《非一线核苷（酸）类似物经治慢性乙型肝炎患者治疗策略调整专家共识》（2019）要点汇编

1、本word文档 可编辑 可修改111.非一线核苷（酸）类似物经治慢性乙型肝炎患者治疗策略调整专家共识（2019）要点抗病毒治疗是治疗慢性乙型肝炎(CHB)最重要和最有效的方法。大量临床研究和临床实践证明，通过长期抗病毒治疗，清除或抑制乙型肝炎病毒(HBV)，可以明显改善患者的肝脏生化学指标，并使肝组织学炎症和纤维化得到缓解或逆转，同时还可以阻止和延缓疾病进展为肝硬化或肝细胞癌(HCC)，从而改善患者的长期预后。自2015年以来，国内外肝病学会(包括世界卫生组织)有关CHB的防治指南从抗病毒作用强弱及耐药方面考虑，均推荐恩替卡韦、富马酸替诺福韦二吡呋酯(TDF)和富马酸丙酚替诺福韦(TAF)为核

2、苷(酸)类抗病毒药物（NAs）治疗CHB的一线用药。我国自1999年开始应用NAs治疗CHB以来，多种原因导致目前仍有相当多的患者在使用拉米夫定、阿德福韦酯(ADV)和替比夫定(LdT)等非一线NAs类药物，包括单药或联合使用。其原因主要是部分医生担心首选强效药物，如果疗效不佳将来无药可用，当然也有药物价格和可及性问题。此外，首选非一线药物治疗，发生耐药后由于没有及时发现和处理，可出现包括肝功能衰竭在内的严重后果。长期用药还可出现肾损伤或低磷性骨病等严重不良反应，从而导致一些患者拒绝接受口服抗病毒治疗。1非一线NAs药物临床疗效的局限性1.1病毒低水平复制与疾病进展对于慢性HBV感染者，如果没

3、有有效的抗病毒治疗，疾病会逐渐进展为肝硬化和肝功能失代偿，甚至发生HCC。而长期有效的抗病毒治疗，可以阻止疾病进展，逆转代偿期肝硬化，大大降低肝功能失代偿和HCC的发生。1.2耐药与不良临床结局NAs耐药是临床上需要密切关注的问题，因为一旦发生耐药，既影响抗病毒治疗的疗效，同时又会带来严重的不良临床结局，特别是肝硬化的患者可以出现肝衰竭，甚至死亡。目前一线的NAs药物抗病毒作用强，无或低耐药，而非一线的NAs类药物，由于其抗病毒作用不够强，病毒在低水平复制，很容易发生耐药。1.3不良反应与患者依从性非一线NAs药物由于耐药比例较高，不良反应较大，需严密观察，要求患者随访复查的时间间隔较短，检查

4、频次较高，必然增加患者的治疗成本，增加经济负担，也会大大降低患者的依从性。2非一线NAs经治患者治疗方案调整策略推荐意见共8条，13条是针对非一线NAs单药治疗患者，48条是针对不同方式的非一线NAs药物联合治疗患者。2.1ADV单药治疗患者由于历史的原因，ADV单药用于初治患者为数不少，其中部分仍在继续使用，甚至还有低水平病毒复制的患者。随着用药时间持续延长，患者年龄增大，发生肾脏损害和低磷性骨病的风险增大，价格优势逐渐消失。建议调整为ETV或TAF治疗，无肾病风险者也可调整为TDF。如果使用ADV治疗病毒处于可检测出的患者，需考虑是否有病毒变异及ADV耐药风险,如果存在ADV耐药位点变异,

5、应优选恩替卡韦治疗。2.2拉米夫定单药治疗患者拉米夫定是第一个临床应用的NAs，临床使用时间最长，应用面非常之广。单药治疗仍持续维持病毒学应答的患者也不在少数，其中有的患者已经使用10年以上。尽管如此，这些患者发生耐药的风险仍存在，尤其是那些利用敏感方法检测仍有极低水平病毒复制的患者。因此建议患者改用恩替卡韦或TDF或TAF治疗。2.3替比夫定单药治疗患者临床试验和临床实践都证实替比夫定具有较强抑制病毒作用，且治疗患者有较高的乙肝病毒E抗原(HBeAg)血清转换率和较好的生育安全性。单药使用有效并仍维持病毒学应答的患者不在少数，但耐药发生率相对较高。尽管研究证实优化治疗可以降低耐药发生，但增加

6、了治疗成本和不良反应发生风险。因此，建议改用TDF或TAF治疗，其中病毒应答好的也可以改用恩替卡韦治疗。2.4ADV应答不佳联合拉米夫定治疗患者ADV抑制病毒的作用较弱，单药治疗患者病毒应答率较低。应答不佳患者联合拉米夫定治疗是当年推荐的一种重要的治疗策略，迄今仍有相当数量的患者仍在维持这种治疗。由于潜在的肾脏损害和低磷性骨病的风险增大，治疗费用相对较高，很有必要调整治疗方案。建议改用恩替卡韦或TDF或TAF。其中改用恩替卡韦的患者仍应答不佳者可以改用或联合使用TDF或TAF；改用TDF或TAF的患者仍应答不佳可以联合使用ETV治疗。2.5拉米夫定耐药联合ADV治疗患者拉米夫定耐药发生率较高，

7、联合ADV是当年指南推荐的重要挽救治疗方法。迄今为止仍有相当数量的患者在持续使用这种治疗方法。随着治疗时间延长，不良反应风险增大，非一线NAs逐渐退出市场可能性增高，调整这些患者的治疗方案势在必行。建议调整为TDF或TAF治疗。对于年龄较大，伴有高血压、糖尿病等肾损害风险较大的患者首选TAF治疗；也可以先改用恩替卡韦治疗，并密切观察，如出现病毒突破再改用TAF。2.6初始拉米夫定联合ADV治疗患者由于历史的原因，曾经一段时间在临床上对高病毒载量患者初治采用拉米夫定和ADV联合治疗，并有部分患者持续治疗至今。这些患者并没有发生耐药或应答不佳的风险，但他们当中有相当数量的患者使用一线NAs药物单药

8、治疗就能获得病毒学应答。因此，建议对这些患者调整为恩替卡韦或TDF/TAF单药治疗。2.7替比夫定耐药联合ADV治疗患者替比夫定治疗发生耐药或预防耐药进行优化治疗，当年指南推荐的方法是替比夫定联合ADV治疗。目前还有相当数量的患者在维持这种治疗方法，由于治疗成本增高和不良反应风险增大，建议改用TDF或TAF治疗。2.8恩替卡韦联合ADV治疗仍应答不佳患者由于在既往的治疗中治疗适应证把握不当、患者的依从性不好、耐药发生处置不及时等种种原因，导致调整治疗为恩替卡韦联合ADV治疗后仍应答不佳，仍可检测到低水平的HBVDNA。既往由于药物可及性等原因，这些患者常常没有得到更进一步的积极治疗。当前可建议改用恩替卡韦联合TDF或TAF治疗，对于调整治疗后能持续维持完全病毒应答，经巩固治疗一段时间后可以考虑调整为TDF或TAF单药治疗，并密切随访观察。总之，一线NAs抗病毒作用