药物不良反应检测与药物警戒

1、12021-8-2“反应停反应停”致致“海豹样婴儿海豹样婴儿”2蝮蛇抗栓酶致出血蝮蛇抗栓酶致出血2021-8-23环丙沙星致皮下出血环丙沙星致皮下出血2021-8-24环丙沙星致光敏性皮炎环丙沙星致光敏性皮炎2021-8-25环丙沙星和诺氟沙星环丙沙星和诺氟沙星致过敏性紫癜致过敏性紫癜2021-8-26环丙沙星致双手剥脱性皮炎环丙沙星致双手剥脱性皮炎2021-8-22021-8-27第第十四十四章章 药物不良反应与药源性疾病药物不良反应与药源性疾病药物不良反应定义、分类、监测方法与报药物不良反应定义、分类、监测方法与报告制度以及评价方法告制度以及评价方法 药源性疾病定义、药源性疾病定义、分类、

2、防治分类、防治常见的药源性疾病常见的药源性疾病8第第1节节 药物不良反应药物不良反应2021-8-29是药物在正常用法和用量时由药物引起是药物在正常用法和用量时由药物引起的有害和不期望产生的反应。的有害和不期望产生的反应。是药物固有的作用和药物相互作用的结是药物固有的作用和药物相互作用的结果。果。包括包括副作用、毒性反应、依赖性、特异副作用、毒性反应、依赖性、特异质反应、过敏反应、致畸、致癌和致突质反应、过敏反应、致畸、致癌和致突变反应。变反应。不包括不包括药物过量、药物滥用和治疗错误。药物过量、药物滥用和治疗错误。定定 义义（adverse reaction, ADR）药物不良反应药物不良反

3、应2021-8-2合格药品在正常用法用量下发生的与用药目合格药品在正常用法用量下发生的与用药目的无关或意外的有害反应的无关或意外的有害反应。定定 义义（adverse drug event, ADE）药品不良事件药品不良事件。是指药物治疗期间所发生的任何任何不利的医学事件。该事件并非一定与药物治疗有因果关系。为了最大限度的降低人群的用药风险，本着“可疑即报”的原则。11根据不良反应与药物剂量有无关系分类根据不良反应与药物剂量有无关系分类 根据不良反应的根据不良反应的性质分类性质分类分分 类类分类依据2021-8-212根据不良反应与药物剂量有无关系分类根据不良反应与药物剂量有无关系分类 与药物

4、剂量有关(A型反应) 与药物剂量无关(B型反应)2021-8-213与药物的剂量有直接关系，并随剂量的增与药物的剂量有直接关系，并随剂量的增加而加重。加而加重。一般可以预测，发生率高，死亡率低。一般可以预测，发生率高，死亡率低。例如，镇静催眠药对中枢神经系统的抑制例如，镇静催眠药对中枢神经系统的抑制性不良反应就属于性不良反应就属于A A型不良反应。型不良反应。2021-8-2（量变型异常）A型不良反应14B型不良反应（质变型异常）2021-8-2与药物剂量无关，分为与药物剂量无关，分为药物异常性与病人异常药物异常性与病人异常性两种性两种药物异常性包括药物有药物异常性包括药物有效成分的降解产物、

5、杂效成分的降解产物、杂质、添加剂、赋形剂、质、添加剂、赋形剂、等所引起的异常作用。等所引起的异常作用。此外，药物的过敏反应、此外，药物的过敏反应、致癌作用和致畸作用也致癌作用和致畸作用也属于属于B型不良反应。型不良反应。其其特点是发生率较低，但特点是发生率较低，但死亡率高，难以预测。死亡率高，难以预测。病人病人异常性包括高敏性异常性包括高敏性体质、特异性遗传体质，体质、特异性遗传体质，如红细胞葡萄糖如红细胞葡萄糖-6-磷酸磷酸脱氢酶缺乏所致的溶血脱氢酶缺乏所致的溶血性贫血等。性贫血等。15A型与B型药物不良反应的特点及区分2021-8-217根据不良反应的性质分类 副作用(side effec

6、t) 毒性作用(toxic effect) 后遗效应(residual effect) 首剂效应 继发反应 变态反应(allergic reaction) 特异质反应(idiosyncratic reaction) 依赖性(dependence) 停药综合征 特殊毒性特殊毒性: 致癌作用(carcinogenesis)、致畸作用(teratogenesis)、致突变作用(mutagenesis) 2021-8-218副作用（side effect） 是药物固有的作用，是在药物治疗剂量下出现的与用药目的无关的作用，一般为可恢复的功能性变化。2021-8-219毒性反应（toxic reactio

7、n）由于病人个体差异、疾病状态、合并药物引起敏感性增加，在治疗量下出现的功能或器质性损害。一般为药理作用的增强。例如氨基糖苷类药物的耳毒性。 2021-8-220后遗效应（residual effect）停药以后血药浓度已降至最低治疗浓度以下时残存的效应。有些后遗效应是短暂的（如巴比妥类催眠药在次晨引起的宿醉现象）。有些后遗效应是持久的（如肾上腺皮质激素类药物停药后引起肾上腺皮质功能减退）。2021-8-221首剂效应初次服药，由于机体对药物作用尚未适应引起不可耐受的强烈反应。例如哌唑嗪引起“体位性低血压”2021-8-222继发反应药物治疗作用引起的不良后果。又称治疗矛盾。不是药物本身的效应

8、，而是药物主要作用的间接结果。有一定诱导期，停药可恢复。如二重感染2021-8-223变态反应（allergic reaction）药物作为抗原刺激机体发生不正常的免疫反应。与剂量无关，治疗量或极小剂量就可发生。临床表现有轻重之分。2021-8-224特异质反应（unusual effect）由于先天遗传异常，少数病人发生的有害反应。与药理作用无关的，难以预测的不良反应。根据其发生机制为基因缺陷引起的特殊反应。2021-8-225依赖性（dependence）反复使用某种药物所引起人体在心理上或生理上或两者兼有的对药物的依赖状态，从而病人要求继续服药，这种现象称依赖性。精神依赖性为反复使用某种

9、药物停药后强烈要求继续服药，以达到精神上欣快感。身体依赖性为反复使用某种药停后引起生理功能的改变而产生的戒断症状。 2021-8-226停药综合征长期用药突然停药导致原有症状的反跳或加剧。也称反跳现象。与受体上调有关。例长期使用降压药。2021-8-227特殊毒性致畸作用（teratogenesis）致癌作用（carcinogenesis）致突变作用（mutagenesis） 是药物引起的三种特殊毒性。2021-8-2世界卫生组织关于药物不良反应的分类世界卫生组织关于药物不良反应的分类(1991） 副反应：药物常用剂量引起的与药理学特性有副反应：药物常用剂量引起的与药理学特性有关而非用药目的的

10、反应。关而非用药目的的反应。 不良事件：使用药物治疗期间发生的不良医疗不良事件：使用药物治疗期间发生的不良医疗事件。事件。 不良反应：不良反应： 意外意外不良反应：性质与严重程度与标记的或批不良反应：性质与严重程度与标记的或批准上市的药物不良反应不符，或未能预料的不准上市的药物不良反应不符，或未能预料的不良反应。良反应。 信号信号 是指一种药品和某一不良事件之间可能存是指一种药品和某一不良事件之间可能存在的因果关联性的报告信息，这种关联此前未在的因果关联性的报告信息，这种关联此前未知或尚未证实。知或尚未证实。药物不良反应的新分类药物不良反应的新分类 分分A-HA-H和和U U九类，其中包括原来

11、无法归类的给药九类，其中包括原来无法归类的给药方法和赋形剂的继发反应。方法和赋形剂的继发反应。A A类反应类反应（augmented reaction)augmented reaction)：扩大反应。：扩大反应。 最常见，与剂量有关；最常见，与剂量有关； 可预知，停药可改善。可预知，停药可改善。B B类反应类反应(bugs reaction)(bugs reaction)：过度反应或微生物反应。：过度反应或微生物反应。C C类反应类反应( (chemical reactionchemical reaction) )：化学反应。取决于：化学反应。取决于药物或赋形剂的化学性质而不是药理作用。严药

12、物或赋形剂的化学性质而不是药理作用。严重程度取决于药物的浓度。重程度取决于药物的浓度。 D D类反应类反应（delivery reaction)delivery reaction)：给药反应；由药物：给药反应；由药物特定给药方式及物理性质决定。例如干粉剂吸入引起特定给药方式及物理性质决定。例如干粉剂吸入引起咳嗽。咳嗽。 E E类反应类反应（exit reactionexit reaction）：撤药反应，例阿片类。）：撤药反应，例阿片类。 F F类反应（类反应（family reactionfamily reaction）：家族性反应。）：家族性反应。 G G类反应（类反应（genetotox

13、icity reactiongenetotoxicity reaction）：基因毒性反）：基因毒性反应。应。 H H类反应（类反应（hypersensitivity reactionhypersensitivity reaction）：过敏反应。）：过敏反应。 U U类反应：未分类反应。类反应：未分类反应。药物不良反应发生的机制药物不良反应发生的机制A A型不良反应发生机制：型不良反应发生机制：药动学因素药动学因素为主导因素。为主导因素。 吸收：吸收率高者易发生。吸收：吸收率高者易发生。 分布：受血浆蛋白的结合率及药物与组织大分分布：受血浆蛋白的结合率及药物与组织大分 子的亲和力。血浆蛋白结

14、合率低、易于子的亲和力。血浆蛋白结合率低、易于 与组织结合的药物易发生。与组织结合的药物易发生。 代谢：代谢： 排泄排泄B B型不良反应发生机制：与型不良反应发生机制：与药物的异常性药物的异常性及及病人的病人的异常性。异常性。32药物不良反应监测方法和报告系统药物不良反应监测方法和报告系统2021-8-2何为药品不良反应报告和监测? 药品不良反应的发现、报告、评价和控制过程。34 药品上市前安全性试验研究的局限性病例有限研究时间有限观察期短试验对象选择范围有限(不包括特殊用药人群)用药条件控制严格(患有某些疾病不得参试)研究目的单纯(仅限于试验规定的内容)因此，加强药品上市后的监测有利于及时发

15、现各种不良反应，特别是严重的和罕见的不良反应。为何要加强药品不良反应监测?2021-8-235不良反应药物发现方法眼粘膜与皮肤综合征普拉洛尔 自发呈报血栓栓塞口服避孕药病例对照研究肾病解热镇痛药自发呈报乳酸酸中毒苯乙双胍列队研究哮喘引起的死亡拟交感气雾剂病例对照研究亚急性脊髓视神经病氯碘羟喹自发呈报女儿发生阴道癌己烯雌酚病例对照研究再生障碍性贫血氯霉素自发呈报黄疸氟烷自发呈报腹膜后纤维变性美西麦角列队研究 表1 自反应停事件后发现的重要药物不良反应2021-8-236及时发现严重罕见的及时发现严重罕见的ADR,避免重复发生。避免重复发生。药品再评价的依据。药品再评价的依据。为政府决策提供技术支

16、持。为政府决策提供技术支持。药物流行病学与临床药理学研究基础。药物流行病学与临床药理学研究基础。促进生产商的自律行为促进生产商的自律行为 。ADR监测在药品上市后安全性评价中的作用2021-8-237队列研究队列研究(cohort studies)病例对照研究病例对照研究(case-control studies)自愿呈报系统自愿呈报系统 (prescription event monitoring)ADR监测的主要方法 2021-8-238队列研究 对曾暴露于某特殊药物的人群和未暴露于该药的人对曾暴露于某特殊药物的人群和未暴露于该药的人群发生一种或多种群发生一种或多种ADR的频率进行比较所做

17、的研究。的频率进行比较所做的研究。常用和有效的药物流行病学方法，有回顾性和前瞻常用和有效的药物流行病学方法，有回顾性和前瞻性研究两种。性研究两种。回顾性研究用来分析、确定药物最常见的不良反应、回顾性研究用来分析、确定药物最常见的不良反应、各种不良反应的发生率、促进不良反应发生的因素。各种不良反应的发生率、促进不良反应发生的因素。前瞻性研究能定向地、有目的地持续随访病人而能前瞻性研究能定向地、有目的地持续随访病人而能收集到全部资料收集到全部资料 。队列研究不能发现罕见的不良反应。队列研究不能发现罕见的不良反应。 2021-8-2该方法的优点是该方法的优点是: : 可以计算可以计算ADRADR发生

18、率发生率, ,对发生对发生ADRADR的危险程度进行精的危险程度进行精确的评估确的评估; ; 可对多种可对多种ADRADR结果进行研究结果进行研究; ; 可提供无偏差的药物暴露资料可提供无偏差的药物暴露资料; ;在选择病例时在选择病例时, ,存在选择偏差的可能性较病例对照存在选择偏差的可能性较病例对照研究少。研究少。队列研究也存在一些缺陷队列研究也存在一些缺陷：研究成本比较高研究成本比较高, ,难以收集大量病例。难以收集大量病例。进行前瞻性队列研究需要花若干年才能完成进行前瞻性队列研究需要花若干年才能完成, ,特别是在回顾性研究中特别是在回顾性研究中, ,研究结果可能存在偏差。研究结果可能存在

19、偏差。40病例对照研究 病例对照研究是在怀疑某种不良事件是药物病例对照研究是在怀疑某种不良事件是药物的不良反应时，在有这种反应的病人和没有的不良反应时，在有这种反应的病人和没有这种反应的病人中比较被怀疑药物的应用情这种反应的病人中比较被怀疑药物的应用情况。况。病例对照研究可发现药物引起罕见不良事件。病例对照研究可发现药物引起罕见不良事件。L己烯雌酚引起女儿阴道腺癌己烯雌酚引起女儿阴道腺癌L避孕药引起自发性静脉血栓避孕药引起自发性静脉血栓2021-8-2该方法具有以下该方法具有以下优点优点: :(1)(1)同一次调查同一次调查, ,可对某种疾病可对某种疾病( (或或ADR)ADR)的多种危险的多

20、种危险因素进行研究因素进行研究; ; (2)(2)所需研究对象较少所需研究对象较少, ,研究可快速进行研究可快速进行, ,特别适用特别适用于罕见和潜伏期很长于罕见和潜伏期很长ADRADR的研究的研究; ; (3)(3)可利用现有资料可利用现有资料, ,方法简便、快速、费用低。方法简便、快速、费用低。但该方法也存在一定但该方法也存在一定缺陷缺陷, ,如寻找相匹配的合适如寻找相匹配的合适对照比较困难对照比较困难, ,可能受到记忆偏差的影响可能受到记忆偏差的影响, ,另外另外, ,因因为是通过为是通过回顾性回顾性收集资料收集资料, ,有些资料容易遗漏。有些资料容易遗漏。 正式自愿报告系统：由国家或地

21、区组织实施 ADR监测中心：收集、整理和分析来自基层 的ADR资料；向公众反馈ADR信息例英国的“黄卡制度”药品上市早期发现与药品有关不良事件警戒信号及早期发现药品所致严重不良反应的有效途径。到目前为止,自愿报告仍然是各国药品管理部门监测药品不良反应的基本方法。自愿呈报制度（SRS) SRS 收集数据方法的优点： 可快速进行追踪；费用低；覆盖范围广， 理论上包括了暴露于药物的整个人群、所有药物、所有类型的不良反应；研究工作持续时间无限制;不影响医生的处方习惯或日常工作。SRS 收集数据方法的缺陷：不能证明因果关系；不能对不良反应事件进行 完整评价；得不到ADR发生率；漏报现象严重; 存在报告偏

22、倚病例报告和病例系列 病例报告：单个病人暴露某种药物并产生某种ADR的报告病例系列：对曾暴露相同药物的一批病人的临床结果进行评价和描述形成的报告是医药界认识药品严重不良反应的第一线索，是监测药品罕见不良事件可依赖的重要手段。 例50年代，首例报告氯霉素引发再生障碍性贫血安全趋势分析 检查在出现某种ADR的病人中使用某种药物的趋势，推测药物是否为导致ADR的原因。检查某种疾病的发生趋势，推测是否由发生的ADR造成。检查这两种趋势是否相符。对于快速提供支持或反对的假设证据用处大。缺少个体的资料，混淆因素不易控制。药品不良反应监测报告系统药品不良反应监测报告系统药品不良反应报告和监测管理办法药品不良

23、反应报告和监测管理办法卫生部、国家食品药品监督管理局2004年3月4日联合签发2004年3月15日起施行http:/ 自愿报告制度是以医生报告行医中遇到的可疑的药品不良事件为基础。 报告的数量取决于医生认识不良事件,并把不良事件与所用药品联系起来的能力。 由于队列研究和病例对照研究的缺陷，自愿呈报系统可有效地提出药物引起不良反应的早期信号；2021-8-2自愿报告对新上市药品特别有用。因为它不需要自愿报告对新上市药品特别有用。因为它不需要任何准备工作任何准备工作, ,新药一旦上市新药一旦上市, ,马上就能进行监测马上就能进行监测并持续到永远并持续到永远, ,而且覆盖所有的用药人群。而且覆盖所有

24、的用药人群。是查出少见和罕见的、长期用药引起的、延迟出是查出少见和罕见的、长期用药引起的、延迟出现的不良反应以及药物相互作用的唯一可行方法。现的不良反应以及药物相互作用的唯一可行方法。分为分为正式志愿呈报正式志愿呈报和和非正式志愿呈报非正式志愿呈报两种形式。两种形式。 集中监测系统 一定时间、一定范围内根据研究目的的不同，进行病源性和药源性的监测。 重点医院监测:以病人为主线 重点药物监测：以药物为主线 记录联结：联结各种信息，发现与药物有关的事件。 记录应用：一定范围通过记录使用研究药物的每个病人的所有相关资料，提供没有偏性的抽样人群，从而了解药品不良反应在不同人群的发生情况，计算发生率，寻

25、找易发因素。 国家实行药品不良反应报告制度报告制度。药品生产企业、药品经营企业和医疗机构医疗机构必须经常考察本单位所生产、经营、使用的药品质量、疗效和反应。发现可能可能与用药有关的严重不良反应严重不良反应，必须及时及时向当地省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门和卫生行政部门报告卫生行政部门报告。国家实行国家实行逐级、逐级、定期报告制度，必要时可以越级报告定期报告制度，必要时可以越级报告。药品不良反应报告程序药品不良反应报告程序1.每季度报告一次，每季度报告一次，药品不良反应药品不良反应/事件报告表事件报告表。2.新的、严重不良反应新的、严重不良反应15日内报告，死亡病例应及时报告。日内报

26、告，死亡病例应及时报告。3.群体不良反应应立即报告。群体不良反应应立即报告。药品不良反应报告范围药品不良反应报告范围新药监测期内的药品应报告该药品发生的 所有不良反应（5年）；新药监测期已满的药品，报告该药品引起的新的和严重的不良反应。进口药品根据首次获准进口的时间以5年为界计算，按新药要求执行。 药物不良反应因果关系药物不良反应因果关系评定依据及评定方法评定依据及评定方法54时序性:这种不良事件(adverse event)是否发生在被怀疑的药物应用之后。文献合理性：以前对这种反应是否有结论性的报告。撤药试验(dischallenge)：停止使用被怀疑的药物，不良反应获得改善。再 次 使 用

27、 被 怀 疑 的 药 物 后 ( 包 括 皮 试 ，rechallenge)这种不良反应又发生(激惹现象)。诊断药物不良反应的主要依据2021-8-255是否有药物以外的可疑因素引起这种反应。1.在应用安慰剂后，这种反应是否仍然发生。2.是否从血液或其他体液内检测到了可引起毒性的药物浓度。3.是否同时应用其他药物、是否由于药物的不良相互作用等。诊断药物不良反应的主要依据2021-8-2微观评价：指具体的某一不良事件与药物之间的因果关系的判断，即个案因果关系判断。宏观评价：运用流行病学的研究手段和方法来验证或驳斥某一不良事件与药物之间因果关系的假说。药物不良反应因果关系的评定方法57微观评价法的

28、因果关系的确实程度(degree of probability) 在确定药物和不良反应之间的因果关系时通常根据下述标准进行分类：2021-8-2可疑可疑doubtful条件条件conditional可能可能possible 很可能很可能probable肯定肯定definite 58符合“肯定 (definite) ”的标准 用药符合合理的时间顺序； 符合被怀疑药物的反应特点； 停止用药即可改善， 再次用药又发生； 从体液或组织内测得的药物浓度获得证实；2021-8-259符合“很可能 (probable) ”的标准 在药物应用之后有一个合理的时间顺序； 符合药物已知的反应特点； 经停药证实，但

29、未经再给药证实； 病人的疾病不能解释。2021-8-260符合“可能(possible)”的标准 有合理的时间顺序； 与已知药品不良反应符合； 患者疾病或其他的治疗也可造成这样的结果。2021-8-261符合“条件(conditional)”的标准 时间顺序合理； 与药物已知的不良反应不符； 不能以疾病来解释。 2021-8-262符合“可疑(doubtful)”的标准 反应很可能是由被怀疑药物以外的其他因素引起。2021-8-264 药物不良反应与药源性疾病药物不良反应与药源性疾病2021-8-2 由药物作为由药物作为致病因子致病因子，引起人体，引起人体功能或组织结构损害，并具有相应临功能或

30、组织结构损害，并具有相应临床过程的疾病；一般不包括药物过量床过程的疾病；一般不包括药物过量导致的急性中毒。导致的急性中毒。 药源性疾病是药物不良反应在一药源性疾病是药物不良反应在一定条件下产生的严重后果。定条件下产生的严重后果。 2021-8-265病因学分类病因学分类 1.甲型：甲型：由药物本身或由药物本身或/和其代谢物引起，和其代谢物引起，是药物固有作用增强和延伸，具剂量依是药物固有作用增强和延伸，具剂量依赖性、可预测、发生率较高，死亡率较赖性、可预测、发生率较高，死亡率较低；低； 2.乙型：乙型：与药物固有作用和剂量无关，与与药物固有作用和剂量无关，与特异体质有关，难以预测，发生率低，特

31、异体质有关，难以预测，发生率低，死亡率高；死亡率高；3.丙型丙型：致癌、致畸、致突变。：致癌、致畸、致突变。病理分类1.功能性改变：抗胆碱和神经节阻断药引起动力性肠梗阻，利血平引起心动过缓 2.器质性改变： 炎症型：药物性皮炎。 增生型：苯妥英钠引起的齿龈增生。 血管型：药物引起变态反应时出现的血管神经性水肿。 血管栓塞型：造影剂引起的血管栓塞。 赘生型：药物致癌变。按量效关系分类按量效关系分类1.量效关系密切型(A型)2.量效关系不密切型(B型)3.长期用药致病型4.药后效应型5.药物相互作用型药物方面药物方面 药物固有毒性未被认识，在应用中逐渐发现。 生产、调配过程中要求不严，混进不该有的

32、毒性物质。 药物变质、污染、混淆、过期失效、仓贮条件不符合规定或久储后的分解产物等导致疾患。药源性疾病的原因药源性疾病的原因 药物不合理应用药物不合理应用不了解病人用药史；联合用药，忽视药物间的相互作用；药物与疾病间相互作用；违背药物药动学及药效学规律用药；病人未遵照医嘱；用药时间过长；对老 、弱、幼未给予适当剂量。机体方面机体方面 种族、性别、年龄、体重等及个体差异或同一个体在不同情况、不同时间用药 妊娠、过敏和病理状态、机体遗传异常等72药物不良反应和药源性疾病的治疗原则 首先是停止应用所有药物，此后根据病情采取治疗方案。 药源性疾病多有自限性的特征，停药后无需特殊处理，药物消除后，可以缓

33、解。 症状严重时须进行对症治疗，可选用特异性拮抗剂。 若是药物变态反应，应将致病药物告知病人防止日后再度发生。2021-8-21.更新药学及药理学知识更新药学及药理学知识2.严格药品质量的监督和管理严格药品质量的监督和管理3.加强临床药学和临床药理学工作加强临床药学和临床药理学工作4.建立药品不良反应监测制度建立药品不良反应监测制度5.加强药物流行病学研究加强药物流行病学研究6.坚持合理用药坚持合理用药如何减少药源性疾病的发生如何减少药源性疾病的发生第第5节节 药物警戒药物警戒药物警戒的提出 1974年由法国人首次提出。 WHO将其定义为：与发现、评价、理解和预防不良反应或其他任何可能与药物有关问题的科学研究与活