抗肿瘤创新药非临床评价技术要求的新进展和讨论课件

1、抗肿瘤创新药非临床评价技术要求 的新进展和讨论 1 抗肿瘤创新药非临床评价技术 要求的新进展和讨论 王海学王海学 彭彭 健健 国家食品药品监督管理局药品审评中心国家食品药品监督管理局药品审评中心 抗肿瘤创新药非临床评价技术要求 的新进展和讨论 2 抗肿瘤创新药的研发现状和特点 国内外新技术指导原则的介绍 非临床评价技术要求的总体考虑 国内抗肿瘤新药评价中的考虑要点 结语 抗肿瘤创新药非临床评价技术要求 的新进展和讨论 3 抗肿瘤创新药的研发现状和特点 恶性肿瘤疾病的发病率不断上升恶性肿瘤疾病的发病率不断上升 城市居民前十位死因：恶性肿瘤恶性肿瘤、脑血管病、心脏病、呼吸系病、损伤 及中毒、内分泌

2、营养和代谢疾病、消化系病、泌尿生殖系病、神经系病、 精神障碍，前十位合计占死亡总数的90.4 （来自卫生部2006年报告） 目前我国恶性肿瘤发病率男性为目前我国恶性肿瘤发病率男性为130.3130.3305.4/10305.4/10 万万人，女性为人，女性为39.539.5248.7/10248.7/10万人万人。 男性前十位（占86）分别为肺癌、胃癌、肝癌、结肠/直肠 癌、食 管癌、膀胱癌、胰腺癌、白血病、淋巴瘤、脑肿瘤。 女性前十位肿瘤（占82）分别为乳腺癌、肺癌、结肠/直肠癌、胃 癌、肝癌、卵巢癌、胰腺癌、食管癌、子宫癌、脑肿瘤。 (来自第十届全 国临床肿瘤学大会,2007 ) 抗肿瘤创

3、新药非临床评价技术要求 的新进展和讨论 4 抗肿瘤创新药的研发现状和特点 新药品种数量多、类别多新药品种数量多、类别多 研发和上市数量仅次于抗感染药物 类别：分子靶向制剂 （如酪氨酸激酶抑制剂的VEGF、 EGFR、 血管生成抑制剂等） 细胞毒类（如微管抑制） 免疫调节类 抗肿瘤创新药非临床评价技术要求 的新进展和讨论 5 抗肿瘤创新药的研发现状和特点 研发和评价的特殊性研发和评价的特殊性 临床需求及其特殊性 药物结构、类型和作用特点 与常规药物评价技术要求的不同 抗肿瘤创新药非临床评价技术要求 的新进展和讨论 6 国内外关于抗肿瘤非临床研究的技术要求 细胞毒类抗肿瘤药物非临床评价的技术指导

4、原则，2006。 http:/ Nonclinical evaluation for anticancer pharmaceutics. ICH S9，2008年11月 抗肿瘤创新药非临床评价技术要求 的新进展和讨论 7 ICH S9国内 适用范围仅适用于治疗晚期或进展 期癌症患者的药物（不论 其给药途径如何），包括 小分子和生物技术药物。 细胞毒类抗肿瘤药物 涉及试验内 容 药理机制 安全性 有效性 安全性 药代动力学 毒性试验内 容 安全药理学 一般毒理学 遗传毒性 生殖毒性 致癌性 免疫毒性 药代动力学 安全药理学 急性毒性 长期毒性 局部刺激性 遗传毒性 生殖毒性 致癌性 毒代动力学

5、抗肿瘤创新药非临床评价技术要求 的新进展和讨论 8 ICH S9国内国内 支持临床人体首次用药的起始剂量 临床试验中的剂量递增和 最高剂量 支持起始临床试验的毒理 学研究的时长和方案 支持继续临床研发和上市 的毒理学研究的时长 药物的联合应用 支持在儿童群体中试验的 非临床研究 关于临床试验起始剂量 关于临床适应症 其它考虑结合药物 脂质体产品 药物代谢产物评价 杂质评价 脂质体制剂 抗肿瘤创新药非临床评价技术要求 的新进展和讨论 9 临床方案临床方案非临床研究方案（非临床研究方案（ICH ICH S9S9） 非临床研究要求（国内）非临床研究要求（国内） 支持初始临床支持初始临床 （I I、I

6、III） 每3周一次单剂 应在临床试验前完成啮齿 类和非啮齿类动物连续给 药至少2个给药循环或4周 的重复给药试验。虽然申 请人在临床I/II期试验中 常常会探索不同的给药方 案，但原则上，支持受试 物进行I/II期临床试验的 长期毒性试验的给药期限 不应短于临床试验周期， 给药间隔不能长于临床试 验中的最短给药间隔。 每天一次，持 续3天，每3周 重复一次 每天一次，持续3天 每天一次，持 续57天，隔 周重复一次 每天一次，持续57 天，隔周进行（2剂周 期） 每2周一次2剂，间隔14天 每周一次，持 续3周，间隔1 周 每周一次，持续3周 每周两次或三 次 每周两次或三次，持 续4周 每

7、天一次，连 续进行 每天一次，持续28天 支持支持IIIIII期临床期临床 和上市和上市 在开始III期研究前应 提供按照计划临床方 案进行的为期3个月的 重复给药试验结果。 对于大多数抗肿瘤药 物来说，认为为期3个 月的非临床研究足以 支持产品上市。 在III期临床试验前，申请 人应完成给药期限通常为 68个给药循环或6个月的 重复给药毒性试验，试验 的给药频率应尽量与拟定 的III期临床试验用药频率 相同。 抗肿瘤创新药非临床评价技术要求 的新进展和讨论 10 国内外技术要求的一致性国内外技术要求的一致性 根据新药研发总体流程，开展新药非临床研究 根据临床开发阶段选择非临床试验项目 长毒试

8、验周期密切结合临床开发阶段来考虑 抗肿瘤新药非临床试验更强调Case by case 国内外关于抗肿瘤非临床研究的技术要求 抗肿瘤创新药非临床评价技术要求 的新进展和讨论 11 非临床评价技术要求的总体考虑 临床开发方案是评价的基础（进入临床时）临床开发方案是评价的基础（进入临床时） 同一药物不同临床开发模式时的非临床研究要求 不同, 如 AP4 健康受试者Vs患者 每周1次Vs每2周1次Vs每3周1次 单用vs 联合用药 抗肿瘤创新药非临床评价技术要求 的新进展和讨论 12 非临床评价技术要求的总体考虑 临床前研究与评价需结合临床适应症和药物临床前研究与评价需结合临床适应症和药物 特点特点

9、如 新药概况 药效学 安全性 药代/毒代 对临床试验的支持性 抗肿瘤创新药非临床评价技术要求 的新进展和讨论 13 国内抗肿瘤新药非临床评价的考虑要点 临床方案临床方案 受试者对象 用药方案（起始剂量、剂量递增、剂量间隔） 不良反应监测 初步疗效评价指标 药代研究 抗肿瘤创新药非临床评价技术要求 的新进展和讨论 14 国内抗肿瘤新药具体评价中的考虑要点 有效性有效性 体外试验 体内试验 联合用药 耐药株或模型 作用机制 研究和评价指标 抗肿瘤创新药非临床评价技术要求 的新进展和讨论 15 国内抗肿瘤新药具体评价中的考虑要点 安全性安全性 研究目标研究目标评价要点评价要点 潜在毒性反应及其靶器官

10、 量效关系和时效关系 最大耐受剂量最大耐受剂量 可逆性 是否为药理作用的 放大？ 药物相关的？ 毒理学意义和临床 意义？ 是否可控？ 抗肿瘤创新药非临床评价技术要求 的新进展和讨论 16 国内抗肿瘤新药具体评价中的考虑要点 药代、毒代药代、毒代 以暴露量评价有效性和安全性 基本的药代参数，及其对人体的预测 抗肿瘤创新药非临床评价技术要求 的新进展和讨论 17 国内抗肿瘤新药具体评价中的考虑要点 几个关注问题几个关注问题 重视临床试验方案内容 具体考虑非临床试验方案 给药方式、给药周期 给药剂量（特别是长毒试验的高剂量设计） 研究指标设计 抗肿瘤创新药非临床评价技术要求 的新进展和讨论 18 国

11、内抗肿瘤新药具体评价中的考虑要点 几个关键问题（续）几个关键问题（续） 结果分析与总体评价 试验结果的初步评价 对人体试验的支持性 潜在有效性 风险及其控制 人体药代的预测（如种属相关性） 抗肿瘤创新药非临床评价技术要求 的新进展和讨论 19 国内抗肿瘤新药具体评价中的考虑要点 Case 1 SU11248 Case 1 SU11248 类似物类似物 SU011248：用于治疗恶性肾细胞癌症，正在试验用于胃癌、肝癌、 肺癌等。临床剂量 50 mg/天，暴露量AUC(0-24) 1929 nghr/mL 药理作用：选择性作用于血管内皮生长因子受体VEGFR2 (Flk- 1/KDR)、 VEGF

12、R3 (Flt-4)、VEGFR1 (Flt-1)和血小板生长因子受 体PDGFR的抑制剂，调控着肿瘤血管的生成、生长和转移。 体外试验： 2 - 50 nM时可被有效抑制受体酪氨酸激酶（RTK）活性 体内试验：SU011248有明显抗肿瘤活性（肿瘤缩小或消失），有明 显剂量和时效关系（2080mg/kg,每天1次或2次），具有PD/PK 关系。 抗肿瘤创新药非临床评价技术要求 的新进展和讨论 20 抗肿瘤创新药非临床评价技术要求 的新进展和讨论 21 国内抗肿瘤新药具体评价中的考虑要点 Case 1 SU11248 类似物 新药非临床试验研究与评价的技术考虑新药非临床试验研究与评价的技术考虑

13、 临床定位 有效性（方案、剂量） 安全性（方案、剂量、动物） 药代特征（药代概貌） 毒性反应类型、程度、毒性反应类型、程度、 可逆性、安全范围可逆性、安全范围 等效下的毒性差异、等效下的毒性差异、 等毒性下的药效差异等毒性下的药效差异 抗肿瘤创新药非临床评价技术要求 的新进展和讨论 22 Case2Case2：盐酸多柔比星脂质体注射剂：盐酸多柔比星脂质体注射剂 国外研究信息：药代 t1/2 (hr)AUC （ghr/mL） CL (mL/hr) V (mL) 大鼠大鼠 DOXILDOXIL 1 mg/kg1 mg/kg 1 : 1.8 2 : 23.6 6830.413 盐酸多柔比 星 0.9

14、 mg/kg 1 : 0.16 2 : 29.1 11.124.31014 家兔家兔 DOXILDOXIL 1 mg/kg1 mg/kg 1 : 0.5 2 : 21.3 3686.0176 盐酸多柔比 星 1 mg/kg 1 : 0.03 2 : 4.07 1253613651 国内抗肿瘤新药具体评价中的考虑要点 抗肿瘤创新药非临床评价技术要求 的新进展和讨论 23 组织分布组织分布 组织 DOXILDOXIL（g/g）多柔比星 （g/g） 变化c（%） 骨髓1.971.971.631.631.341.23+47 十二指肠2.472.470.930.931.610.12+53 心1.671.

15、670.550.552.210.17-24 肾1.711.710.40-53 肝1.271.270.16-24 肺1.591.590.330.332.710.49-41 皮肤0.461.10.460.060 脾11.412.560.33+180 胃0.940.970.18-36 国内抗肿瘤新药具体评价中的考虑要点 Case2：盐酸多柔比星脂质体注射剂 抗肿瘤创新药非临床评价技术要求 的新进展和讨论 24 安全性： 心脏毒性：兔体试验结果显示脂质体组的心脏毒性低 其它毒性：大鼠和犬的重复给药试验中，脂质

16、体组的 毒性反应减轻。 局部毒性：与普通盐酸多柔比星相比，在发生药液外 渗下脂质体组产生的局部刺激或损害较轻。 国内抗肿瘤新药具体评价中的考虑要点 Case2：盐酸多柔比星脂质体注射剂 抗肿瘤创新药非临床评价技术要求 的新进展和讨论 25 脂质体 阿霉素阿霉素PLDPLD（PEGPEG化）化）NPLDNPLDDNXDNX 粒径（nM）NA10015045 层NA单层PEG化单层单层 组成NA大豆磷脂、胆固醇、PEG蛋黄磷脂、胆固醇双十八磷脂、胆固醇 RES摄取NA避免避免特异性摄取 PEG化NA是否否 半衰期（h）0.24170235.1 清除率（ml/h）46409162948801260

17、AUC(ugml/h) 3.819024662 安全性（与原药相比） 脱发NA降低轻度降低降低 心脏毒性NA降低降低降低 骨髓抑制NA轻度降低剂量限制性剂量限制性 PPE NA,剂量限制 性 罕见罕见 不同多柔比星脂质体制剂的非临床安全性不同多柔比星脂质体制剂的非临床安全性 抗肿瘤创新药非临床评价技术要求 的新进展和讨论 26 国内脂质体制剂非临床评价的考虑国内脂质体制剂非临床评价的考虑 立题依据应充分 不能简单按5类或6类产品考虑，应该按照制剂学变 化考虑研发的技术要求：药代药效、毒理 试验应针对药物制剂特点考虑具体研究内容，如紫 杉醇脂质体 研究结果应支持后续临床实验计划 国内抗肿瘤新药具

18、体评价中的考虑要点 Case2：盐酸多柔比星脂质体注射剂 抗肿瘤创新药非临床评价技术要求 的新进展和讨论 27 结结 语语 新药非临床试验研究与评价新药非临床试验研究与评价 试验开始时应以临床开发为目标 试验设计应具体考虑药物特点和临床开发阶段性 试验研究结果应支持临床试验内容和上市要求 从临床中来，到临床中去从临床中来，到临床中去 抗肿瘤创新药非临床评价技术要求 的新进展和讨论 28 参考文献参考文献 1.王海学等。细胞毒类抗肿瘤新药非临床安全性评价的一般考虑。中国新药杂志, 2009,18(6): 2.王海学等。抗肿瘤新药临床试验和上市的非临床安全性评价要点。中国临床药理学杂 志。2009

19、，25（2）：184187 3.王海学等。抗肿瘤生物制品非临床评价的技术要点。中国新药杂志，2009，投稿已 修回 4.王海学等。单抗类生物制品非临床安全性研究和评价的考虑要点。中国新药杂志, 2009,18(3):199201 5.王海学等。支持抗肿瘤新药进入临床试验的非临床评价要点及关注问题。Chin J New Drugs Clin Rem.2008,7:549-555 6.王海学等。抗肿瘤药物脂质体制剂的非临床评价考虑。中国新药杂志, 2007,16(4):257-259 7.王海学等。新药特殊审评程序对我国新药研发的影响。中国处方药。2009，84：44 45 8.王海学。注重安全有效评估，权衡潜在效益风险。中国医药报。2009年4月16日， B6版。 9.王海学等. 化学药品注射剂临床前安全性评价的基本技术要求. 中国执业药师，2009 （5） 10.陈晓媛，