《甲状腺疾病治疗》PPT课件

1、甲状腺疾病治疗的现代观点 甲亢治疗方法的选择 抗甲状腺药物治疗 131I治疗 甲状腺切除术 Wartofsky L, Glinoer D, Solomon B, Nagataki S, 1991 Thyroid.1:129-135. Comparison of ATA, ETA, and JTA (JPN) preferences for three therapeutic options *p 0.0001. 选择不同治疗方法的患者生存质量 对GD治疗后随访发现任意一种治疗方案的患者的长期生存质量相同 Abraham-Nordling M, et al. 2005. Thyroid. 15:

2、1279-1286. 选择不同治疗方法的患者生存质量 Abraham-Nordling M, et al. 2005. Thyroid. 15:1279-1286. 对GD治疗后随访发现任意一种治疗方案的患者的长期生存质量相同 GD治疗方案的选择 治疗方法治疗方法适应证适应证禁忌证禁忌证 症状缓解可能性大的患者（尤其是轻症的症状缓解可能性大的患者（尤其是轻症的 轻度甲状腺肿大的轻度甲状腺肿大的,TRAb阴性或低滴度阴性或低滴度 的女患）的女患） 伴有增加手术风险疾病的老年患者伴有增加手术风险疾病的老年患者 预期寿命较短的患者预期寿命较短的患者 颈部曾接受过手术或经受过外照射的患者颈部曾接受过手

3、术或经受过外照射的患者 患有中到重度活动性患有中到重度活动性Graves眼病的患者眼病的患者 对对ATD过敏或长期应用过敏或长期应用ATD治疗产生严治疗产生严 重副反应的患者重副反应的患者 具有压迫症状或重度甲状腺肿大具有压迫症状或重度甲状腺肿大(80 g) 相对较低的放射性碘摄取率相对较低的放射性碘摄取率 证实或怀疑甲状腺癌的患者证实或怀疑甲状腺癌的患者 无功能的或低功能的大结节无功能的或低功能的大结节 合并甲状旁腺功能亢进需要手术合并甲状旁腺功能亢进需要手术 在在4-6月内计划妊娠的女性月内计划妊娠的女性 患有中到重度活动性患有中到重度活动性Graves眼病的患者眼病的患者 伴有严重的心肺

4、疾病伴有严重的心肺疾病 癌症晚期，或其他消耗性疾病癌症晚期，或其他消耗性疾病 妊娠是手术治疗的相对禁忌症，最佳时妊娠是手术治疗的相对禁忌症，最佳时 期应在妊娠第二期的后半程（期应在妊娠第二期的后半程（4.5% - 5.5%的早产风险）的早产风险） 期待妊娠的女性（接受放射性碘治疗达期待妊娠的女性（接受放射性碘治疗达 4-6个月以上者）个月以上者） 老年患者老年患者 伴有增加手术风险疾病的患者伴有增加手术风险疾病的患者 曾经接受过手术或颈部受过外照射的患者曾经接受过手术或颈部受过外照射的患者 ATD治疗禁忌的患者治疗禁忌的患者 妊娠，哺乳妊娠，哺乳 存在或怀疑存在甲状腺癌存在或怀疑存在甲状腺癌

5、缺乏对放射性治疗安全指南的依从性者缺乏对放射性治疗安全指南的依从性者 在在4-6个月内计划妊娠的女性个月内计划妊娠的女性 GD患者131I治疗的目标及内科处理 Wartofsky L, Glinoer D, Solomon B, Nagataki S, 1991 Thyroid.1:129-135. ATD药物对131I疗效的影响 入组标准： 临床甲亢（TSH抑制， FT4/TT4/TT3水平升高） 弥漫性甲肿 抗甲状腺自身抗体阳性 24时碘摄取率升高 排除标准： 年龄18周岁 妊娠/哺乳期 已经接受过131I或甲状腺手术治疗 服用任何可能影响甲状腺激素代谢的药物 Roberto B. San

6、tos, et al. Thyroid 2004， 14（ 7）,525-530. 研究设计 A: 未用药 30 例 B: MMI 45 例 C: PTU 25 例 03612月 131I治疗前15天停用ATD 100例GD甲亢患者，随机分成如下3组： 接受10-mCi标准 单剂量131I治疗 9 PTU：；：； MMI：；：； 评价疗效 Roberto B. Santos, et al. Thyroid 2004， 14（ 7）,525-530. 研究结果 治愈:至少在131I治疗12个月后，无ATD使用的情况下，实验室 和临床证据表明有稳定正常的甲状腺功能或甲减。 P=NSP0.05 P0

7、.05 Roberto B. Santos, et al. Thyroid 2004， 14（ 7）,525-530. 研究结论 研究结果表明，即使在治疗前15天停用PTU， 仍然会降低治疗的成功率 建议考虑使用131I 治疗甲亢时，避免使用PTU Roberto B. Santos, et al. Thyroid 2004， 14（ 7）,525-530. GD患者131I治疗的内科处理 适应人群 随甲亢的加重发生并发症风险提高的GD患者 症状十分明显患者 老年患者 FT4水平为正常上限2-3倍的患者 在131I治疗之前和之后应用甲硫咪唑、肾上腺素 能受体阻断剂 甲硫咪唑应在进行131I治疗

8、前3-5天停用；131I治疗 3-7天后重新开始并随甲状腺功能恢复逐渐减量 ，疗程在4-6周以上 Rebecca S. Bahn, et al. ATA and AACE Guideline for hyperthyroidism ATD作用机制 TPO TPO 干扰TPO介导的甲状 腺球蛋白酪氨酸残基的碘 化过程，影响酪氨酸碘化 及偶联，抑制甲状腺激素 合成，不能 “根治”GD。 当给予足够剂量时，控制 甲亢非常有效 抑制淋巴细胞产生自 身抗体，使血液中的甲状 腺自身抗体水平下降，提 高长期缓解率 MMI和PTU的比较 MMIPTU 24小时后小时后TPO抑制率抑制率 % 72.5028.6

9、0 作用强度作用强度强、快（强、快（1mg)弱、慢（弱、慢（2030mg ) 血浆半衰期血浆半衰期 长长 (4-6h)短短 (1h) 抑制外周抑制外周T4转为转为T3无无有（有（600mg/天）天） 甲功正常所需时间（周）甲功正常所需时间（周）6.7 4.6w 16.08 13.7w 血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率 较低较低 较高较高 通过胎盘及进入乳汁通过胎盘及进入乳汁 少许少许 更少更少 轻微副作用轻微副作用 5 % 5% 粒细胞缺乏粒细胞缺乏0.3-0.5%剂量依赖剂量依赖极少极少 其他严重副作用其他严重副作用胆汁淤积性黄疸胆汁淤积性黄疸肝细胞损害肝细胞损害 ANCA血管炎血管炎 ATD的

10、选择 Wartofsky L, Glinoer D, Solomon B, Nagataki S, 1991 Thyroid.1:129-135. 甲巯咪唑与丙基硫氧嘧啶治疗Graves病的比较 Nakamura et al. JCEM 2007 92(6):2175-2162 ATD的选择：MMI vs PTU MMI 30mg/d PTU 300mg/d MMI 15mg/d 治疗治疗GD 有效性有效性 安全性安全性 入组/排除标准 入组标准：未经治疗的GD甲亢患者 排除标准： 年龄0.05 P=0.023 P=0.001 P=0.003FT4正常值：正常值：21.9pmol/L Naka

11、mura et al. JCEM 2007 92(6):2175-2162 FT3疗效评价 FT3正常患者数正常患者数 0 100 80 60 40 20 （）（） 4W12W8W MMI 30mg/dPTU 300mg/dMMI 15mg/d 48.8 38.7 34.8 75.6 57.4 64.5 90 79.6 62.9 P=0.058 P=0.021 P0.05 P0.001 P0.001 FT3正常值：正常值：7.68pmol/L Nakamura et al. JCEM 2007 92(6):2175-2162 疗效（治疗前FT40.05 P=0.042 P=0.006 P0.0

12、5 FT4正常值：正常值：21.9pmol/L 58.55044.4 87.785.782.8 P=0.025 Nakamura et al. JCEM 2007 92(6):2175-2162 MMI 30mg/d PTU 300mg/d MMI 15mg/d FT3正常患者数正常患者数 0 100 80 60 40 20 （）（） 4W12W8W 98.3 85.7 76.2 P=0.013 P0.05 59.652.242.3 85.2 71.475.0 P=0.003 FT3正常值：正常值：7.68pmol/L P=0.049 疗效（治疗前FT47ng/dl组） FT4正常患者数正常患

13、者数 0 100 80 60 40 20 （）（） 4W12W8W 38.5 1314.3 65.3 33.4 25.8 86.9 63.6 57 P=0.047 P=0.024 P=0.042 P=0.004 FT4正常值：正常值：21.9pmol/L P=0.009 Nakamura et al. JCEM 2007 92(6):2175-2162 FT3正常患者数正常患者数 0 100 80 60 40 20 （）（） 4W12W8W 21.7 9.5 47.6 26.3 33.3 66.7 57.1 35 P=0.066 P=0.204 P=0.043 P=0.329 P=0.354

14、FT3正常值：正常值：7.68pmol/L MMI 30mg/d PTU 300mg/d MMI 15mg/d 研究结果安全性 肝损伤：ALT和AST升高大于正常值的2倍 Nakamura et al. JCEM 2007 92(6):2175-2162 皮疹总体 肝损伤白细胞减少 白细胞减少：少于1000/ul * * * * * 研究结论 推荐MMI15mg/d作为轻/中度GD首选 推荐MMI30mg/d作为中重度GD治疗的选择， 约3个月内可以使甲功恢复正常 不推荐PTU作为治疗GD的首选 Nakamura et al. JCEM 2007 92(6):2175-2162 美国药物引起的

15、急性肝功能衰竭而进行的肝移植 的调查 Liver Transplantation 2004,10( 8) :1018-1023 病人收集时间： 51741 肝移植受体：51294 例为非药物所致急性肝坏死 492例为药物所致急性肝坏死 135例来自非UNOS 357例来自UNOS 87 例被排除：18例有器官移植史； 69例药物未确定 270 例明确药物服用史者纳入本研究 平均年龄: 33岁 女性：76% 高加索白人：76% Liver Transplantation 2004,10( 8) :1018-1023 研究概况 资料来源：United Network of Organ Sharin

16、g (UNOS).器官资源共享网络 Acetaminophen（对乙酰氨基酚）：124（46%） INH（异烟肼）：24 （17.5%） PTU：13 （9.4%）（4 childrenage 18） Phenytoin（苯妥英）：10（7.5%） Valproate（2-丙基戊酸钠）：10（7.5%） Amamita mushrooms ：9（6.6%） Others：80 （） Liver Transplantation 2004,10( 8) :1018-1023 引起急性肝坏死的药物 PTU组1年生存率84% Liver Transplantation 2004,10( 8) :101

17、8-1023 药物所致肝移植的生存率 FDA报告：ATD的副作用 PTU 1947年在美国上市，PTU引起的肝损伤增加 19692008.10 “FDA Adverse Events Reporting System” 共收到32例PTU相关的严重肝损害报告 22例成人；12例死亡，5例肝移植， 妊娠妇女2例；1例肝移植，1例死亡 10例儿童；1例死亡，6例肝移植 治疗的任何时间均可发生（6450天，平均120天） 每天平均剂量300 mg（成人和儿童） 病因：过敏或自身免疫 新的抗甲状腺药物推荐 ATD的选择 MMI：GD的患者使用ATD均可应用 PTU：妊娠早期 甲状腺危象 对MMI不敏感

18、同时又拒绝131I治疗或手术 建议考虑使用131I 治疗甲亢时，避免使用PTU Rebecca S. Bahn, et al. ATA and AACE Guideline for hyperthyroidism 在开始应用ATD治疗GD之前，建议所有患者进 行基础的全血细胞计数和白细胞分数测定 在开始应用ATD治疗GD之前，建议测定包括胆 红素及转氨酶在内的肝脏功能 在应用ATD之前以及每次随访中，医生应告知 患者当出现皮疹，黄疸，血便或尿色加深，关 节疼痛，腹痛，恶心，发热或咽炎等症状时应 立即停药并到医院就诊 Rebecca S. Bahn, et al. ATA and AACE Gu

19、ideline for hyperthyroidism ATD的应用 对于所有应用ATD治疗的患者，在发热以及患 咽炎时应进行WBC总数和分数测定 对服用PTU后产生痒疹、黄疸、白陶土样便、 尿色加深、关节痛、腹痛腹胀、厌食、恶心或 乏力的患者应检测肝功 中性粒细胞绝对计数低于500/mm3或 肝脏转氨酶升高超过正常值上限5倍以上 是应用ATD治疗的禁忌证 ATD的应用 Rebecca S. Bahn, et al. ATA and AACE Guideline for hyperthyroidism 甲亢本身即可导致轻度肝功异常。1/3患者使用PTU可 诱发血清转氨酶的一过性升高；4%服用P

20、TU的患者存 在血清转氨酶的明显升高，可达正常上限的3倍以上 服用ATD的患者应常规监测肝功，尤其在治疗开始后 的前6个月 对于甲状腺毒症正在改善的患者，碱性磷酸酶升高而 其他肝功指标正常不能提示肝毒性的恶化 若转氨酶水平达正常高限的2-3倍（升高不论是在治疗 起始、偶然发现、有临床症状时测得），应1周内复查 如未改善则应停止PTU治疗。停药后，应每周复查肝 功直至肝功恢复正常 ATD的应用 Rebecca S. Bahn, et al. ATA and AACE Guideline for hyperthyroidism 监测周期为4-8周，直至应用最小ATD剂量能达 到甲状腺功能的正常水平

21、 甲功正常，可每2-3个月检测一次 在ATD治疗后数月血清TSH仍可保持在受抑制 的状态，在治疗早期TSH不是监测的最佳指标 Rebecca S. Bahn, et al. ATA and AACE Guideline for hyperthyroidism ATD的监测 若选用MMI为首选药时，疗程约12-18个月， 血清TSH、FT4及T3水平正常达1年以上可以 停止ATD治疗 停ATD前需测定TRAb，TRAb水平正常提示疾 病恢复的可能性大 应用MMI足疗程后仍为甲亢，应考虑131I治疗 或甲状腺切除术。对于尚未恢复且倾向ATD治 疗的患者可继续应用小剂量MMI治疗12-18个 月以上

22、 Rebecca S. Bahn, et al. ATA and AACE Guideline for hyperthyroidism ATD的疗程 影响ATD疗程的因素 延长总疗程的因素 系统ATD治疗后停药复发 治疗过程中ATD减量反复 甲状腺II度以上肿大80 g TRAb持续高水平 儿童和青少年 男性、吸烟者 彩超显示甲状腺血流增加 不遵守医嘱 Rebecca S. Bahn, et al. ATA and AACE Guideline for hyperthyroidism 易于缓解的因素 轻症 甲状腺肿不明显 TRAb阴性 亚临床甲亢的治疗 因素 TSH (mU/L) 持续性0.1

23、0.1 下限 Age 65是考虑治疗 Age 65， 伴并发症 心脏病是考虑治疗 甲亢症状是考虑治疗 骨质疏松是否 绝经是否 Age 65, 无伴发病考虑治疗否 Rebecca S. Bahn, et al. ATA and AACE Guideline for hyperthyroidism 妊娠期GD治疗建议 治疗时机特殊环境建议 妊娠期诊 断GD 妊娠早期被诊断开始使用PTU治疗 检测TRAb水平，若升高，妊娠22-26周时再测 若选择甲状腺切除术, 妊娠中期为最佳时段 妊娠早期后被诊断使用MMI治疗 检测TRAb水平，若升高，妊娠22-26周时再测 若选择甲状腺切除术, 妊娠中期为最佳

24、时段 妊娠前诊 断GD， 并接受治 疗 正在服用MMI尽快确定是否妊娠，并改用PTU治疗 在妊娠22-26周时检测TRAb，或在妊娠早期检 测，若升高，在妊娠22-26周时再检测一次 曾使用ATD治疗， 现甲功正常并停药 没必要测定TRAb 曾用131I或手术治疗在妊娠22-26周时检测TRAb，或在妊娠早期检 测，若升高，在妊娠22-26周时再检测一次 妊娠期甲亢治疗的监测 每月监测一次甲功，及时调整ATD的剂量 妊娠期GD患者应使用最低剂量的ATD将 TT3和TT4保持在稍高于正常值的水平 FT4保持或者稍高于非妊娠期参考值的上限 并使TSH受到抑制 血清TSH不作为指导治疗的唯一指标 R

25、ebecca S. Bahn, et al. ATA and AACE Guideline for hyperthyroidism 儿童及青少年GD治疗 只有MMI可用于儿童。最初选择MMI，如果治疗一个疗程后仍未达 到缓解，只要药物的不良反应未出现、甲亢状况可以被控制，仍可 以继续使用MMI治疗 MMI治疗可持续到儿童达到足以进行131I和手术治疗的年龄 MMI用量： 婴儿：1.25 mg/天；1-5岁：2.5-5.0 mg/天； 5-10岁： 5- 10 mg/天; 10 -18 岁：10-20 mg/天 131I治疗：年龄小于5岁避免使用 5-10岁：可以应用，经计算131I的剂量应该

26、10岁：如果甲状腺组织的剂量150 Ci/g ，可以应用 当明确需要改变治疗治疗方案但选择131I年龄又太小时，应选择手 术治疗 Rebecca S. Bahn, et al. ATA and AACE Guideline for hyperthyroidism 治疗药物的选择 治疗剂量 监测指标 治疗目标 甲减的治疗问题 甲减替代治疗药物 左甲状腺素钠干甲状腺片 成份 T4T3、T4 含量 稳定， 50g/片不稳定，40mg/片 血浆半衰期 长 (7天)T4 (7天)；T3 ( 1天) 对心脏的作用间接直接 妊娠期甲减首选第二线 副作用T3型甲亢 亚临床甲亢 剂 量 取决于患者的年龄、体重和

27、病因 成年患者 L-T4替代剂量 天 儿童需要较高的剂量，大约 天 老年患者则需要较低的剂量，大约 天 甲状腺癌术后的患者需要大剂量抑制 天 妊娠时的替代剂量需要增加 30-50%或天 Jacqueline Jonklaas. Endocr Pract. 2010;16:71-79 性别和激素状态对L-T4剂量的影响 未停经女性未停经女性 停经女性停经女性 男性男性 未停经女性未停经女性 停经女性停经女性 男性男性 前瞻性研究：前瞻性研究：50例年龄例年龄18-65岁做甲状腺全切术患者，术后岁做甲状腺全切术患者，术后6-8周、周、 12-16周、周、6月、月、12月随访，月随访，LT4起始剂量按起始剂量按Kg