氨基糖苷类药物的发展历程

1、氨基糖苷类药物的发展历程 摘 要 氨基糖苷类药物属静止期杀菌剂，对铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌等常见革兰阴性菌的抗生素后效应（pae）较长，杀菌作用完全，多用于与其它抗菌药物联合用药治疗需氧革兰阴性杆菌或耐药革兰阳性菌所致的严重感染，在临床上有着不可替代的地位。本文回顾氨基糖苷类药物的发展历程，介绍其作用机制、耐药机制以及不良反应，以促进氨基糖苷类药物的合理使用。 关键词 氨基糖苷类药物 抗菌活性 耐药机制 中图分类号：r978.12 文献标识码：a 文章编号：1006-1533(2011)07-0322-05 the development process of aminoglyc

2、osides zhu ling-ling1*，meng xian-min1，zhang yong-xin2* (1.public health clinical center affiliated to fudan university，shanghai，201508； 2. huashan hospital affiliated to fudan university，shanghai，200040) abstract aminoglycosides belong to dormant period microbicides，and they have longer post antibio

3、tic effects (pae) and potent activity against common gram-negative bacteria such as pseudomonas，klebsiella， pneumoniae，e. coli and so on. they are often used in the treatment of serious infection caused by aerobic gram-negative and drug resistant gram-positive bacteria by combination of other antibi

4、otics. so their position in clinic can not be substituted by others. we review the development process of aminoglycosides，and introduce their peculiar mechanism of action，resistance mechanisms and adverse reaction so as to promote their reasonable medication. key words aminoglycosides；antibacterial

5、activity；resistance mechanisms 氨基糖苷类药物是具有氨基糖与氨基环醇结构的一类抗生素，临床上主要用于治疗敏感需氧革兰阴性杆菌所致的全身感染。近年来，由于受到头孢菌素类和喹诺酮类抗菌药物广泛应用的影响，加上存在确切的耳毒性和肾毒性，氨基糖苷类药物的临床应用受到一定限制。但是因为氨基糖苷类药物属静止期杀菌剂，对铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌等常见革兰阴性杆菌的抗生素后效应（pae）较长，杀菌作用完全，故仍是可与-内酰胺类抗菌药物或万古霉素等糖肽类抗菌药物联合用药的重要品种，以用于治疗需氧革兰阴性杆菌和阳性菌所致的严重感染，在临床上有着不可替代的地位1。 1 发

6、展历程 1.1 源自链霉菌的氨基糖苷类药物 1943年，从放线菌属的灰链丝菌培养液中提取到后用于治疗结核病的链霉素，后者、包括此后发现的新霉素（1949年）、卡那霉素（1957年）以及用于治疗原虫感染的巴龙霉素（paromomycin，1965年）、抗铜绿假单胞菌活性较强的妥布霉素（tobramycin，1970年）、广泛兽用的安普霉素（apramycin，1970年）、用于轻度感染的核糖霉素（ribostamycin，1970年）、用于治疗淋病的大观霉素（spectinomycin，1971年）和利维霉素（lividomycin，1972年）都是从链霉菌中提取的天然氨基糖苷类药物2。 首个半

7、合成氨基糖苷类药物阿米卡星（1972年）为卡那霉素a的1-n-4-氨基-2-羟丁酸（1-n-haba）衍生物，与新霉素、卡那霉素、核糖霉素、庆大霉素b和利维霉素相比，其对磷酸转移酶稳定，故对假单胞菌具抗菌活性。对半合成氨基糖苷类药物地贝卡星（dibekacin，1971年）的1-n-haba衍生物阿贝卡星（arbekacin，1973年）的几个羟基进行进一步改良，可得一具有更强抗革兰阴性菌活性的氨基糖苷类药物，但迄今未作临床开发。 1.2 源自小单孢菌的氨基糖苷类药物 与新霉素和卡那霉素相比，庆大霉素c（1963年）因不存在3位磷酸化的羟基，故对假单胞菌的活性更强。庆大霉素的抗菌谱较广，抗菌活

8、性强，价格低廉，对铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、产气杆菌、克雷伯菌、奇异变形杆菌、某些吲哚变形杆菌、某些奈瑟菌、某些无色素雷杆菌和志贺菌等革兰阴性菌都有抗菌作用，且对革兰阳性菌中的金黄色葡萄球菌（包括其耐药株）也有很强的抗菌作用3，临床上主要用于治疗革兰阴性菌及耐药金黄色葡萄球菌所致的严重感染如败血症、呼吸道感染、尿路感染、胆道感染和烧伤感染等4。 1970年发现的西索米星（sisomicin）虽然抗菌活性优于庆大霉素，但毒、副作用也远大于庆大霉素，故并未得到广泛应用。后对西索米星进行结构修饰得到1-n-乙基化的西索米星即奈替米星（netilmicin，1974年），后者对部分产乙酰转移酶的菌株有

9、活性，动物实验证实其耳、肾毒性比西索米星低。西索米星的另一种半合成衍生物为5-表西索米星（sch 22591），其对产3-乙酰转移酶和2-核苷转移酶的菌株仍高度有效，对产2-乙酰转移酶的普罗威登斯菌属也有效，但因肾毒性较为严重，故并未进行深入研究。 异帕米星（isepamicin，1977年）是庆大霉素b（1971年）的1-n-haba衍生物，具有与阿米卡星相似的抗菌活性，但对产染色体介导的乙酰转移酶的沙雷菌作用更强，当时并未用于临床。直至10余年后革兰阴性菌广泛产染色体介导的6-乙酰转移酶时，异帕米星才再次在美国“多学科抗微生物药物与化疗会议(interscience conference

10、on antimicrobial agents and chemotherapy, icaac)”上得到介绍，不久在日本和韩国上市，后又获得某些欧洲国家的批准。异帕米星对大多数肠杆菌科细菌、假单胞菌属、不动杆菌属和沙门菌等革兰阴性杆菌以及包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（mrsa）在内的金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌等具有良好的抗菌作用，对庆大霉素和阿米卡星敏感的肠杆菌科细菌和铜绿假单胞菌的作用较阿米卡星略强或相似，适用于治疗对其它氨基糖苷类药物、包括对阿米卡星耐药的革兰阴性杆菌（包括铜绿假单胞菌）和葡萄球菌所致的严重感染5, 6。异帕米星具有显著的抗生素后效应，故给药方案被设计为一日1次400 m

11、g，既保证疗效又能降低毒性7。异帕米星维持并加强了氨基糖苷类药物的优势，具有强效杀菌活性、致耐药性低以及毒、副作用小和有良好的抗生素后效应等特点，已成为新一代抗菌良药，在国、内外广泛用于各类细菌感染治疗，被认为是氨基糖苷类药物中的“王牌”。 依替米星（1997年）是我国自行开发的新药，系以庆大霉素c1a为母核、经将其二脱氧链霉胺1-n位上的1个氢原子用1个乙基取代所得。临床前及期临床试验显示，依替米星对多种耐药菌（包括mrsa）所致的感染均有较好的疗效，且毒、副作用小，尤其是耳、肾毒性较低，总体上与奈替米星相似8。体外抗菌作用研究表明，依替米星的抗菌谱广，对多种病原菌，特别是大肠埃希菌、肺炎克

12、雷伯菌、肠杆菌属、沙雷菌属、奇异变形杆菌、沙门菌属、流感嗜血杆菌和葡萄球菌属等都有较高的抗菌活性，对部分假单胞菌、不动杆菌属等也具有一定的抗菌活性，对部分对庆大霉素、小诺霉素和头孢唑啉耐药的金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌的体外mic值仍在其治疗剂量的血药浓度范围内。依替米星对产青霉素酶的部分葡萄球菌和部分低水平mrsa亦有一定的抗菌活性9。依替米星克服了庆大霉素、阿米卡星等传统氨基糖苷类药物治疗安全系数较低的缺点，毒、副作用小，是一个有竞争力的新抗菌药物。 20世纪80年代起，随着氨基糖苷类药物的临床应用开始部分被-内酰胺类和氟喹诺酮类抗菌药物替代，半合成氨基糖苷类药物的研究与开发亦

13、进入了“低谷”期。直至约25年后，人们才发现了一个重要的潜在氨基糖苷类药物achn-490。achn-490属新糖苷类化合物（neoglycosides），是西索米星的结构修饰物，除产2-氨基乙酰转移酶的斯氏普罗威登斯菌外，对其它所有产氨基糖苷类药物钝化酶的菌株均有效10。与多黏菌素、磷霉素和替加环素一样，achn-490对导致全身感染的多重耐药革兰阴性菌、包括大肠埃希菌和mrsa都具有较强的抗菌活性11，具有用于治疗耐药菌感染的潜力。achn-490的i期临床试验于2009年2月开始，用于复杂性尿路感染的ii期临床试验正在进行中，给药方案为一日1次大剂量、短疗程（35 d）治疗。 2 作用机

14、制 早期发现氨基糖苷类药物是经直接作用于细菌30s核糖体亚单位、使细菌发生读码错误而最终导致细菌死亡的。近年来更加深入的研究表明，此类药物是直接与30s核糖体亚单位的16s rrna解码区的a部位结合的。虽然氨基糖苷类药物的结合点都是16s rrna的保守区域，但它们对原核和真核核糖体的作用并不相同。 氨基糖苷类药物属静止期杀菌药，其杀菌作用具有如下特点：1）杀菌作用呈浓度依赖性；2）仅对需氧菌有效，尤其以对需氧革兰阴性杆菌的抗菌作用为最强；3）具有明显的抗生素后效应；4）具有首次接触效应；5）在碱性环境中的抗菌活性增强12。 3 耐药机制 常见病原菌耐氨基糖苷类药物的机制主要包括以下3点：1

15、）细胞外膜通透性改变、内膜转运降低和主动外排系统高表达引起胞内药物浓度降低。2）产生氨基糖苷类药物修饰酶，包括氨基糖苷类药物乙酰转移酶（aac）、氨基糖苷类药物核苷转移酶（ant或aad）和氨基糖苷类药物磷酸转移酶（aph）。酶修饰是细菌对氨基糖苷类药物耐药的最常见机制。经酶修饰的氨基糖苷类药物与细菌16s rrna上的a位点的结合力下降，从而导致药物抗菌活性的丧失1, 13。为抵御这类修饰酶，人们已研制、开发出一些耐酶的新氨基糖苷类药物如奈替米星、依替米星、阿米卡星和异帕米星等。表1列出了常见氨基糖苷类药物钝化酶及其作用底物14。3）核糖体蛋白或16s rrna突变导致的靶位修饰。目前在革兰

16、阴性菌中已发现6种16s rrna甲基化酶基因，即arma、rmta、rmtb、rmtc、rmtd和npma。质粒介导的16s rrna甲基化酶会使细菌对4, 6-二取代的脱氧链霉胺类氨基糖苷类药物高水平耐药，包括耐卡那霉素、妥布霉素、阿米卡星、阿贝卡星、庆大霉素、西索米星和异帕米星，但不介导对链霉素耐药。当细菌表现出对阿米卡星和庆大霉素高水平耐药时可进一步用阿贝卡星筛选，如同样呈高水平耐药则应高度怀疑为产16s rrna甲基化酶菌株15。 4 不良反应 氨基糖苷类药物都有不同程度的耳毒性、肾毒性和神经肌肉阻滞作用。最新研究显示，氨基糖苷类药物耳、肾毒性的病理机制是：内耳毛细胞和肾皮质细胞主动

17、摄取药物，内耳中药物与毛细胞核糖体rna结合，引起mrna错译，生成有毒的超氧自由基，导致毛细胞坏死；肾脏中药物与肾皮质细胞内溶酶体结合，引起溶酶体磷脂质病，导致肾小管上皮坏死、凋亡16。影响氨基糖苷类药物耳、肾毒性的因素主要有两个方面：1）分子结构中自由氨基（-nh2）和自由甲氨基（-nhch3）的数量；2）药物从内耳和肾脏组织中清除的半衰期（t1/2）17。表2列出了各种氨基糖苷类药物的相对毒性排序。 5 结语 氨基糖苷类药物是主要通过抑制细菌蛋白质合成、在静止期杀菌的一类抗菌药物，临床应用应选用高效、低毒、耐酶的品种。细菌所产的乙酰转移酶、磷酸转移酶和核苷转移酶等氨基糖苷类药物钝化酶会降

18、低卡那霉素、庆大霉素和妥布霉素等的抗菌效力，而较新的氨基糖苷类药物如阿米卡星、奈替米星、依替米星和异帕米星等对这些钝化酶较稳定，均主要用于耐庆大霉素菌株即产氨基糖苷类药物钝化酶菌株所致感染治疗。耐酶氨基糖苷类药物中以异帕米星为优，其次为阿米卡星、奈替米星和依替米星2。 为避免抗菌药物滥用，氨基糖苷类药物联合用药时需有明确的指征并应联合不同作用机理的抗菌药物。抗菌药物不断推陈出新是应对细菌耐药的最佳手段，但纵观氨基糖苷类药物研究与开发历史可以发现，20世纪80、90年代是其黄金时期，之后新的氨基糖苷类药物上市数越来越少，直至2009年achaogen公司通过西索米星结构修饰获得achn-490。

19、随着现代科学技术发展和蛋白质组学、生物信息学等取得成就，为阐明病原微生物的致病机制、代谢途径和药物作用机理，也为开发新的氨基糖苷类药物带来了新的机遇2。相信通过众多研究者的共同努力，氨基糖苷类药物将来仍会是治疗多种感染性疾病的候选药物之一18。 参考文献 1 王欣伊. 氨基糖苷类抗生素一类新药领跑市场j临床合理用药，2010，3(19)：86. 2 王舒，高永良. 氨基糖苷类药物研究新进展j解放军药学学报，2009，25(4)：329-332. 3 郭家瑞，王卫国，李磊，等. 庆大霉素研究概述j海峡药学，2009，21(10)：5-8. 4 陈守平，李岩，梁帅. 庆大霉素的不良反应及合理用药j

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