临床实践指南更新：SITC淋巴瘤免疫治疗指南_指南共识_淋巴瘤_免疫治疗

1、临床实践指南更新：SITC淋巴瘤免疫治疗指南_指南共识_淋巴瘤_免疫治疗关键词：指南共识淋巴瘤免疫治疗发表评论医脉通编译整理，未经授权请勿转载。近几年，肿瘤免疫治疗发展迅速，尤其是在淋巴瘤领域，美国食品药品监督管理局（FDA）现已批准了43种治疗淋巴瘤的药物，这一数据高于其它恶性肿瘤。而且，如今淋巴瘤的治疗选择越来越个体化，基层医院的医生们很难及时了解每一次更新。基于此，癌症免疫治疗协会（SITC）近期发布了最新的淋巴瘤免疫治疗指南，旨在为临床医生提供淋巴瘤免疫治疗临床应用的最新思路。医脉通将主要内容整理如下。注：SITC淋巴瘤免疫治疗专家组有12位成员，包括9名肿瘤内科医生、1名儿科肿瘤学家

2、、1名执业护士和1名患者权益维护者。该指南的制定遵循美国医学研究所（IOM）制定值得信赖的临床实践指南的标准（以下简称IOM标准）相关规定，治疗建议主要以现有文献证据为基础，并酌情参考临床经验。需要强调的是，专家组成员只关注FDA已经批准的药物。常规建议和临床试验总的说来，专家组建议所有淋巴瘤患者都应考虑参与临床试验。有一项针对患者预后的系统性评价结果表明，参与临床试验通常不会导致患者预后变差。基于这一发现，专家组建议患者常规参与临床试验，尤其是在获批的治疗方案有限的情况下。专家组建议所有新诊断淋巴瘤患者均应进行氟代脱氧葡萄糖（18F-FDG）正电子发射计算机断层显像（PET/CT）检查，常规

3、进行全血细胞计数（CBC）及血清IgG检测。专家组表示，针对CBC检测中性粒细胞减少及淋巴细胞绝对计数降低，而且血清IgG水平降低的患者，可考虑采取预防感染的相关措施。此外，专家组建议新诊断淋巴瘤患者在接受具有潜在心脏毒性的治疗之前，均应进行心血管病史及风险因素评估。基于评估结果，建议患者接受超声心动图和心电图等检查，并定期监测。经典型霍奇金淋巴瘤患者治疗建议（1）I/II期患者的一线治疗关于I/II期经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）的一线治疗，专家组推荐ABVD方案（多柔比星阿霉素、博来霉素、长春花碱、达卡巴嗪）。近30年来，该方案一直是cHL（所有分期）一线治疗的标准方案。该建议基于一项针对晚

4、期新诊断cHL患者的前瞻性、随机CALGB研究，该研究发布于1992年，比较了MOPP方案（氮芥、长春新碱、甲基苄肼、泼尼松；是当时的标准治疗方案）治疗6-8个月、ABVD方案治疗6-8个月及MOPP方案与ABVD方案交替治疗12个月的疗效。研究结果显示，ABVD方案治疗6-8个月与MOPP和ABVD方案交替治疗12个月疗效相同，两者均优于MOPP方案单独治疗。此外，ABVD方案的骨髓毒性低于另外两个治疗方案。（2）III/IV期患者的一线治疗关于III/IV期cHL一线治疗的单一推荐方案，专家组未能达成共识，可选择方案有ABVD方案和A-AVD方案（维布妥昔单抗BV、多柔比星、长春花碱、达卡

5、巴嗪）。如前文所述，近年来ABVD方案一直是cHL一线治疗的标准方案。但在随机期ECHELON-1试验（NCT01712490）中，对1334例既往未接受治疗的III/IV期cHL患者进行近2年的中位随访结果显示，A-AVD方案治疗组患者无进展生存（PFS）率明显更高。并且，在24个月的随访中，与ABVD治疗组患者相比，A-AVD治疗组患者的总生存（OS）率更高，但差异在统计学上无显著性。（3）二线治疗关于cHL的二线治疗，专家组推荐挽救性化疗或免疫治疗。如果患者符合移植条件，还应接受自体造血干细胞移植（ASCT）。根据专家组的建议，ASCT前化疗或免疫治疗的选择方案包括：BV+苯达莫司汀、I

6、CE方案（异环磷酰胺、卡铂、依托泊苷）、BV+纳武利尤单抗以及BV单药治疗。该建议基于AETHERA研究（NCT01100502），此研究纳入了接受过ASCT且复发风险较高的、未接受过BV治疗的（BV-nave）患者，给予BV或安慰剂治疗。基于此研究结果，FDA于2015年批准BV作为已接受ASCT且复发风险高的cHL患者的巩固治疗。然而，AETHERA研究仅纳入了未接受过BV治疗的患者，曾接受过BV治疗的患者能否从BV巩固治疗获益目前仍在研究中。（4）三线治疗专家组未能就cHL患者三线治疗的单一推荐方案达成共识，三线治疗方案包括挽救性化疗或免疫治疗桥接ASCT（如果符合移植条件）、PD-1抑

7、制剂或BV，方案选择取决于患者的既往治疗及患者情况。非霍奇金淋巴瘤患者治疗建议（1）弥漫性大B细胞淋巴瘤关于新诊断弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的治疗，专家组推荐R-CHOP方案（利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱及泼尼松）。本建议基于针对既往未接受治疗DLBCL患者的3项研究（ECOG-4494NCT00003150；GELALNH-98.5；MInTNCT00064116）。在每个研究中，与采用CHOP（环磷酰胺、多柔比星、长春新碱及泼尼松）方案治疗的患者相比，采用R-CHOP方案的患者的PFS延长。此外，对于新诊断的DLBCL儿童患者，专家组成员一致认为，其一线治疗应包括利妥昔

8、单抗与法美英（FAB）主干化疗方案的联合治疗。关于DLBCL的二线治疗，对于符合移植条件的患者，专家组推荐包含利妥昔单抗的化学免疫疗法（如利妥昔单抗+ICE，即R-ICE；利妥昔单抗+地塞米松+阿糖胞苷+顺铂，即R-DHAP），若患者治疗后达到完全缓解（CR），则进行ASCT巩固治疗。对于不符合移植条件的患者，专家组在挽救性化疗或免疫治疗方案上没有达成共识。可选治疗方案有来那度胺，来那度胺+tafasitamab-cxix，polatuzumabvedotin-piiq联合BR（苯达莫司汀和利妥昔单抗）方案或合适的挽救性化学免疫疗法（包括利妥昔单抗+吉西他滨+奥沙利铂，即R-GemOx；利妥昔

9、单抗+吉西他滨+顺铂+地塞米松，即R-GDP）。GO29365研究(NCT02257567)为polatuzumabvedotin-piiq联合BR方案提供了支持证据，其结果表明在DLBCL患者中，联合治疗组患者的中位PFS和客观缓解率（ORR）显著高于BR方案治疗。关于DLBCL的三线治疗，专家组建议fit患者选择靶向CD19的嵌合抗原受体T（CD19CAR-T）细胞疗法axicabtageneciloleucel（阿基仑赛）或tisagenlecleucel。该建议基于阿基仑赛用于大B细胞淋巴瘤治疗的单臂试验ZUMA-1（NCT02348216），以及阿基仑赛用于复发/难治性DLBCL治疗

10、的2期JULIET研究（NCT02445248）。对于不适合三线CD19CAR-T细胞治疗的DLBCL患者，建议选用polatuzumabvedotin-piiq联合BR方案进行治疗。（2）套细胞淋巴瘤对于符合移植条件套细胞淋巴瘤（MCL）的一线治疗，专家组未达成统一意见，最终给出了ASCT联合化学免疫疗法和单纯化学免疫疗法两种方案。值得注意的是，抗CD20单抗被纳入MCL一线治疗的标准方案，作为化疗免疫治疗方案的一部分。此外，专家组建议接受ASCT的MCL患者移植后接受利妥昔单抗维持治疗。对于不符合移植条件的MCL患者，专家建议其一线治疗方案应包含合适的化学免疫治疗和利妥昔单抗维持治疗。专家

11、组未能就MCL患者的二线及后线治疗达成共识，可选治疗方案包括brexucabtageneautoleucel、蛋白酶体抑制剂、布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂、BTK抑制剂联合利妥昔单抗或来那度胺联合利妥昔单抗。基于开放标签2期ZUMA-2研究（NCT02601313），brexucabtageneautoleucel于2020年7月在FDA获批，该试验结果显示brexucabtageneautoleucel有利于提高患者的ORR、OS率及PFS率。（3）滤泡性淋巴瘤关于低肿瘤负荷滤泡性淋巴瘤（FL）治疗的首选方案，专家组未能达成共识。推荐方案有利妥昔单抗单药、来那度胺联合利妥昔单抗、或化学免

12、疫疗法。NHL研究4比较了利妥昔单抗联合CVP方案（环磷酰胺、长春新碱、强的松）治疗与CVP方案单独治疗的疗效，结果显示与单纯CVP方案治疗组的患者相比，利妥昔单抗联合CVP方案治疗的患者PFS明显增加。此外，在AUGMENT研究（NCT01938001）中，来那度胺联合利妥昔单抗治疗FL患者的中位PFS和ORR显著高于利妥昔单抗联合安慰剂治疗患者。对于高肿瘤负荷的FL，专家组一致认为其一线治疗应选择合适的化学免疫疗法。关于FL的二线治疗，专家组表示应根据患者既往治疗情况、肿瘤复发时间、肿瘤体积、年龄及共病情况等综合考量决定。如果患者符合条件，专家组建议将ibritumomabtiuxetan

13、用于FL的二线治疗。该建议基于ibritumomabtiuxetan的3期临床试验（NCT00185393），研究结果显示，在一线治疗后达到部分缓解（PR）或CR的患者中，使用ibritumomabtiuxetan治疗与不进行巩固治疗相比，积极治疗组PFS显著升高。当需要进行抗CD20单抗治疗时，专家组建议在条件允许的情况下优选利妥昔单抗。该建议基于GALLIUM研究（NCT01332968），其结果显示同样用于FL患者一线治疗后的3年维持治疗，虽然obinutuzumab（奥妥珠单抗）在PFS方面存在优势，但两组患者的OS无显著统计学差异。此外，对于接受过利妥昔单抗治疗的患者，若患者复发距最

14、后一次治疗的时间不足6个月，则应改用奥妥珠单抗；若复发时间超过6个月，则应继续使用利妥昔单抗进行治疗。（4）边缘区淋巴瘤对于晚期、低肿瘤负荷边缘区淋巴瘤（MZL）的一线治疗，专家组建议使用利妥昔单抗进行单药治疗。对于晚期、高肿瘤负荷MZL的一线治疗，专家组建议采取合适的化学免疫疗法。关于MZL的二线或后线治疗，专家组表示需根据患者既往治疗情况、肿瘤复发时间、肿瘤体积、年龄及共病情况等综合考量决定采用哪种方案。（5）原发性纵隔B细胞淋巴瘤关于原发性纵隔B细胞淋巴瘤（PMLBCL，DLBCL的一种亚型）的一线治疗，专家组建议采用DA-R-EPOCH方案（剂量调整的依托泊苷、泼尼松、长春新碱、环磷酰

15、胺、多柔比星和利妥昔单抗）。此建议基于一项2期临床试验（NCT00001337），研究结果显示，接受DA-R-EPOCH方案治疗的患者OS和无事件生存率（EFS）较高。另外一项回顾性研究也得出了类似结论。关于PMLBCL的二线治疗，专家组建议采取DLBCL二线治疗方案。（6）Burkitt淋巴瘤关于儿童、青少年及青壮年Burkitt淋巴瘤（BL）的一线治疗，专家组推荐包含利妥昔单抗的化学免疫疗法，如利妥昔单抗+FAB主干化疗，或利妥昔单抗+BFM（Berlin-Frankfurt-Mnster）主干化疗。儿童、青少年和青壮年BL的二线治疗应选择包含利妥昔单抗的化学免疫疗法，如R-ICE方案或R

16、-CYVE方案（利妥昔单抗、阿糖胞苷、依托泊苷）。关于成年BL的一线治疗，专家组推荐包含利妥昔单抗的化学免疫疗法；而对于成年BL的二线治疗，推荐类似于其一线治疗的含利妥昔单抗的化学免疫疗法。（7）T细胞淋巴瘤专家组未能就CD30阳性的外周T细胞淋巴瘤（PTCL）一线治疗的单一推荐方案达成共识，最终给出的治疗方案有A+CHP方案（BV、环磷酰胺、多柔比星、泼尼松），单纯化疗及化疗+ASCT（若患者符合移植条件）。该建议部分基于ECHELON-2研究（NCT01777152），其结果显示，在CD30阳性PTCL患者中，相比CHOP方案，接受A+CHP方案一线治疗的患者中位PFS明显提高。专家一致认为CD30阴性PTCL的一线治疗应包含合适的化疗方案及ASCT。对于符合移植条件的PTCL患者的二线治疗单一推荐方案，专家组未能达成共识，最终给出的治疗方案有化疗+ASCT、化疗+异基因造血干细胞移植（alloSCT）或组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂。对于不符合移植条件的CD30阳性PTCL患者的二