就像接种疫苗，它 看来没什么反应，但其实激活了老鼠体内免疫细胞，让他们 记住了癌细胞长什么样，所以第二次活的癌细胞进去的时 候，迅速就被免疫系统识别被杀死。没有接种疫苗的老鼠， 则没有这个保护功能。 放疗 +免疫疗法 既然放疗对 免疫系统有重要调节作用，那是否应该把放疗和免疫药物联 用? 2012 年，权威的新英格兰医学杂志发表的另一 个意外临床发现，证明了这个猜想非常值得尝试。 一位 38 岁黑色素瘤患者， 肿瘤复发并扩散， 在其它疗法都失效的 情况下，她加入了 CTLA4 抑制剂免疫疗法的临床试验。但 可惜结果也不理想， 1 年多以后，她的肿瘤并没有减小，而 且很多地方，包括脾上还长出

8、了新的肿瘤。 她一个长在 脊柱旁的肿瘤越来越大，压迫神经导致严重背痛，因此医生 决定给她做一次“姑息性放疗” ，希望通过缩小局部肿瘤， 让病人生活质量好一点。放疗一个月检查，发现各处肿瘤依 然没什么变化，医生只好又给了患者一次免疫治疗。 突 然，奇迹出现了。 最后一次免疫疗法后两个月，被放疗 过的脊柱旁肿瘤开始快速缩小，更神奇的是，其它没有接受 过放疗的肿瘤也跟着缩小。再过半年， CT 检查发现她全身 几乎所有的肿瘤都缩小到检查不到了。 （下图顶上白箭头是 脊柱旁肿瘤，下面两个红圈里多个肿瘤并没有接受放疗，但 也几乎消失了） 通过对这个过程中采集的血液样品检测，发现局部放疗后，患者全身针对癌细

9、胞的免疫系统被显 著激活，其中一种针对癌细胞的抗体增加了 30 倍之多！ 这个例子说明，免疫药物，配合“放疗远端效应” ，或许能 有叠加效应。 随后几年，又有好几例这样的报道，证明 放疗，尤其是立体定向放疗能显著增加免疫疗法的效果。 立体定向放疗是一种比较新的放疗技术，它用时更短，剂量 更大，如果说传统放疗是小火慢炖，立体定向放疗就是大火 爆炒。立体定向放疗最初的优势是能降低对正常组织的副作 用，但最近研究发现这种“大火爆炒”在激活免疫系统的能 力上似乎也更强。 这些让人欣喜的“意外”给医生带来 了新的灵感，短短几年，针对肺癌，黑色素瘤，前列腺癌， 肝癌等多项“立体定向放疗 + 免疫疗法”的临床试验已经在 美国启动 （如下表）。 我们还要等几年才能知道这些临 床试验的结果，但是动物模型结果和临床病例报道，都让大 家