傅健阐述：——侧索硬化症的概述完整版

1、 l肌萎缩侧索硬化（ALS）是一种进展性神经肌肉疾病 l由于上、下运动神经元变性导致球部、四肢、躯干、 胸部及腹部肌肉逐渐无力和萎缩 l动眼肌及括约肌不受累 发病率约1.5/10万，患病率4-6/10万 隐袭起病，进展缓慢，致死性，呼吸衰竭死亡 发病年龄平均55岁，发病起平均存活3.5年。 5年后20%病人存活，10年后10%存活 大多数散发(90-95%)，5-10%为家族性、常染色体显 性遗传，20%基因位于21染色体长臂 概概 l目前普遍认为 ALS、SMA、PLS和PBP是MND的 不同亚型 l有人认为SMA和PBP从临床表现及预后可以看 成一个独立疾病 l其与ALS电生理表现差异不大

2、,难以区分，进 一步检查SMA或PBP发现也存在上运动神经元 的损伤 症症 状状 l首发症状75%的病人在四肢 l25%表现为球部症状 l随病程发展,几乎所有四肢起病的患者都出现 球部症状，无力进一步加重，肌肉跳动会变得 不明显 l相反地，以球部症状发病者最后也出现四肢症 状 l最早一个肢体非对称性无力，或构音不清 l大约35%的患者首先在上肢, 多从肩部无力开始, l有时在轻微的局部损伤后发现远端无力常较明显,表 现为持物无力 l大约40%的患者从脊髓腰段开始,由于单侧足下垂跛 行或由于无力难以站立 l肌肉跳动早于无力和肌萎缩数月之久 症症 状状 l10%的患者有远端肢体的感觉异常和麻木 l

3、50%患者有明显疼痛症状 l无眼外肌受累的症状 l膀胱,肛门及性功能晚期也完好 l痴呆出现于5%病人,PET显示额中区和前丘脑有 明显的损伤区 症症 状状 l上运动神经元体征：无力、痉挛、腱反射亢 进、巴彬斯基征(50%出现) l累及下运动神经元则表现无力、肌萎缩和肌 肉颤动 l吞咽困难和构音障碍可由上或下运动神经元 或两者皆损害引起 l情绪不稳定由于假球累及上运动神经元 l65%患者有明显上、下运动神经元体征 l肌肉跳动可出现在无其它下运动神经元体征时, 具特征性,大多在上肢 l10%患者仅表现下运动神经元体征,但晚期发展至 上运动神经元。 l5%表现为进行性肌肉萎缩 l除非临床上有合理的解

4、释如腕管综合症等,否则客 观感觉体征可排除ALS的诊断 l目前该病无特异的化验检查 l诊断根据临床上特异性的阳性表现如上、下肢或 舌的肌肉跳动,肌萎缩和肌无力及进展性病程 l尽管ALS鉴别诊断中需要考虑许多疾病,但在临床 上当病人就诊时即可根据症状和体征初步作出ALS 诊断 l全血细胞计数，心电图，胸相 ，血沉 l血生化，肌酶谱，蛋白电泳 l抗神经节苷脂GM1抗体，抗Hu抗体 l白细胞成纤维氨基己糖苷脂酶A活性 lHIV和HTLV-1检测 l血铅和24小时尿铅 l高龄患者早期诊断较困难，通过相关检查 逐一排除： l颈腰椎脊髓病 l多发性硬化 l多发性单神经病 l多灶性运动神经病 l包涵体肌炎等

5、 lEMG和神经传导速度是诊断MMD的重要手段, 可排除其他神经肌肉疾病 lEMG具有局灶性疾病不能解释的广泛前角细 胞损害 l经常看不到纤颤电位,在进展缓慢的患者尤 其如此 l出现传导阻滞应高度怀疑MMN，但单靠传导 阻滞一项不能诊断MMN, 特别是仅出现于神 经压迫的常见部位 l单纤维肌电图, 巨肌电图和磁刺激神经运 动传导是有用的技术。但这些技术并不是 临床诊断ALS所必须的 l拟诊ALS必须做MRI, 排除局灶性损害致 l根据症状和体征,做头部,颈段,胸腰段 l可排除常见疾病如脊椎性脊髓病或肿瘤,能显 示广泛累及大脑皮层、内囊、脑干及脊髓等处 皮质脊髓束白质损害 lALS患者MRI在前

6、中央区双侧短T2和皮质脊髓束 长T2 l在不典型病例进行脑脊液分析, 多数病例临 床意义有待于进一步探讨 l如： l脑脊液蛋白高(0.75g/L) l出现寡克隆区带 l白细胞数目增加等 提示某些病因如淋巴瘤,单克隆丙球病 l应该有: 1.下运动神经元征象(包括临床正常而EMG有损害） 2.上运动神经元征象 3.病程呈进展性 l应该没有： 1. 感觉症状 2. 括约肌功能障碍 3. 视觉障碍 4. 植物神经功能障碍 5. 巴金森氏病 6. 阿茨海默病 7. ALS样综合征 诊诊 断断 l支持ALS诊断 1.一个或多个区域的肌肉跳动 2 肌电图显示广泛神经元性损害 3.正常运动和感觉传导速度(末端

7、运动潜 伏期可延长) 4.无传导阻滞 l铅和重金属中毒 l长存活期 l恶化和改善交替存在 l口干,眼干及阴道干燥 l皮肤红斑(特别是超过肘关节和膝关节者)提示Lyme病 l煅练后明显加重,休息后缓解 l手套袜套样感觉丧失 l复视 l甲状腺增大 l颈部活动受限(可能意味着骨质增生) l睑下垂(排除肌萎缩形式的重症肌无力) l急剧的体重下降(提示恶液质或继发性甲旁亢) l近期发作的糖尿病，合并自身免疫性炎症性周围神经病。 l遗传型ALS占5-10%。21号染色体长臂SOD基因突变 lSMA中1/3常染色体显性遗传,尚有常染色体隐性及X性连锁隐 性遗传 l氨基己糖苷脂酶A缺陷使神经元胞体内GM2神经

8、节苷脂引起上、 下运动神经元损害的表现 l铅中毒 l甲亢，多数病例既使甲亢控制,ALS表现也会存在 l甲旁亢继发ALS易被忽视,病程早期,控制钙代谢的水平,ALS 表现可逆转。 l颈髓压迫症或脊髓空洞症等也可造成ALS样表现。 l单克隆丙球病合并ALS。 l1963年Rowland首先报道伴有淋巴瘤的MND综合症 l1981年又报道SMA合并IgM单克隆丙球病,NCV减慢,脑脊液蛋白增高, 有前根选择性变性及前角细胞染色质溶解即所谓神经元神经病 l1988年Shy发现MND患者单克隆丙球病检出率明显高于对照组,CSF 蛋白含量在某些单克隆丙球病患者增高 l1990年Latov发现IgM单克隆丙

9、球病合并MND，主要为抗GM1及GD1b 神经节苷脂 l1990年Younger发现MND患者9.8%合并单克隆丙球病，2.5%有淋巴 瘤。CSF蛋白高于75mg/dl者80%合并单克隆丙球病。 l1982年lewis首先描述称“多灶性脱髓鞘性神经病伴有持续的传 导阻滞” lMMN是主要以运动障碍为突出症状的多发性单神经病，可有感觉 表现，肌无力不对称，无上运动神经元受累，电生理提示定位 明确、持续、节段性运动传导阻滞 l进展缓慢，常被误诊为仅有下运动神经元受损体征的ALS。常有 极高滴度的抗 GM1抗体 lGBS, ALS也有高滴度抗GM1抗体,并非MMN特异 lMMN治疗包括环磷酰胺和人静

10、脉用丙种球蛋白 l散发型ALS从发病起平均存活时间为 3.5年 l发病起50%病人平均存活时间为2.5年，5年生存率为 28% l球部起病者存活期约2.2年，存活很少超过5年 l进行性SMA平均存活时间为10年 l一般发病年龄越早，存活时间越长 l59岁以后女性常表现为球部ALS l大概占所有病例的5% l10-16%ALS病人生存超过10年 l为脊髓症状者存活期相对较长 l大部分ALS的进展是不可避免的，但难以预 测速度 lEngelEngel，6969年年报一例发病2年半后恢复，肌力达正常85% lMulderMulder，7676年年报70年中2000例ALS患者中数例相继自愈。一个49

11、 岁外科医生发病6个月后改善，1年内完全恢复 lRowlandRowland，8080年年描述1例18岁男性，21个月时完全恢复 lChadChad，8686年年报1例25岁男性，3年后完全恢复 lTuckerTucker，9191年年报4例，发病512个月后，未做任何治疗，完全 恢复。无MMN和毒物接触史。EMG示急性和慢性失神经支配，运 动和感觉传导速度正常。腰穿的三个病人中,脑脊液蛋白均正常 lEvansEvans，9090年年报伴肾癌和支气管肺癌的ALS样表现可恢复 l青年期起病,男性多见 l在发病后34年停止发展 l上肢远端手肌萎缩及无力,累及前臂尺侧,肱 桡肌不受累,呈斜坡状肌萎缩

12、特征 l病因为青年硬膜囊前后径与椎管前后径比例 失调,头前屈时反复小的损伤引起 l肌电图为神经源性损伤，仅有患侧上肢远端肌电图为神经源性损伤，仅有患侧上肢远端EMGEMG异常，异常， 伴健侧上肢远端手肌伴健侧上肢远端手肌EMGEMG异常，而患肢近端肌和双下异常，而患肢近端肌和双下 肢的肢的EMGEMG大多正常，这和大多正常，这和MNDMND表现为四肢广泛神经源表现为四肢广泛神经源 性损伤有区别性损伤有区别 l肌活检为神经源性损害，病理特点反映了脊髓节段受肌活检为神经源性损害，病理特点反映了脊髓节段受 损较局限，受损肌肉从邻近健康神经元接受神经再支损较局限，受损肌肉从邻近健康神经元接受神经再支

13、配的能力大配的能力大, ,这与这与MNDMND不同不同 l恰当、及时和准确的诊断 l对自然病程，预后及理疗和心理治疗效果的 充分理解 l熟悉对症治疗、康复医学及镇静治疗 l有意识积累ALS治疗及病因研究的资料 l积极尝试新的治疗 确确 定定 诊诊 断断 l一旦由症状体征作出初步诊断，经肌电图证实，由 实验室检查除外其它疾病后，应及时而恰当的告知 患者及家属真实的诊断和预后 lALS不是常见病，患者和非专科医生对其所知甚少。 应明确向患者交代病情进展，大部分人智力，性功 能和大小便功能保持完好 随随 l和患者预约，每月随诊一次， 观察病情变化， 进一步确定预后和分型 l应该鼓励患者坚持进行正常的

14、生活。鼓励患者 进行肢体功能训练 l评估量表ALSFRS，APPEL Rating Score,ALSAQ-40，SIP/ALS19，SF-36 l大多患者有幻灭，绝望，愤怒，易激惹 l后期不仅对配偶、朋友，而且对医生也产生对立情 绪 l要及时使用抗抑郁药及抗焦虑药 常用阿米替林25mg-150mg/每日 选择性五羟色胺再摄取抑制剂副作用小，但价 格贵 l帕罗西叮20mg/每日，氟西叮20mg/每日 l临终前绝大多数患者有构音障碍。及早期由 语言康复医生指导非常重要 l处理措施包括: l鼓励患者减慢讲话速度 l局部使用冰块或巴氯芬减轻舌肌痉挛 l软腭修复及抬高软腭 l严重球部症状常流涎，不是智

15、能受损的征象 l正常人每天有2-3百毫升唾液产生并吞咽入胃 l丧失自主吞咽功能后，头部直立位时可流涎 l处理措施： l包括颈部支持，头位校正，口腔感染的治疗 l抗胆碱能制剂皮肤涂擦有效 阿托品或东莨菪碱 l阿米替林可改善睡眠，心境和流涎 l50-70%ALS患者有咽下困难，可导致窒息、脱水体重 下降、流涎和吸入性肺炎 l应鼓励患者吃自己觉得轻松舒适的食品，避免刺激性 食物造成的咳嗽和憋气 l药物帮助解决吞咽困难: l巴氯芬减轻痉挛,有时剂量可达80至90毫克 l抗胆碱能制剂通常无效并可增加流涎 l必要时鼻饲，避免经口呛咳引起的上呼吸道感染 l45-64%患者因肌肉痉挛、关节僵硬、便秘腹强直及皮

16、 肤压迫出现疼痛 l处理措施: l首先摆正姿势使患者处于放松的体位 l药物 l苯二氮zhuo(卓)类 l肌松剂（巴氯芬，盐酸乙哌立松） l非激素类抗炎药 l阿片制剂(病情晚期) l原因： 由于会阴肌肉无力 不恰当的饮食 不恰当使用抗胆碱能制剂和阿片制剂 l处理措施： 增加食物内纤维含量 增加水分摄入 通便药物 l绝大多数ALS患者死于呼吸衰竭 l通常合并不同程度的吸入性肺炎 l最后阶段为减轻患者痛苦可使用吗啡类制剂 l早期ALS治疗试验不随机、未设对照,结果不可靠 l未设对照的不成功试验包括VitE、VitC及VitB12,青霉胺及其它 螯合剂，阿密替林及左旋多巴，胰腺提取物，抗病毒剂及胍乙啶

17、， 超活体染料台盼红，一叶秋碱，经修饰的神经毒(银环蛇毒) l小规模及无对照试验如转移因子，干扰素，卵磷脂，睾酮，纳 洛酮，血浆置换，牛脑神经节苷脂等 l促甲状腺释放激素曾一度引起广泛关注，但安慰剂对照试验很 快就证明它是无效的 l其它治疗：二十八烷醇，黑色素细胞刺激素，ACTH4-10 近年来几大学说在散发性ALS发病机理中占主流， 针对病因的治疗围绕这些学说： l自身免疫学说 l兴奋氨基酸毒性学说 l自由基学说 l线粒体代谢 自自 由由 l基于在家族性ALS患者中分离出编码Cu/Zn 超氧化物岐化酶1基因。 l部分学者正在积极进行散发性ALS患者中超 氧化物岐化酶1活性的研究 l大剂量维生

18、素大剂量维生素，即VitE 800-1000mg/每日，VitC 500mg/每日三次或每天再加VitA 1000IU和VitBco一 片。但目前未获得明显延缓ALS病程的证据 l乙酰半胱氨酸乙酰半胱氨酸是一种自由基清除剂，细胞内主要的 抗氧离子系统谷胱甘酞的直接和间接的前体。治疗 一年后脊髓首发症状者死亡率下降 26% l肌酸肌酸 l认为ALS患者高亲和谷氨酸转运障碍，并具 有疾病、部位和化学结构的特殊性 l由于转运障碍导致细胞外谷氨酸清除不能， 使毒性增高，造成细胞损害 l谷氨酸抑制剂力如太力如太可阻断谷氨酸能神经传递，通过 突触前抑制谷氨酸释放和突触后干扰兴奋性氨基酸的 效能 l力如太力

19、如太可封闭电压依赖性钠通道及和第二信使相关的 鸟嘌呤核苷酸环化酶 l力如太力如太是第一个成功延长ALS患者生命的抗兴奋毒性 药物，也是目前唯一通过美国FDA认定确实对ALS有效 的药物 抗抗 兴兴 奋奋 la-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸盐 (AMPA)-受体抑制剂在美国两大医学中心进行临 床观察，发现与安慰剂无差别 l其它谷氨酸抑制剂右甲吗喃、拉莫三嗪、 Gabapentin及MK-801已做过试验治疗，疗效不 佳 l不典型ALS和多系统变性病例存在部分谷氨 酸脱氢酶缺陷 l支链氨基酸可以激活谷氨酸脱氢酶，可以 调节谷氨酸代谢及谷氨酸盐传递,对维持肌 力及行走能力有显著效果 l目

20、前将ALS做为自身免疫性疾病治疗的尝试受 到挫折,并不等于可以否定免疫学异常在ALS 发病机制中的重要作用 l对有效的免疫抑制疗法的治疗试验有必要继 续进行，脐带血治疗 l散发ALS自身免疫证据逐年增多，但免疫抑制剂治疗 及全身淋巴结照射效果不肯定 l静脉大剂量环磷酰胺治疗不改变ALS的病程，意味着 在阻止ALS进展中抑制T细胞非依赖性B细胞反应并无 益处 l病理性抗体在轴突和神经元细胞体内，可起动疾病的 免疫反应，但继发性损害和攻击的抗体无关。只有在 ALS早期治疗可能有效 lPestronk研究认为和ALS表现相似的下运动神经元病 引起的无力如伴有部分传导阻滞、抗神经节苷脂抗 体升高则对环磷酰胺有效 lMitsumoto强调如果有上运动神经元症状，既使抗神 经节苷脂抗体升高也不应给予免疫抑制剂如环磷酰 胺 lHaverkamp认为TLI可选择性增加B细胞的同时也使 CD8细胞毒性/抑制性细胞增加,所以实际上会加速 ALS的病程 l神经营养因子治疗是不考虑病因及发病机制的保护性 治疗，其作用已得到肯定 l酸性FGF存在于脊髓前角细胞 l碱性FG