尿毒症中大分子物质与相关疾病

1、2021/3/231 尿毒症中大分子物质与相关疾病 尿毒症毒素定义 尿毒症毒素分类 中大分子物质与相关疾病 2021/3/232 尿毒症毒素的定义尿毒症毒素的定义 Piorry、 Heritier 尿毒症概念尿毒症概念 1840年年 200余余 种毒种毒 素素 尿毒症症状尿毒症症状 机体代谢紊乱机体代谢紊乱 细胞与组织器官细胞与组织器官 结构损伤与功能结构损伤与功能 失常失常 2021/3/233 尿毒症毒素的定义尿毒症毒素的定义 尿毒毒素蓄积尿毒毒素蓄积 肾功能肾功能净产生净产生 氧化应激、微炎氧化应激、微炎 症状态、蛋白质症状态、蛋白质 修饰修饰 尿毒症发病尿毒症发病 代谢性酸中毒、体液超

2、负代谢性酸中毒、体液超负 荷、电解质紊乱、蛋白质荷、电解质紊乱、蛋白质 代谢终末产物蓄积、营养代谢终末产物蓄积、营养 不良、激素失衡不良、激素失衡 其它因素其它因素 2021/3/234 尿毒症毒素的定义尿毒症毒素的定义 尿毒症毒素的特征: 潴留于尿毒症患者体内而且其浓度水平明显高于正常人 有明确的理化性质与分子结构 在体内潴留某种溶质与特异的尿毒症症状明确相关 采用相同的毒素浓度可以在动物模型再现尿毒症症状, 或组织细胞损伤现象 清除体内该物质时可以减轻或缓解尿毒症症征 2021/3/235 尿毒症毒素的分类 目前对毒素的分类大多根据根据其分子量进行,国 际国内均无统一标准 常规尿毒症毒素分

3、为三大类: 小分子物质:分子量5000Da 2021/3/236 王海燕主编的肾脏病学 小分子物质:分子量10 000D 尿毒症毒素的分类 2021/3/237 根据毒素是否与蛋白结合分类: 蛋白结合毒素 非蛋白结合毒素 根据毒素来源分类: 体内正常的营养物质、稳定内环境物质、多肽激素、 微量元素,因肾衰而浓度过高 体内正常的代谢产物 体内因肾衰而发生变化或被修饰物质 细菌代谢产物由肠道进入血液 尿毒症毒素的分类 2021/3/238 尿毒症中大分子物质 中分子毒性物质 体内蓄积过多的 激素; 正常代谢产生的 中分子产物; 细胞代谢紊乱产 生的多肽等。 欧洲尿毒症毒素协作组提供欧洲尿毒症毒素协

4、作组提供,均为多肽或细胞因子均为多肽或细胞因子 2021/3/239 2021/3/2310 多肽类:甲状旁腺素、胰高血糖素、利钠激素等 蛋白质类:2-微球蛋白、白介素、肿瘤坏死因子 等 被修饰的蛋白质类:氨甲酰化蛋白质或多肽、终末 氧化蛋白产物、AGEs修饰蛋白质 脂质类：脂质氧化终产物修饰（ALEs）的蛋白质 其他：某些抑制激素活性、抑制离子转运的未知 物质 尿毒症中大分子物质 2021/3/2311 相关疾病 促进尿毒症性心血管病变的发生发展 动脉粥样硬化:与晚期糖基化终末产物（AGEs）、晚期 氧化蛋白产物（AOPP）、甲状旁腺激素、多种细胞因 子有关。 尿毒症性心肌病变:继发性甲状旁

5、腺功能亢进可致心肌 成纤维细胞活化及心肌间质纤维化。 尿毒症性心包炎:大多认为是中分子物质引起。 2021/3/2312 相关疾病 抑制免疫 这类毒素包括粒细胞抑制蛋白I（GIPI）、粒细胞抑 制蛋白（GIP）、趋化抑制蛋白（CIP）、中性 粒细胞脱颗粒抑制蛋白I（DIPI）、中性粒细胞脱颗 粒抑制蛋白（DIP）、免疫球蛋白轻链等。 通过抑制中性粒细胞的趋化性、脱颗粒、对葡萄糖的 摄取、氧化代谢等,从而发挥免疫抑制作用。 甲状旁腺激素可增加中性粒细胞弹性蛋白酶的释放,并 影响细胞的迁移，使单核细胞的吞噬功能减弱。 2021/3/2313 抑制免疫 2021/3/2314 抑制免疫 2021/3

6、/2315 抑制免疫抑制免疫 2021/3/2316 相关疾病 营养不良 瘦素可引起食欲下降、营养素摄入减少、热力 消耗增加; 瘦素可抑制下丘脑部位的食欲素、神经肽Y合 成、分泌。 2021/3/2317 相关疾病-基因损伤 基因损伤基因损伤 活性氧增加活性氧增加 DNA交叉连接交叉连接碱基位点碱基位点 DNA碱基修饰碱基修饰DNA单链和双链断裂单链和双链断裂 抗氧化物、抗氧化抗氧化物、抗氧化 酶自身修复酶自身修复 尿毒症尿毒症 瘦素、瘦素、TNF-等等 通过改变通过改变 2021/3/2318 相关疾病相关疾病-基因损伤基因损伤 Schupp N, Heidland A, Stopper H

7、. Genomic Damage in Endstage Renal DiseaseContribution of Uremic Toxins. Toxins (Basel). 2010 Oct;2(10):2340-58. 2021/3/2319 相关疾病 其他 2-微球蛋白沉积引起透析相关性淀粉样变, 甲状旁腺激素引起肾性骨病、皮肤搔痒、神经系统功 能紊乱（包括中枢与周围神经病变）等。 氨甲酰化蛋白质可引起大脑皮质功能障碍及外周神经 病变; 氨甲酰化的白蛋白可使药物的生物利用度下降; 氨甲酰血红蛋白可使氧离曲线左移,氧的释放减少，造 成组织缺氧。 2021/3/2320 相关疾病 其他 游

8、离免疫球蛋白轻链和糖修饰蛋白 糖修饰蛋白可诱导多核粒细胞的凋亡; 游离IgLCS 在体内潴留至少是非特异性免疫防御的 减弱和尿毒症患者感染危险性增加的部分原因。 补体,尤其是D 因子,可致微炎症的产生和加速 ESRD 患者的动脉粥样硬化。 2021/3/2321 血浆中存在四种不同形式的血浆中存在四种不同形式的PTH 全段全段PTH （iPTH 或或1-84 PTH ） 氨基末端氨基末端PTH （N-PTH ） 中间段中间段PTH （M-PTH ） 羧基末端羧基末端PTH （C-PTH ） 活性形式活性形式 过去常采用放免法测定过去常采用放免法测定iPTH，一直认为特异性高，能，一直认为特异性

9、高，能 可靠地反映甲旁亢，而后两种形式没有生物活性，对可靠地反映甲旁亢，而后两种形式没有生物活性，对 临床意义不大。临床意义不大。 甲状旁腺素与相关疾病 2021/3/2322 甲状旁腺素（甲状旁腺素（PTH） PTH 清除清除 减少减少 高磷血症高磷血症 低钙血症低钙血症 1,25（OH） 2D3不足 不足 肾功能肾功能 衰竭衰竭 合成合成 过多过多 生理状态下，生理状态下，PTHPTH可作用于体内多种靶组织、靶器官可作用于体内多种靶组织、靶器官 多种组织器官的功能紊乱与组织损伤多种组织器官的功能紊乱与组织损伤 软软 组组 织织 钙钙 化化 钙钙 化化 防防 御御 心血心血 管功管功 能异能

10、异 常常 肾肾 性性 骨骨 病病 神经神经 系统系统 功能功能 紊乱紊乱 胰岛胰岛 素抵素抵 抗和抗和 高血高血 糖症糖症 高甘高甘 油三油三 酯血酯血 症症 免免 疫疫 功功 能能 受受 损损 骨髓骨髓 纤维纤维 化和化和 骨硬骨硬 化症化症 皮皮 肤肤 瘙瘙 痒痒 性性 功功 能能 障障 碍碍 甲状旁腺素与相关疾病甲状旁腺素与相关疾病 2021/3/2323 甲状旁腺甲状旁腺 功能亢进功能亢进 高磷血症高磷血症 钙磷乘积钙磷乘积 升高升高 心血管疾病的死亡风险心血管疾病的死亡风险 加速性动脉粥样硬化加速性动脉粥样硬化 心肌钙化心肌钙化 损伤传导系统结构与功能损伤传导系统结构与功能 恶性心律

11、失常恶性心律失常 血管平滑肌细胞增殖血管平滑肌细胞增殖 血管内膜增厚血管内膜增厚 血管阻力导致心肌灌注低下血管阻力导致心肌灌注低下 心肌间质纤维化心肌间质纤维化 降低心肌纤维缩短的百分比、左降低心肌纤维缩短的百分比、左 室顺应性、诱发舒张功能不全、室顺应性、诱发舒张功能不全、 左室射血分数与心脏指数降低左室射血分数与心脏指数降低 甲状旁腺素与相关疾病甲状旁腺素与相关疾病 2021/3/2324 当血液中当血液中PTH495pg/ml时，时，CRF患者猝死的发生率明显升高患者猝死的发生率明显升高 PTH相关肽（相关肽（PTH-rP）对小牛血管平滑肌细胞增殖）对小牛血管平滑肌细胞增殖 具有抑制作用

12、，未发生钙化的冠状动脉平滑肌细胞具有抑制作用，未发生钙化的冠状动脉平滑肌细胞 PTH-rP表达水平明显高于发生钙化的细胞，表达水平明显高于发生钙化的细胞， PTH-rP表达在动脉钙化过程中具有重要的调节作用表达在动脉钙化过程中具有重要的调节作用 甲状旁腺素与相关疾病甲状旁腺素与相关疾病 2021/3/2325 PTHPTH水平升高水平升高 高磷血症高磷血症 钙磷乘积升高钙磷乘积升高 钙化防御钙化防御 双侧对称性浅表双侧对称性浅表 部位的皮肤及其部位的皮肤及其 皮下组织损害皮下组织损害 指（趾）尖、踝、指（趾）尖、踝、 膝或臀部皮肤表膝或臀部皮肤表 面可见紫色结节面可见紫色结节 痛 性 斑 点

13、状痛 性 斑 点 状 皮 疹 ， 酷 似皮 疹 ， 酷 似 网状青斑网状青斑 逐 渐 发 展 为逐 渐 发 展 为 出血与坏死、出血与坏死、 恶性溃疡恶性溃疡 活检病理检查活检病理检查 小动脉壁钙沉积伴小叶状脂肪坏死、钙化和小动脉壁钙沉积伴小叶状脂肪坏死、钙化和 中性粒细胞、淋巴细胞及巨噬细胞浸润中性粒细胞、淋巴细胞及巨噬细胞浸润 多死于败血症多死于败血症 或缺血性疾病或缺血性疾病 甲状旁腺素与相关疾病甲状旁腺素与相关疾病 2021/3/2326 甲旁亢继发的肾性骨病以纤维性骨炎为最常见，属高转换型骨病甲旁亢继发的肾性骨病以纤维性骨炎为最常见，属高转换型骨病 症状出现较晚，且无特异性症状出现较

14、晚，且无特异性 周围炎和关节炎（关节的红、肿、热、痛、僵硬和功周围炎和关节炎（关节的红、肿、热、痛、僵硬和功 能障碍）能障碍） 骨痛骨痛 自发性骨折自发性骨折 肌痛和肌无力肌痛和肌无力 自发性肌腱断裂自发性肌腱断裂 甲状旁腺素与相关疾病甲状旁腺素与相关疾病 2021/3/2327 PTHPTH破坏机体免疫防御功能破坏机体免疫防御功能 增加中性粒细胞弹性蛋白酶的释放增加中性粒细胞弹性蛋白酶的释放 抑制白细胞化学趋化现象抑制白细胞化学趋化现象 抑制单核细胞的吞噬过程抑制单核细胞的吞噬过程 提高淋巴细胞钙离子内流、提高细胞内游离提高淋巴细胞钙离子内流、提高细胞内游离 钙离子水平、活化蛋白激酶，损伤细

15、胞功能，钙离子水平、活化蛋白激酶，损伤细胞功能， 加速细胞衰老加速细胞衰老 增加尿毒症患者的感染率与死亡率增加尿毒症患者的感染率与死亡率 甲状旁腺素与相关疾病甲状旁腺素与相关疾病 2021/3/2328 PTHPTH诱导或恶化肾性贫血？诱导或恶化肾性贫血？ PTHPTH可以抑制红细胞生成过程可以抑制红细胞生成过程 阻断促红细胞生成素的生物效应阻断促红细胞生成素的生物效应 增加红细胞脆性，缩短红细胞寿命增加红细胞脆性，缩短红细胞寿命 半数患者在甲状旁腺切除后血色素得到不同半数患者在甲状旁腺切除后血色素得到不同 程的回升，骨髓病变减轻程的回升，骨髓病变减轻 有效的有效的1 1，2525（OHOH）

16、2 2D D3 3冲击治疗可使血红蛋冲击治疗可使血红蛋 白明显回升白明显回升 甲状旁腺素与相关疾病甲状旁腺素与相关疾病 2021/3/2329 糖基化终末产物糖基化终末产物 （Advanced glycation end products，AGEs） 氧化应激过程中氧化应激过程中AGE产生过多产生过多 肾功能不全导致肾脏清除能力低下肾功能不全导致肾脏清除能力低下 常规血透对常规血透对AGE清除能力极低清除能力极低 AGE蓄积蓄积 2微球蛋白相关淀粉样变微球蛋白相关淀粉样变 血脂异常血脂异常 血管功能失常血管功能失常 加重动脉硬化加重动脉硬化 腹膜损伤与硬化腹膜损伤与硬化 单核细胞趋化单核细胞趋

17、化 组织损伤组织损伤 细胞增殖细胞增殖 器官纤维化器官纤维化 细胞表型转化细胞表型转化 糖基化终末产物与相关疾病糖基化终末产物与相关疾病 2021/3/2330 脂质过氧化产物脂质过氧化产物 （Advanced lipoxidation end products， ALEs） 不饱和脂肪酸不饱和脂肪酸 氧化应激氧化应激 脂质过氧化产物丙二醛脂质过氧化产物丙二醛ALE修饰蛋白修饰蛋白 单核细胞具有单核细胞具有 化学趋化作用化学趋化作用 刺激巨噬细胞刺激巨噬细胞 释放细胞因子释放细胞因子 促进滑膜细胞促进滑膜细胞 表达胶原酶表达胶原酶 刺激造骨细胞刺激造骨细胞 诱导骨质吸收诱导骨质吸收 诱导血管平

18、滑诱导血管平滑 肌细胞增殖肌细胞增殖 刺激血小板的刺激血小板的 聚集聚集 脂质过氧化物与相关疾病脂质过氧化物与相关疾病 2021/3/2331 羰基化合物羰基化合物 Reactive carbonyl compounds 激发炎症反应激发炎症反应 单 核 细 胞 化单 核 细 胞 化 学趋化学趋化 分泌炎症性分泌炎症性 细胞因子细胞因子 血管平滑肌血管平滑肌 增殖增殖 血小板的血小板的 聚集聚集 透析相关透析相关 淀粉样变淀粉样变 动脉硬化动脉硬化腹膜失功能腹膜失功能 羰基化物与相关疾病羰基化物与相关疾病 2021/3/2332 终末氧化蛋白产物终末氧化蛋白产物 Advanced oxidat

19、ion protein products,AOPP 细胞功能紊乱细胞功能紊乱 免疫紊乱、炎性损伤免疫紊乱、炎性损伤 微炎症状态微炎症状态 氧化现象氧化现象 尿毒症尿毒症 清除减少清除减少 中性粒细中性粒细 胞产生增胞产生增 多多 AOPPAOPP增多增多 DNADNA、蛋白质、碳水化合、蛋白质、碳水化合 物、脂质氧化增多物、脂质氧化增多 AOPP与相关疾病与相关疾病 2021/3/2333 补体成分补体成分D因子因子 透析膜表面补体活化透析膜表面补体活化 微炎症状态微炎症状态 动脉粥样硬化动脉粥样硬化 炎症因子产生炎症因子产生 ？ 补体成分补体成分D因子因子 补体与相关疾病补体与相关疾病 20

20、21/3/2334 血透过程中补体活化途径血透过程中补体活化途径 在人工物质表面补体的活化决定其理化特性，这个过程因在人工物质表面补体的活化决定其理化特性，这个过程因 补体因子补体因子D的不断聚积而不断放大的不断聚积而不断放大 终末期肾病患者因为内毒素的作用而处于一种微炎症状态，终末期肾病患者因为内毒素的作用而处于一种微炎症状态， 这反过来可以恶化补体活化诱导的组织与器官损伤，内毒这反过来可以恶化补体活化诱导的组织与器官损伤，内毒 素的来源很可能与机体的防御机制低下而反复出现感染过素的来源很可能与机体的防御机制低下而反复出现感染过 程，或受到内毒素污染的透析液通过生物膜进入体内程，或受到内毒素

21、污染的透析液通过生物膜进入体内 来源于血膜反应的炎症反应信号直接转导至血管系统来源于血膜反应的炎症反应信号直接转导至血管系统 补体活化在微炎症状态的形成中是一个重要的参与者，而且加速补体活化在微炎症状态的形成中是一个重要的参与者，而且加速 了终末期肾病患动脉硬化的进展了终末期肾病患动脉硬化的进展 补体与相关疾病补体与相关疾病 2021/3/2335 C3 C3b C3b B C3b Bb C3b BbC3b C3a HB I D Ba C3(H2o) C3(H2o)B b C5 C5b C5a C6 C6 C5b C6 C5b C7 C7 C5b C7 C9 C6 C8 C9 S C8 S C

22、9 C9 C9 C5b C6 C7 C8 C9C9 C9 C9 C9 C9 C9cell Fluid phase SC5b-9 TCC Membrane attack complex (MAC/TCC) Nucleophilic synthetic surface 人工膜激活补体的旁路途径人工膜激活补体的旁路途径 补体与相关疾病补体与相关疾病 2021/3/2336 临床上主要采用的措施临床上主要采用的措施 最大限度地提高生物相容性最大限度地提高生物相容性 应用超纯水透析应用超纯水透析 高通量透析以清除过多的高通量透析以清除过多的D D因子因子 补体与相关疾病补体与相关疾病 2021/3/23

23、37 在在ESRD患者患者,补体系统是导致微炎症状态与加速性动脉硬化补体系统是导致微炎症状态与加速性动脉硬化 的重要参与者的重要参与者 因子因子D的过度蓄积、补体成分合成亢进、以及的过度蓄积、补体成分合成亢进、以及CRP 对补体的活化过程导致了补体系统高反应现象对补体的活化过程导致了补体系统高反应现象 在人工体外血路表面间断性补体活化现象与补体在人工体外血路表面间断性补体活化现象与补体 转换转换,以及透析液内污染物质向血液转移现象以及透析液内污染物质向血液转移现象 氧化应激与羰基化应激反应亢进氧化应激与羰基化应激反应亢进 补体与相关疾病补体与相关疾病 2021/3/2338 尿毒症与体外血路尿

24、毒症与体外血路 补体补体 细胞因子细胞因子 肝细胞肝细胞“急性急性 期期” 内毒素转移内毒素转移 细胞感染时相延长细胞感染时相延长 补体补体 PMN（O2-.) MNC(MCP,TGF) 粘附分子粘附分子 组织损伤组织损伤 CRP C3 B C5 C9 补体系统补体系统 预活化态预活化态 因因 子子 D 血管与心肌炎症反应的局部反应过程血管与心肌炎症反应的局部反应过程 血膜接触所致炎血膜接触所致炎 信号转导过程信号转导过程 2021/3/2339 氨甲酰化蛋白质氨甲酰化蛋白质 结构蛋白、胞浆蛋白、内质网结构蛋白、胞浆蛋白、内质网 蛋白的氨甲酰化蛋白的氨甲酰化 器官正常功能受损器官正常功能受损

25、白蛋白氨甲酰化白蛋白氨甲酰化 药物生物利用度下降药物生物利用度下降 大脑皮质功能、学习、大脑皮质功能、学习、 记忆力下降记忆力下降 神经系统酶和结构蛋白氨甲酰神经系统酶和结构蛋白氨甲酰 化化 激素、酶氨甲酰化激素、酶氨甲酰化 活性下降，相应功能受活性下降，相应功能受 损损 氨甲酰化蛋白与相关疾病氨甲酰化蛋白与相关疾病 2021/3/2340 细胞因子（细胞因子（cytokines） TNF- 蓄积，参与营养不良、糖尿病肾病、红细胞生成素抵蓄积，参与营养不良、糖尿病肾病、红细胞生成素抵 抗的病理生理过程抗的病理生理过程 在稳定的腹透患者患者在稳定的腹透患者患者, TNF- 与与KT/V间没有关联

26、性，间没有关联性， 但与但与Ccr间存在负性相关间存在负性相关 伴有神经病变的患者其血浆中伴有神经病变的患者其血浆中TNF- 水平明显高于无水平明显高于无 神经病变者，而且前者的残肾神经病变者，而且前者的残肾Ccr水平明显低下水平明显低下 TNF- 水平在左室肥厚的患者高于无左室肥厚者水平在左室肥厚的患者高于无左室肥厚者 每周红细胞生成素应用量与每周红细胞生成素应用量与TNF- 水平明显正相关水平明显正相关 TNF- 与血浆甘油三酯水平之间存在良好的相关性与血浆甘油三酯水平之间存在良好的相关性 细胞因子与相关疾病细胞因子与相关疾病 2021/3/2341 2-微球蛋白（2-MG） 2-MG被羰

27、基化终产物修饰-骨关节部位沉积- -透析相关性淀粉样。 2-MG在体内蓄积-抑制钠钾酶的活性-延长 了神经冲动的传导-中枢及外周神经病变-尿 毒症性脑病。 2-微球蛋白与相关疾病微球蛋白与相关疾病 2021/3/2342 瘦素 一种脂肪细胞分泌的对调节代谢具有重要生物活性的 多肽激素。 通过中枢作用于抑制食欲的神经肽Y的分泌-抑制食欲, 减少食量。 瘦素可能与营养不良、血压升高、代谢紊乱、炎症和 粥样硬化相关。 基因损伤 瘦素与相关疾病瘦素与相关疾病 2021/3/23 血液血液净化净化对中大分子的清除对中大分子的清除 单纯单纯HD治疗只能清除游离的未与蛋白结合的尿毒症毒素治疗只能清除游离的未与蛋白结合的尿毒症毒素,而对于对分子而对于对分子 质量大于质量大于500Da的中大分子及蛋白结合类毒素不能清除的中大分子及蛋白结合类毒素不能清除,因此单纯因此单纯HD治治 疗对蛋白结合尿毒症毒素的清除率较低疗对蛋白结合尿毒症毒素的清除率较低; 高通量高通量HD提高了透析膜的孔径及滤过系数，增加了对流的效率，同时提高了透析膜的孔径及滤过系数，增加了对流的效率，同时 高通量透析膜具有一定的吸附作用，因此对中分子及部分蛋白结合毒高通量透