《中国非小细胞肺癌RET基因融合临床检测专家共识》（2021）要点汇总

1、本word文档 可编辑 可修改199.中国非小细胞肺癌RET基因融合临床检测专家共识（2021）要点肺癌是我国最常见的恶性肿瘤之一。根据国家癌症中心发布的数据显示，我国的肺癌发病率和病死率均居所有恶性肿瘤之首。近十余年来，靶向药物治疗极大地延长了晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的生存期，提高了患者生存质量。除常见基因变异（如EGFR、ALK等），越来越多的罕见基因变异（如ROS1、RET、MET、NTRKs、FGFRs、NRGs等）被发现。针对这些罕见基因变异的靶向药物也逐渐上市应用于临床，并表现出显著的疗效。近期，RET抑制剂普拉替尼（pralsetinib）首先被国家药品监督管理局（NMPA

2、）批准用于既往接受过铂类化疗的有RET基因融合的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗。其他RET抑制剂还包括塞尔帕替尼（selpercatinib）等。目前我国已制定了针对NSCLC中EGFR、ALK、ROS1基因变异检测的专家共识及指南。相对于EGFR、ALK常见基因变异的检测，我国RET检测起步较晚，随着检测技术的不断涌现及RET抑制剂靶向药物的获批，规范地检测出携带有RET基因融合的NSCLC患者便成了分子病理检测的当务之急。一、RET基因变异形式及致病机制RET基因点突变常发生于甲状腺髓样癌（MTC），最常见的突变位点是M918T。RET基因融合变异常见于甲状腺乳头状癌（PTC）、NS

3、CLC，亦可见于结直肠癌、唾液腺癌、卵巢癌等其他多种癌种中。RET基因融合具有驱动肿瘤发生、发展的作用。基因融合发生时5′端残基反转并移位，在胞质内形成融合基因序列。由于伴侣基因失去泛素化降解，使RET基因酪氨酸活化结构域变构，暴露磷酸化位点引起RET活化，从而增强信号转导功能，导致肿瘤发生。此之外，RET激酶持续活化能使肿瘤细胞分泌趋化因子、细胞因子，对肿瘤转移、炎性微环境及内分泌抵抗具有一定作用。RET融合基因及其产生的融合蛋白为体外检测提供了靶标，同时为靶向药物的研发提供了靶点。二、RET基因融合检测意义在晚期肺癌患者中检测RET基因融合状态可以指导靶向用药。RET基因检测可

4、以指导手术患者预后。目前，RET基因融合检测标准和推荐方法还无定论，NCCN指南推荐NSCLC患者进行包括RET融合基因在内的更广泛的基因变异谱检测，以鉴别有可及药物的罕见驱动基因变异，或就临床试验的可能性向患者提供适当的建议。中国临床肿瘤学会（CSCO）NSCLC诊疗指南（2020）推荐通过二代测序确定包括RET基因融合在内的具有临床意义的目标靶点（2B类证据）。由于RET基因融合也是EGFR激酶抑制剂及ALK激酶抑制剂（TKI）获得性耐药机制之一，RET基因融合的检测对于EGFR-TKI及ALK-TKI耐药患者的预后及耐药后治疗也有指导意义。三、RET基因融合检测适用人群1.强烈推荐所有经

5、病理诊断为肺腺癌（包括含腺癌成分的NSCLC）的晚期患者进行RET基因检测。对于晚期NSCLC患者，RET基因融合检测能够有效筛选RET抑制剂获益人群。2.推荐经活检组织病理学证实为非腺癌的晚期NSCLC患者进行RET基因检测。本共识推荐经活检组织病理学证实为非腺癌的晚期NSCLC患者进行RET基因检测，以期使这部分患者获得更多治疗方案的选择。3.推荐EGFRTKI及ALK-TKI耐药患者进行RET基因融合检测。本共识推荐对于曾接受过EGFR-TKI及ALK-TKI治疗的患者，耐药后无论之前是否进行过RET基因融合检测，除进行常见耐药机制（如T790M等）检测外，应考虑通过二代测序技术检测包括

6、RET融合在内的耐药靶点，以期使这部分患者明确耐药机制，为后续治疗方案的选择提供依据。4.推荐术后明确为浸润性腺癌的患者，除检测常见驱动基因变异（EGFR、ALK）外，应考虑检测包括RET基因融合在内其他罕见基因变异。四、常见送检标本类型1.肿瘤组织样本。病理医师需要对组织病理切片进行评估，包括有无出血、坏死和不利于核酸检测的前处理（例如强酸脱钙处理），肿瘤细胞的总量和比例。2.细胞学样本。包括胸腹积液、支气管刷检、支气管内超声引导细针穿刺活检（EBUSFNA）样本、痰、肺泡灌洗液等。3.液体活检。对于不能获得组织或细胞学样本的晚期肺癌患者，可采用血液、胸腹积液上清、脑脊液上清等进行基因检测，

7、但存在一定的假阴性率。五、常用RET基因融合检测方法（表1）及判读目前常见的分子病理检测方法包括免疫组织化学（IHC）、荧光原位杂交（FISH）、即时荧光聚合酶链式反应（RT-PCR）、二代测序技术等。以上五种方法基本可分为三类：基于蛋白表达的检测，基于组织/细胞学样本核酸（DNA或RNA）的检测，及基于体液游离肿瘤DNA的检测。以下详细阐述各方法的优势及局限性。1.基于蛋白的RET基因融合检测：2.基于肿瘤组织或细胞DNA/RNA的RET基因融合检测：3.基于液体活检标本ctDNA的RET基因融合检测：六、RET基因融合检测流程及注意事项1.RET基因融合临床检测流程推荐：2.RET基因融合

8、临床检测注意事项：中国非小细胞肺癌RET基因融合检测专家共识要点见表2。表2中国非小细胞肺癌RET基因融合检测专家共识要点一、RET基因融合检测的临床意义1.伴有RET基因融合的晚期NSCLC患者可从RET抑制剂治疗中显著获益（强烈推荐）2.伴有RET基因融合的NSCLC手术患者无复发生存期较短（推荐）二、RET基因融合检测的适用人群1.经病理诊断为晚期肺腺癌（包括所有含腺癌成分）的患者（强烈推荐）2.经活检组织病理学证实为非腺癌的晚期NSCLC患者（推荐）3.EGFR-TKI及ALK-TKI耐药患者（推荐）4.术后明确为浸润性腺癌的患者（推荐）三、RET基因融合检测方法1.NGS-DNA/RNA（强烈推荐）2.RT-PCR（强烈推荐）3.荧光原位杂交（推荐）4.免疫组织化学（不推荐）四、RET基因融合的标本类型1.组织标本（小活检、手术等）（强烈推荐）2.细胞学标本（胸腔积液、细针穿刺、EBUS-FNA等）（强烈推荐）3.液体活检标本（血液、胸腹积液、脑脊液等，组织学标本不足时）（推荐）五、RET基因融合检测策略优化1.RET与EGFR、ALK、ROS1、MET等同时检测（强烈推荐）2.先检测EGFR、ALK等，阴性者再检测RET等（推荐）3.RET单独首次检测（不推荐）六、RET基