房颤卒中预防的现状和未来课件

1、房颤卒中预防的现状和未来1 房颤卒中预防的房颤卒中预防的 现状和未来现状和未来 疾病疾病 风险率风险率 (与无疾病个体相比与无疾病个体相比) 房颤4.8 心衰4.3 高血压3.4 冠心病2.4 Wolf et al. 1991 房颤是卒中强烈的独立危险因素房颤是卒中强烈的独立危险因素 风险比风险比3.42.44.34.8 卒中发生率（卒中发生率（） P0.001 AF：房颤；：房颤；CHD：冠心病；：冠心病；CHF：充血性心力衰竭；：充血性心力衰竭；HBP：高血压：高血压 房颤房颤是一种高发疾病是一种高发疾病16 抗凝剂与房颤风险因素抗凝剂与房颤风险因素 (ATRIA) 研究研究 美国的患病率

2、估计在美国的患病率估计在1左右左右1 在美国，大约有在美国，大约有230万房颤患者，在欧洲为万房颤患者，在欧洲为450万万1,7 在中国，在中国， 房颤房颤患病率男患病率男 1.4% ，女，女 0.7 % 8，总共约，总共约800万人万人 1. Go et al. JAMA 2001; 2. Heeringa et al. Eur Heart J 2006; 3. Frost et al. Int J Cardiol 2005; 4. DeWilde et al. Heart 2006; 5. Miyasaka et al. Circulation 2006; 6. Zhou 7. Fuste

3、r et al. Circulation 2006, 8: Chien et al Int J Cardiol 2008 房颤房颤的患病率的患病率 岁岁 房颤患病率（房颤患病率（%） 年年 * 假设年龄校正的AF发生率不再增加(带95% 可信区间CI的橙色曲线) 根据19802000的实际发生率，继续增加 (黄色曲线) Miyasaka et al. Circulation 2006 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 200020102020203020402050 预计的房颤患者数预计的房颤患者数 (百万百万) 根据预测的发生率推算 根据当前的发生率推算 US 预测* 未来房

4、颤数量预计将明显增加未来房颤数量预计将明显增加 Framingham 心脏病研究心脏病研究 (N=5,070) 1.5% 2.8% 23.5% 9.9% p0.01 Wolf et al. Stroke 1991 卒中事件病例数9221319275 房颤患者卒中发生风险随年龄增长骤增房颤患者卒中发生风险随年龄增长骤增 房颤使卒中的死亡率增加房颤使卒中的死亡率增加1倍倍 房颤与非房颤患者的卒中后逐年死亡率房颤与非房颤患者的卒中后逐年死亡率 1. Marini et al. stroke 2005 意大利的基于人群的研究1 年死亡率（年死亡率（%） 卒中后（年）卒中后（年） 房颤导致卒中显著增加致

5、残率房颤导致卒中显著增加致残率 Lin et al. stroke 1996 卒中后（月）卒中后（月） 卒中后严重残疾发生率（卒中后严重残疾发生率（%） 房颤显著增加卒中复发的危险房颤显著增加卒中复发的危险 卒中事件后的第1年内, AF患者 的卒中复发率为6.9% ，而非房 颤者为4.7% 两组间卒中累积复发率在初次 卒中事件2个月后即出现区别， 且逐渐拉大 -AF-AF与非房颤患者卒中复发率比较与非房颤患者卒中复发率比较 1. Marini et al. stroke 2005; 2. Penado et al. Am J Med 2003 意大利的基于人群的研究1 aAF患者未接受抗凝治疗

6、 伴房颤伴房颤 无房颤无房颤 卒中后（月）卒中后（月） 累计再发概率（累计再发概率（% %） P0.001 年卒中率与房颤类型无关年卒中率与房颤类型无关 J Am Coll Cardiol 2000; 35:183 阵发性阵发性AF 持续性持续性 AF 年卒中率年卒中率(%)(%) 低危低危中危中危高危高危 10 8 6 4 2 0 死亡率和临床事件发生率死亡率和临床事件发生率 有症状有症状AF vs 无症状无症状AF Am Heart J 2005;149:657 P=0.67P=0.34 发生率（发生率（%） 临床事件：死亡、致残性卒中、临床事件：死亡、致残性卒中、CNS出血、心脏骤停出血

7、、心脏骤停 房颤患者的卒中风险分级房颤患者的卒中风险分级 Gage et al, 2001; 2004; Fuster et al, 2006; Singer et al, 2008 CHADS2计分计分 指导抗凝指导抗凝 Congestive heart failure (1 point) Hypertension (1 point) Age 75 yrs (1 point) Diabetes (1 point) Stroke/TIA (2 point) 计分计分 药物选择药物选择 （记分）（记分） （建议）（建议） 0 阿司匹林（阿司匹林（I/A） 1 阿司匹林或华法林阿司匹林或华法林（I

8、Ia/B） 2 华法林（华法林（I/A） v适应于任何房颤类型（阵发性 / 持续性 / 持久性） v抗凝药物个体化，评估其发生脑卒中和出血的风险和风险效益比 v除非有禁忌症，计分除非有禁忌症，计分2分及其以上者，应长期口服华法林抗凝药物（分及其以上者，应长期口服华法林抗凝药物（INR2-3） v年龄超过75岁、出血危险增加但又没有明显禁忌症者，可 CHADS2 评分系统评分系统 C 充血性心力衰竭充血性心力衰竭1 H 高血压高血压1 A - 年龄年龄 751 D - 糖尿病糖尿病 1 S2 - TIA/脑卒中脑卒中2 根据根据 CHADS2 评分得出的房颤的卒中风险评分得出的房颤的卒中风险 脑

9、卒中发生率脑卒中发生率 (% /年年) n=120n=463n=523n=337n=220n=65n=5 CHADS2 得分得分 AHA / ACC / ESC Guidelines EHJ, 2006 用用CHADS2评估房颤卒中风险评估房颤卒中风险 1.9 2.8 4 5.9 8.5 12.5 18.2 0 5 10 15 20 0123456 动脉和静脉血栓动脉和静脉血栓: : 不同的发病机制和特征不同的发病机制和特征 静脉血栓静脉血栓房颤血栓房颤血栓 动脉血栓动脉血栓 血栓类型血栓类型静脉的静脉的类似于静脉的类似于静脉的动脉的动脉的 组成组成纤维蛋白富足的纤维蛋白富足的纤维蛋白富足的纤

10、维蛋白富足的血小板富足的血小板富足的 大小大小大大小大小大小小 生长速度生长速度慢慢慢慢快快* * 位置位置大静脉大静脉心房心房 ( (通常是在左通常是在左 心耳心耳) ) 小动脉小动脉 ( (如冠脉如冠脉) ) 潜在的后果潜在的后果DVT,PEDVT,PE缺血性卒中缺血性卒中ACS, MIACS, MI 是否采用血小板治疗是否采用血小板治疗无需无需不推荐不推荐是的，基于循证医是的，基于循证医 学证据的药物治疗学证据的药物治疗 *Usually rapid response to plaque rupture 卒中卒中相相对对危危险险度下降度下降 95% CI 华法林抗凝效果和地位受到认同华法

11、林抗凝效果和地位受到认同 -与安慰剂相比，使卒中的相对危险下降与安慰剂相比，使卒中的相对危险下降62 1. Hart et al. Ann Intern Med 1999. *对照组的患者允许使用安慰剂 AFASAK I SPAF BAATAF* CAFA SPINAF EAFT All trials N=6 10050050100 华法林差于安慰剂华法林差于安慰剂华法林好于安慰剂华法林好于安慰剂 62% (4872%) 房颤卒中预防房颤卒中预防华华法法林优于阿司匹林林优于阿司匹林 N=2,837 205次卒中 对所有卒中而言， 危险下降: 36% (95% CI, 1452%) 对缺血性卒中

12、而言， 危险下降46 (95% CI, 2760%) 相相对对危危险险度下降度下降 95% CI 1. Hart et al. Ann Intern Med 1999 10050050100 华华法林差于阿司匹林法林差于阿司匹林华华法林好于阿司匹林法林好于阿司匹林 AFASAK I AFASAK II EAFT PATAF SPAF II All trials N=5 临床上华法林使用严重不足！临床上华法林使用严重不足！ 因急性缺血性卒中入院的房颤患者因急性缺血性卒中入院的房颤患者 入院前抗栓药物治疗情况入院前抗栓药物治疗情况 （高风险患者，（高风险患者，n=597) 因急性缺血性卒中入院且有

13、卒中史的因急性缺血性卒中入院且有卒中史的 房颤患者入院前抗栓药物治疗情况房颤患者入院前抗栓药物治疗情况 (极高风险患者，极高风险患者，n=323) 华法林使用率低，华法林使用率低，INR达标率低达标率低 Stroke 2009; 40:235-240. 地区地区北美北美南美南美西欧西欧东欧东欧中东中东非洲非洲印度印度中国中国亚洲亚洲 中心（个）18231922820222011 患者（例）18021127197525368961089252019511278 全球房颤全球房颤 REGISTRY研究研究 - 2011 ESC发布发布 47个国家；163个中心；15174例患者 = 参与的国家 引

14、自引自2011年年8月欧洲心脏病大会房颤领域月欧洲心脏病大会房颤领域REGISTRY的结果发布的结果发布 CHADS2 2者给予口服抗凝药者给予口服抗凝药 既往有房颤病史的患者，CHADS2 2者给予OAC *P 0.005 vs. 北美 * * * 不同地区的不同地区的INR控制情况控制情况 引自引自2011年年8月欧洲心脏病大会房颤领域月欧洲心脏病大会房颤领域REGISTRY的结果发布的结果发布 基于三个最近的INR控制情况（%） P 0.005 vs. 北美 * Hu et al, 2008 中国数据：住院华法林使用患者中国数据：住院华法林使用患者INR监测监测 -仅仅18的患者的患者I

15、NR在治疗范围内在治疗范围内(中国数据中国数据) 华法林在治疗范围内的患者仅华法林在治疗范围内的患者仅18% 存在众多食物和药物之间的相互作用存在众多食物和药物之间的相互作用 代谢的基因多态性代谢的基因多态性 治疗窗（有效与出血间剂量范围）窄治疗窗（有效与出血间剂量范围）窄 起效慢起效慢 华法林存在临床使用局限性华法林存在临床使用局限性 需要剂量调整和监测需要剂量调整和监测INR 需要与注射用的抗凝药物重叠使用需要与注射用的抗凝药物重叠使用 关于出血和卒中风险的数据支持INR范围推荐为2.03.0 INR Odds ratio 20 15 10 5 1 1.02.03.04.05.06.07.

16、08.0 缺血性卒中 颅内出血 治疗范围 对新型口服抗凝药物的期许对新型口服抗凝药物的期许 新的抗凝药应该具有以下特点新的抗凝药应该具有以下特点: : 抗凝治疗效果应不劣于华法林抗凝治疗效果应不劣于华法林 出血并发症不多于或少于华法林出血并发症不多于或少于华法林 具有良好的安全性具有良好的安全性 服用方法简单服用方法简单 较少的药物与药物、药物与食物之间的相互作用较少的药物与药物、药物与食物之间的相互作用 不需频繁监测不需频繁监测 新型抗凝药物的研发：单靶点（新型抗凝药物的研发：单靶点（II a or Xa） Xa IIa TF/VIIa X IX IXa VIIIa Va II 纤维蛋白 纤

17、维蛋白原 Adapted from Bates Br J Haematol 2006 TTP889 TFPI (tifacogin) NAPc2 口服直接口服直接Xa因子抑制剂因子抑制剂 利伐沙班（Rivaroxaban） 阿哌沙班（Apixaban） DU-176b Betrixaban YM150 注射间接注射间接Xa因子抑制剂因子抑制剂 磺达肝癸钠 Idraparinux Biotinylated idraparinux 口服达比加群 （Dabigatran） APC (drotrecogin alfa) sTM (ART-123) 单靶点抗凝药物尤其是直接单靶点抗凝药物尤其是直接Xa因

18、子抑制剂成为研发的热点！因子抑制剂成为研发的热点！ 新型口服抗凝药物药理学性质比较新型口服抗凝药物药理学性质比较 性质性质利伐沙班利伐沙班阿哌沙班阿哌沙班依度沙班依度沙班达比加群达比加群 靶点靶点Xa 因子Xa 因子Xa 因子凝血酶 前体药物前体药物否否否是 生物利用度生物利用度80%60%50%6% 给药剂量给药剂量 (房颤卒中预防）房颤卒中预防） o.d. b.i.d.o.d.b.i.d. 半衰期半衰期7-11 h12 h9-11 h12-14 h 肾排泄肾排泄33% (66%)25%35%80% 监测监测否否否否 相互作用相互作用3A4/P-gp3A43A4/P-gpP-gp P-gp=

19、P-糖蛋白糖蛋白 新型口服抗凝药新型口服抗凝药 研究名称研究名称 直接凝血酶抑制剂直接凝血酶抑制剂 达比加群达比加群 RE-LY1-3 直接直接Xa因子抑制剂因子抑制剂 利伐沙班利伐沙班 ROCKET-AF4 阿哌沙班阿哌沙班 ARISTOTLE5 依度沙班依度沙班 ENGAGE AF TIMI 486 1. Connolly et al, 2009; 2. Wallentin et al, 2009; 3. Oldgren et al, 2010; 4. Patel et al, 2010; 5. Lopez et al, 2010 6. NCT00781391 新型口服抗凝药物新型口服抗凝

20、药物 VS. 华法华法 林林 （房颤卒中预防领域）（房颤卒中预防领域） RELY、ROCKET AF 和ARISTOTLE研究均已完成 RELY1ROCKET AF2ARISTOTLE3 试验设计开放双盲、双模拟双盲、双模拟 统计学目标非劣效性非劣效性非劣效性 入组患者数18,11314,26418,206 对照药物华法林华法林华法林 给药方案110 mg, bid 150 mg, bid 20 mg, QD 15 mg, QD (中度肾功能不全） 5 mg, bid 2.5 mg, bid (具有下列中2项或以上：年龄 80岁，体重60 kg，肌酐清除 率 1.5mg/dl) CHADS2评

21、分0/1: 32% 2: 35% 3: 33% 0/1: 1% 2: 13% 3: 86% 1: 34% 2: 36% 3: 30% CHADS2评分平 均值 2.13.52.1 RELY、ROCKET AF 361(12):1139-51. 2. N Engl J Med 2011; 365; 883-91. 3. N Engl J Med 2011; 365(11): 981-92. RELY: 主要疗效和安全性终点分析主要疗效和安全性终点分析 D 110mgD 150mg华法林D 110mg vs. 华法林D 150mg vs.华法林 年发生率年发生率年发生率年发生率年发生率年发生率 R

22、R 95% CI P RR 95% CI P MI0.7%0.7 %0.5 % 1.35 0.98-1.87 0.07 1.38 1.00-1.91 0.048 MI 再次裁定再次裁定* 0.82%0.81%0.64% 1.29 0.96-1.75 0.09 1.27 0.94-1.71 0.12 死亡死亡3.8 %3.6 %4.1 % 0.91 0.80-1.03 0.13 0.88 0.77-1.00 0.05 消化不良消化不良11.8%11.3%5.8%每个剂量每个剂量 vs.华法林华法林 p0.001 Connolly NEJM 2009;361:1139 *Connolly NEJM

23、 2010;363:1876 结论结论: 在广泛的患者群中，与不同的对照组相比，达比加群均与在广泛的患者群中，与不同的对照组相比，达比加群均与 MI或或ACS发生风险的升高相关。临床医生在使用达比加群时应考发生风险的升高相关。临床医生在使用达比加群时应考 虑这些严重的、有害的心血管事件的潜在可能性。虑这些严重的、有害的心血管事件的潜在可能性。 直接直接IIa因子抑制剂因子抑制剂: 增加增加MI的发生？的发生？ 荟萃分析：口服直接凝血酶抑制剂的荟萃分析荟萃分析：口服直接凝血酶抑制剂的荟萃分析-2012 ACC 总共 30470 例患者 (RELY, RECOVER, THRIVE, SPORTI

24、F III and V) 与安慰剂或华法林相比，直接凝血酶（IIa)抑制剂与心肌梗死发生率的增加 相关, OR 1.32 (95% CI 1.053-1.66), p= 0.005 尽管使用的是矫正过的RELY数据，结果依然达到统计学显著性差异。 (OR 1,27) -利伐沙班用于房颤卒中预防的临床研究利伐沙班用于房颤卒中预防的临床研究 全球45个国家、1178中心、超过14000例患者参与 房颤卒中预防领域与华法林进行对照的随机、双盲、房颤卒中预防领域与华法林进行对照的随机、双盲、 双模拟的双模拟的III期临床试验期临床试验 结果发表于新英格兰医学杂志 主要疗效终点主要疗效终点: 脑卒中或非

25、中枢神经系统的全身性栓塞脑卒中或非中枢神经系统的全身性栓塞 房颤患者房颤患者 随机双盲随机双盲 /双双模拟模拟 (n 14,000) 依据标准治疗指南，每月进行监测依据标准治疗指南，每月进行监测 利伐沙班利伐沙班 20 mg 一日一次一日一次 肌酐清除率肌酐清除率30-49 ml/min者者 15mg 华法林华法林 INR 目标值目标值 - 2.5 (2.0-3.0 ) ROCKET AF - 研究设计研究设计 * 所入选病人中，只有2种风险因素而且既往无脑卒中、TIA或全身栓塞病史的患者占总体10 危险因素危险因素 CHF 高血压高血压 年龄年龄 75 糖尿病糖尿病 或或 脑卒中脑卒中, T

26、IA 或或 全身性栓塞全身性栓塞 至少需要至少需要 2或或 3项项* 纳入全球纳入全球45个国家，个国家，1178家中心，家中心，14264例例 房颤患者房颤患者 加拿大: 750 美国: 1,932 墨西哥: 168 芬兰: 16立陶宛: 245 丹麦: 123 匈牙利: 237 荷兰: 161 乌克兰: 1,011 保加利亚: 678 瑞典: 28 挪威: 49 罗马尼亚: 783 U.K.: 159 比利时: 96 瑞士: 7 法国: 71 西班牙: 250 德国: 530 奥地利: 32 意大利: 139 希腊: 29 土耳其: 101 以色列: 189 波兰: 528 捷克: 598

27、 巴拿马: 0 智利: 287 秘鲁: 84 哥伦比亚: 268 巴西: 483 委内瑞拉: 20 阿根廷: 569 南非: 247 俄罗斯: 1,292 中国中国: 496 印度: 269 韩国: 204 台湾: 159 香港: 73 泰国: 87 菲律宾: 368 马来西亚: 51 新加坡: 44 A澳大利亚: 242 新西兰: 116 人口统计学基线特征人口统计学基线特征 利伐沙班组利伐沙班组 （N=7081) 华法林组华法林组 (N=7090) CHADS2 评分评分 (均值均值) 2 (%) 3 (%) 4 (%) 5 (%) 6 (%) 3.48 13 43 29 13 2 3.4

28、6 13 44 28 12 2 既往既往VKA使用史使用史 (%)6263 充血性心力衰竭充血性心力衰竭 (%)6362 高血压高血压 (%)9091 糖尿病糖尿病 (%)4039 既往卒中史既往卒中史/TIA/栓塞史栓塞史 (%)5555 既往心梗病史既往心梗病史 (%)1718 入选患者平均入选患者平均CHADS2评分为评分为3.5 必须抗凝必须抗凝 达到预设的非劣效性终点达到预设的非劣效性终点 利伐沙班预防房颤患者卒中和非中枢神经系统利伐沙班预防房颤患者卒中和非中枢神经系统 栓塞事件疗效不劣于华法林栓塞事件疗效不劣于华法林 0 1 2 3 4 5 6 012024036048060072

29、0840960 华法林组华法林组 HR (95% CI): 0.79 (0.66, 0.96) P-值值 非劣效性非劣效性: 0.001 随机分组后天数随机分组后天数 累积事件发生率累积事件发生率 (%) 利伐沙班组利伐沙班组 利伐沙班组利伐沙班组华法林组华法林组 事件发生率事件发生率1.712.16 利伐沙班治疗期间的疗效显著利伐沙班治疗期间的疗效显著优于华法林优于华法林 利伐沙班利伐沙班华法林华法林 事件发生率事件发生率1.722.16 HR (95% CI): 0.79 (0.66, 0.96) P-值值 优优效效: 0.018 随机分组后天数随机分组后天数 累积事件发生率累积事件发生率

30、 (%) 更低的事件更低的事件 发生率发生率 相对风险相对风险 下降下降21% 与华法林相比，利伐沙班组的心肌梗死和全与华法林相比，利伐沙班组的心肌梗死和全 因死亡率呈因死亡率呈降低降低趋势趋势 事件发生率事件发生率(%) 利伐沙班组利伐沙班组大出血事件大出血事件及临床相关非大出及临床相关非大出 血事件血事件发生率与华法林相当发生率与华法林相当 事件发生率事件发生率(%) P=0.58 P=0.35 颅内出血、致死性出血及关键器官出血发生率颅内出血、致死性出血及关键器官出血发生率 显著低于华法林显著低于华法林 事件发生率事件发生率(%) P=0.07 P=0.003 P=0.019 相对风险相对风险 下降下降34% 相对风险相对风险 下降下降34% 相对风险相对风险 下降下降31% 利伐沙班在中度肾功能不全中的应用利伐沙班在中度肾功能不全中的应用 （CrCl 3049 mL/min） 累积事件发生率累积事件发生率 (%) 华法林华法林 利伐沙班利伐沙班 事件发 生率 利伐沙班利伐沙班 15 mg 华法林华法林 (INR 2-3) 2.322.77 HR (95% CI): 0.84 (0.57, 1.23) No. at risk: Rivaroxaban1434122611031027806621442275 Warfari