验证策略与管理

1、Network Optimization Expert Team系 统 工 程 决 之 道 System Engineering Solution 中国电子系统工程第二建设有限公司中国电子系统工程第二建设有限公司 验证策略与管理 Network Optimization Expert Team系 统 工 程 决 之 道 System Engineering SolutionPage 1 Ver 1.0 验证的基础知识验证的基础知识 一 验证方案验证方案 案例分析案例分析 二 净化空调系统的验证项目净化空调系统的验证项目 三 目录 Network Optimization Expert Team

2、系 统 工 程 决 之 道 System Engineering SolutionPage 2 Ver 1.0 验证的基础知识验证的基础知识 Network Optimization Expert Team系 统 工 程 决 之 道 System Engineering SolutionPage 3 Ver 1.0 1.1GMP发展的历史 我国GMP推行情况 于1988年第一次颁布药品GMP 1992年进行第一次修订后发布 1998年国家食品药品监管局成立 后，再次对GMP进行修订，并于 1999年8月1日起正式施行。 2010修订版，于2011年3月1日施 行。 国外GMP的发展情况 196

3、3年美国FDA首先颁布GMP 1969年,WHO颁发了自己的GMP 1971年，英国制订GMP 1972年，欧共体公布了GMP总则 1974年，日本颁布了自己的GMP 1988年，东南亚国家联盟制订了自己的 GMP 1992年欧共体又公布了欧洲共同体药品 生产管理规范新版本。 此后美国及大多数欧洲国家开始宣传、 认识、起草本国GMP Network Optimization Expert Team系 统 工 程 决 之 道 System Engineering SolutionPage 4 Ver 1.0 1.2名词解释 验证：证明任何操作规程（或方法）、生产工艺或系统能够达到预期结果的有 文

4、件证明的一系列活动。 确认：是以文件证明厂房、设施、设备符合定义的用户需求标准并且能够执行 预期工艺的过程。 校验：证明某个仪器或装置在适当的量程范围内所测得的结果与参照物或可追 溯的标准相比在规定的限度内。 验证总计划（VMP）：是项目工程整个验证计划的概述，是指导各项验证有组 织、有计划、有步骤的进行的纲领性文件。 设计确认（DQ）：通常指对项目设计方案的预审查，包括工艺布局、管道系统 、净化空调系统、待订购设备对生产工艺适用性的审查及对供应厂商选定等。 安装确认（IQ）：通常指在各种设备安装后所进行的对各种系统检查以确认是 否安装正确以及对技术资料检查的文件性工作。 Network Op

5、timization Expert Team系 统 工 程 决 之 道 System Engineering SolutionPage 5 Ver 1.0 1.2名词解释 运行确认（OQ）：为证明设备或系统能达到设定标准从而进行的各种试验及文件 性工作。 性能确认（PQ）：为证明设备或系统能达到设计性能从而进行的试验及文件性工 作。 验证方案（VP）:一个阐述如何进行验证并确定验证合格标准的书面计划。验证方 案通常由三大部份组成：一是指令，阐述检查、校正及试验的具体内容；二是设定 的标准，即检查及试验达到什么要求；三是记录，即检查及试验应记录的内容、结 果及评估意见。 验证报告（VR）:对验证

6、方案及已完成验证试验的结果、漏项及发生的偏差等进行 回顾、审核并作出评估的文件。 URS:即用户需求说明，是指使用方对设备、厂房、硬件设施系统等提出的自己的 期望使用需求说明，这个需求综合根据自己的使用目的、环境、用途等提出自己具 体的方案，设备供应商依据客户提供的URS方案。 Network Optimization Expert Team系 统 工 程 决 之 道 System Engineering SolutionPage 6 Ver 1.0 1.2名词解释 GEP:(Good Engineering Practice)良好工程管理规范,是ISPE(国际制药工程协会)出台 的关于制药企

7、业工程建设方面的指导规范。 GMP:（Good Manufacture Practices)生产质量管理规范 GSP:(Good Supplying Practice)，在中国称为药品经营质量管理条例 空态：区域已建好，未安装任何设备 静态：是指生产设备安装完，设备没有运行且没有人员操作的环境。 动态：是指生产设备按预定的工艺模式运行并有规定数量的操作人员在现场操作的 状态。 Network Optimization Expert Team系 统 工 程 决 之 道 System Engineering SolutionPage 7 Ver 1.0 1.3验证的组织结构 验证组织机构 验证的组

8、织机构 验证委员会 验证小组验证小组组长 公用系统验证小组 工艺验证小组 检验方法验证小组 清洁验证小组 验证管理员 工艺设备验证小组 Network Optimization Expert Team系 统 工 程 决 之 道 System Engineering SolutionPage 8 Ver 1.0 1.4验证的流程介绍 建立验证机建立验证机 构构 提出验证总提出验证总 计划计划 起草验证方起草验证方 案案 会稿、审核、会稿、审核、 批准批准 验证方案的验证方案的 培训培训 验证的实施验证的实施 验证记录分验证记录分 析、评价析、评价 验证报告及验证报告及 其审批其审批 发放验证证发

9、放验证证 书书 验证资料整验证资料整 理归档理归档 再验证再验证 Network Optimization Expert Team系 统 工 程 决 之 道 System Engineering SolutionPage 9 Ver 1.0 1.5验证的V模型 设备测试（SAT） Network Optimization Expert Team系 统 工 程 决 之 道 System Engineering SolutionPage 10 Ver 1.0 1.6 URS在验证中的地位 Network Optimization Expert Team系 统 工 程 决 之 道 System En

10、gineering SolutionPage 11 Ver 1.0 1.7 GEP与GMP的关系 GEP是工程项目建设中的 “过程控制”。 实施GEP是为了更好地实现我们的需求。 没有良好的GEP控制，就没有GMP。 GEP是通过确定的工程方法、工程标准来 提供解决方案，使项目各个环节符合通用 工程规范、用户需求以及GMP要求，从 而实现进度、成本、质量、收益与风险之 间的平衡，最终获得项目价值的最大化。 GMP认证是对制药企业最低的要求，目 的是最大限度地避免药品生产过程中污染 和交叉污染，降低各种差错的发生，是提 高药品质量的重要措施。 Network Optimization Exper

11、t Team系 统 工 程 决 之 道 System Engineering SolutionPage 12 Ver 1.0 验证的基础知识验证的基础知识 Network Optimization Expert Team系 统 工 程 决 之 道 System Engineering SolutionPage 13 Ver 1.0 1.8 GMP验证的文件系统 n验证主计划 n验证的组织与实施 n设施设备验证程序 n工艺验证程序 n清洁验证程序 n检验方法验证程序 n计算机系统验证程序 n年度验证计划 n验证实施情况表/清单 n用户需求（URS） nGMP风险分析（GMP RA） n项目计划（

12、P中效过滤器初阻力在50-90PA左右,终阻力在100-180PA左 右;高效过滤器初阻力在100-220PA左右,终阻力在200-450PA左右 风量衰减，送风量不足时（根据送风静压、送风机的频率来判断）。 n 高效过滤器： 定期PAO检漏测试，如果有泄漏修补或者更换； 定期检测风速、风量，如果不能满足要求时更换； 基于室外空气质量，过滤器压损为初阻力的2倍，需要更换。 Network Optimization Expert Team系 统 工 程 决 之 道 System Engineering SolutionPage 39 Ver 1.0 初中高效过滤器的初阻力与终阻力 过滤器的初阻力

13、 在过滤效率一定的情况下，过滤器初阻力越低，其使用寿命就越长； 过滤器的终阻力（两种解释） 过滤器效率规格过滤器效率规格建议终阻力建议终阻力(Pa) G3 (粗效粗效) 100 - 150 G4150 - 200 F5-F6(中效中效)150 - 250 F7-F8(高中效高中效)250 - 400 F9-H11(亚高效亚高效) 350 - 450 高效与超高效高效与超高效400 - 600 国内以前一般推荐终阻力为初阻力的两倍，缺乏足够的科学依据；国内以前一般推荐终阻力为初阻力的两倍，缺乏足够的科学依据； 为什么有些过滤器一直都达不到推荐的终阻力值？为什么有些过滤器一直都达不到推荐的终阻力值

14、？ Network Optimization Expert Team系 统 工 程 决 之 道 System Engineering SolutionPage 40 Ver 1.0 高效过滤器完整性测试 PAO测试方法测试方法-发尘发尘 热发尘：由气相物质凝结成的单分散相气溶胶。 冷发尘：由有压缩空气通路的喷嘴雾化得到多分散相气溶胶。 Network Optimization Expert Team系 统 工 程 决 之 道 System Engineering SolutionPage 41 Ver 1.0 PAO检漏方法示意图 PAO PAO发生器 采样头 2 检漏仪 检漏仪 1 压缩空气

15、 下游浓度气溶胶光度计 上游浓度气溶胶光度计 Network Optimization Expert Team系 统 工 程 决 之 道 System Engineering SolutionPage 42 Ver 1.0 PAO测试方法的标准和依据 Network Optimization Expert Team系 统 工 程 决 之 道 System Engineering SolutionPage 43 Ver 1.0 送风量送风量 洁净室用以稀释室内污染物、保持生产区环境要求的洁净空气送 风量，应取下列最大值： 为保持室内洁净级别所需风量，包括为满足15-20分钟洁净室 自净时间所需风

16、量。 根据热、湿负荷计算确定的风量。 向洁净室供给的新鲜空气量：通常按洁净室内每名操作人员 40m3/时计算，此外还应满足补偿从室内排出空气的需要。 室内各风口风量与设计风量之差不应超过设计风量的15% 系统总风量调试结果与设计风量的偏差不应大于10% Network Optimization Expert Team系 统 工 程 决 之 道 System Engineering SolutionPage 44 Ver 1.0 换气次数 换气次数的计算必须考虑到满足 “空间产生的热湿量、空间产生的 微粒数、维持环境级别所需的自净时间”三个准则中的最不利情况。 洁净室从使用状态到静止状态的恢复过

17、程与其换气次数直接相关；换 气次数越高，恢复过程越快。 洁净等级洁净等级换气次数换气次数 FDA和ISPE的CNC（EU D级动态标准）级空间6到20 AC/hr ISO8级（EU C级动态标准）空间20到40 AC/hr ISO7级（EU B级动态标准）空间40到60 AC/hr ISO5级（EU A级）空间气流速度和形式 Network Optimization Expert Team系 统 工 程 决 之 道 System Engineering SolutionPage 45 Ver 1.0 自净时间 自净时间：自净时间是系统自净能力的体 现，在系统受到污染或重新启动时，系统 能达到相

18、应的洁净度等级所需要的时间。 范围：一般仅针对B级区以及C级区。 恢复至静态房间洁净度等级所需的时 间不超过20分钟。 Network Optimization Expert Team系 统 工 程 决 之 道 System Engineering SolutionPage 46 Ver 1.0 自净时间与换气次数的关系 为了从C级恢复到A级，在换气次数20次/时的情况下，恢复时间大约14分钟，而当换 气次数达到30次/时，恢复时间则变为9分钟。 0 10 10 10 10 10 10 2 3 104 5 6 7 Cr 粒子浓度 40次30次20次10次 102030405060 时间 (分)

19、 100级 1万级 10万级 WHO建议值： B级 40次， C级 30次， D级 20次 ISPE 建议值： B 级 4060次 C 级2040次 D 级 20次。 Network Optimization Expert Team系 统 工 程 决 之 道 System Engineering SolutionPage 47 Ver 1.0 温湿度 应根据产品及操作的性质制定温度、相对湿度等参数，这些参数不 应对规定的洁净度造成不良影响。 第五十一条：第五十一条：由于所穿工作服的特性，环境的温湿度应保证操作人员的舒适 性。 当药品生产无特殊要求时，考虑人员的舒适性，故洁净区的温度 和相对湿度

20、可按如下数值设计： A级和B级洁净区：温度20-24，相对湿度45-60； C级和D级洁净区：温度18-26，相对湿度45-65。 Network Optimization Expert Team系 统 工 程 决 之 道 System Engineering SolutionPage 48 Ver 1.0 压差 建立压差梯度的目的：控制微生物及微粒。 人、物流缓 冲间 洁净区 室外 产尘间 主要 操作间 Pap15 Pap 45 相邻房间 Pap15 洁净度 压 差 温、湿度 Pap15 走廊 D CB D LF-层流 缓冲 操作间 3 操作间 2 操作间 1 缓冲 30 Pa 45 Pa6

21、0 PaA 30 Pa0 Pa 45 Pa 缓冲 45 Pa Network Optimization Expert Team系 统 工 程 决 之 道 System Engineering SolutionPage 49 Ver 1.0 压差管理 n标准：EU-GMP：10-15Pa; FDA:=12.5Pa 2010版GMP 10Pa n压差的参考值 P=12.5Pa，使空调系统周期运行费用缩到最小 n假定高级别洁净区域和低级别洁净区域的空气压差控制幅度为2.5Pa； 控制系统中传感器的检测精度（允差） 2Pa，低级别洁净区域和高级别洁净区域 在特殊情况下的空气差压如下: Network

22、Optimization Expert Team系 统 工 程 决 之 道 System Engineering SolutionPage 50 Ver 1.0 压差管理 附录附录1无菌药品无菌药品第三十四条：第三十四条：应在压差十分重要的相邻级别区之间安装压差表安装压差表。 压差数据应定期记录定期记录或者归入有关文挡中 为保持各洁净室内稳定的压力，空调系统和送至各个房间的风量均应保持恒定， 常用的方法： l 风机变频风机变频 根据送风静压，调节变频器的频率，改变风机转速，提供系统所需风压，使系 统风量保持恒定。 设风机调频控制的优点比较明显：适应空调系统的阻力变化、可使系统风量恒 定、房间压

23、力稳定、节能、可满足值班送风要求、风机启动平稳。 Network Optimization Expert Team系 统 工 程 决 之 道 System Engineering SolutionPage 51 Ver 1.0 压差管理压差管理 使用变频技术控制室内送风量，保持室内换气次数始终符合工艺设计要求。 变频控制空调系统示意图： 中效 VFD PE 高效 粗效 洁净室 90Pa180Pa 30Pa60Pa 250Pa 500Pa 新风 Network Optimization Expert Team系 统 工 程 决 之 道 System Engineering SolutionPag

24、e 52 Ver 1.0 压力管理 在送风支管上设CAV定风量阀，用以控制一个房间或一个区域内的风量（压力）。 CAV采用机械（风门）、电气（执行机构）的原理，检测风量和设定好风量进行比 较后，风量过大时风门自动关小、风量过小时风门开大，以保持风量恒定。 在回风（排风）支管上设VAV变风量阀，当室内压力与设定值出现偏差时，即通过 设在室内的差压传感器向VAV阀发出信号，改变送风和回风（排风）量，直到室内 压力恢复正常。 在回风（排风）支管上设压力控制阀（PCD），当室内压力与设定值出现偏差时， 对执行机构发出信号改变回风（排风）量，直到室内压力恢复正常。 Network Optimizatio

25、n Expert Team系 统 工 程 决 之 道 System Engineering SolutionPage 53 Ver 1.0 压力管理 手动控制手动控制CAVCAV控制控制CAV+PCDCAV+PCD控制控制 Network Optimization Expert Team系 统 工 程 决 之 道 System Engineering SolutionPage 54 Ver 1.0 防止室外空气倒灌 倒灌是指洁净厂房在非生产时间，净化系统停止运行时，洁净室失去正压，周围环境 的脏空气会通过风道或其它建筑孔洞倒灌入室内。产生粉尘的功能房间，通常设置局 部排风系统，需要考虑控制排风

26、机不运行时的室外空气倒流污染。洁净室有百叶窗与 一般区相通，无菌区墙孔的传送带与非无菌区直接相通 排风 送风 洁净室 排风 过滤 机组 高效空气 过滤器 回风口 VAV 排风加过滤器排风加过滤器 送 风 洁净 室 排 风 止回 阀 高效空气过 滤器 回风 口 送风 VAV 排风加止回阀排风加止回阀 送风 洁净 室 高效空气过 滤器 回风 口 VAV M 排风电动阀与止回阀联锁排风电动阀与止回阀联锁 Network Optimization Expert Team系 统 工 程 决 之 道 System Engineering SolutionPage 55 Ver 1.0 气流形式与影响 Ne

27、twork Optimization Expert Team系 统 工 程 决 之 道 System Engineering SolutionPage 56 Ver 1.0 气流形式与影响 0.4520% m/s（指导值）（指导值） 单向流单向流/ /层流层流 将脏空气置换将脏空气置换 乱流乱流- -紊流紊流 将脏空气稀释将脏空气稀释 2.5米米 0.45米米/秒秒 工作面工作面 v设高效过滤器的面积为设高效过滤器的面积为1米米2， 从送风口到被保护面的距离为从送风口到被保护面的距离为 2.5米，按送风速度米，按送风速度0.45米米/秒秒 计计 v每小时送风量相当的换气次每小时送风量相当的换气

28、次 数：数： 0.45米米/秒秒3600秒秒1米米 2=1620米 米3 1620m3（1m22.5m）= 648次次/小时小时 v乱流乱流100级，一般级，一般30-50次次/小小 时时 Network Optimization Expert Team系 统 工 程 决 之 道 System Engineering SolutionPage 57 Ver 1.0 气流形式与影响 1、 单向流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s（指 导值）。应有数据证明单向流的状态并经过验证。 2、 附录1无菌药品第三十三条 ：应能证明所用气流方式不会导致 污染风险并有记录（如烟雾试验

29、的影像文件） Network Optimization Expert Team系 统 工 程 决 之 道 System Engineering SolutionPage 58 Ver 1.0 层流的气流形式 上送上侧回送回风方式的气流形式上送下侧回送回风方式的气流形式 Network Optimization Expert Team系 统 工 程 决 之 道 System Engineering SolutionPage 59 Ver 1.0 截面风速 附录附录1 1无菌药品无菌药品第九条第九条 单向流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为 0.36-0.54m/s（指导值）。 V=0.40 V

30、=0.46V=0.41V=0.40 V=0.40V=0.47V=0.40V=0.42 V=0.47V=0.42V=0.46V=0.4 V=0.44V=0.40V=0.45V=0.47 平均风速：V=0.43m/s； 风速的均匀率：9.5%。 n 合格标准：合格标准： 平均风速应在0.360.54 m/s范围内。 每个测点与平均风速的偏差在20% 范围内。 送风均匀性不好的单向流洁净区需要更高的送风速度才能维持所需求的洁净度，从 而增加运行能耗。 Network Optimization Expert Team系 统 工 程 决 之 道 System Engineering SolutionPa

31、ge 60 Ver 1.0 洁净度 三种洁净度状态，我国GMP为静态确认（生产设备已安装好并能运行且无操作人员， 同时又是指在操作完成后无人状态下，经过1520 分钟的短暂自净清洁后的状态）。 FDA与欧盟为动态确认。 状态示意图 空气静压箱 空态-as built 功能间 空气静压箱 静态-at rest 功能间 空气静压箱 动态-in operation 功能间 空气静压箱 连续取样监测点 动态监控检测 功能间 Network Optimization Expert Team系 统 工 程 决 之 道 System Engineering SolutionPage 61 Ver 1.0 洁

32、净度 附录1 无菌药品第九条 洁净度级别 悬浮粒子最大允许数/立方米 静态动态(3) 0.5m5.0m(2)0.5m5.0m A级(1)352020352020 B级3520293520002900 C级3520002900352000029000 D级352000029000不作规定不作规定 Network Optimization Expert Team系 统 工 程 决 之 道 System Engineering SolutionPage 62 Ver 1.0 洁净度 为确认A级洁净区的级别，每个采样点的采样量不得少于1立方米。A级洁净区空气 悬浮粒子的级别为ISO 4.8，以5.0m

33、的悬浮粒子为限度标准。B级洁净区（静态）的 空气悬浮粒子的级别为ISO 5，同时包括表中两种粒径的悬浮粒子。对于C级洁净区（静 态和动态）而言，空气悬浮粒子的级别分别为ISO 7和ISO 8。对于D级洁净区（静态） 空气悬浮粒子的级别为ISO 8。测试方法可参照ISO14644-1。 在确认级别时，应使用采样管较短的便携式尘埃粒子计数器，避免5.0m悬浮粒 子在远程采样系统的长采样管中沉降。在单向流系统中，应采用等动力学的取样头。 动态测试可在常规操作、培养基模拟灌装过程中进行，证明达到动态的洁净度级别 ，但培养基模拟灌装试验要求在“最差状况”下进行动态测试。 在A级洁净区和B级洁净区，连续或

34、有规律地出现少量5.0 m的悬浮粒子时，应进 行调查。 应按照质量风险管理的原则对C级洁净区和D级洁净区（必要时）进行动态监测。监 控要求以及警戒限度和纠偏限度可根据操作的性质确定，但自净时间应达到规定要求。 Network Optimization Expert Team系 统 工 程 决 之 道 System Engineering Solution 在线微粒监控的设置 传感器 低于机 器，采 样管伸 入灌装 操作区 内 灌装后冻干前监测点位置：药瓶是半封闭状 态（敞口）保证灌装后，冻干前的环境区域 是受控的。正确的取样点位置：靠近传送带。 空气静压箱 连 续 取 样 监 测 点 动态监控

35、检测 功能间 nA级洁净区监测的频率及取样量，应能及时发现所有人为干预、 偶发事件及任何系统的损坏。灌装或分装时，由于产品本身产生 粒子或液滴，允许灌装点5.0m的悬浮粒子出现不符合标准的 情况。 n在B级洁净区可采用与A级洁净区相似的监测系统。可根据B级 洁净区对相邻A级洁净区的影响程度，调整采样频率和采样量。 Network Optimization Expert Team系 统 工 程 决 之 道 System Engineering SolutionPage 64 Ver 1.0 照度 照度：影响产品的工艺条件 检测仪器：照度检测仪 检测方法： 开启被检测房间灯具照明，相邻房间照明关闭

36、，以防止干扰 标准： 主要工作室： 300LX 辅助区域、走廊、气闸、人流、物流： 150LX 灯检： 1000-3000LX Network Optimization Expert Team系 统 工 程 决 之 道 System Engineering SolutionPage 65 Ver 1.0 噪声 噪声：影响人员舒适度 检测仪器：噪声检测仪 检测点布置： 检测点布置按洁净室面积均分，每50平方米1点。测 点取其中心，距地面1.1-1.5米高度 合格标准： 非单向流（空态）不应大于60db 单向流和混合流（空态）不应大于65db Network Optimization Expert

37、 Team系 统 工 程 决 之 道 System Engineering SolutionPage 66 Ver 1.0 无菌洁净室的气体熏蒸消毒 送风 蒸发器 回风 用空调风管输送熏蒸气体 无菌室 灭菌 气体 废气 排风机 空调机 蒸汽 超声波横向喷雾 超声波纵向喷雾 Network Optimization Expert Team系 统 工 程 决 之 道 System Engineering SolutionPage 67 Ver 1.0 微生物 附录附录1 1 无菌药品无菌药品 第十一条：第十一条：应对微生物进行动态监测，评估无菌生产的微生物状况。监测方法有沉降菌 法、定量空气浮游菌采样法和表面取样法（如棉签擦拭法和接触碟法）等。动态取样应 避免对洁净区造成不良影响。成品批记录的审核应包括环境监测的结果。 对表面和操作人员的监测，应在关键操作完成后进行。在正常的生产操作监测外， 可在系统验证、清洁或消毒等操作完成后增加微生物监测。 洁净度级别 浮游菌 cfu/m3 沉降菌（） cfu /4小时(2) 表面微生物 接触碟（） cfu /碟 5指手套 cfu /手套 A级1111 B级10555