第10章 质量控制与质量保证

1、第十章 质量控制与质量保证 目录：目录： 本章修订的目的 质量控制与质量保证的主要内容 与98版相比主要的变化 关键条款的解释 本章修订的目的：本章修订的目的： 企业应配备适当的设施、必要的检验仪器和设备，还要有足够并经培 训合格的人员来完成所有质量控制的相关活动。 所有质量控制的相关活动都应按照经批准的操作规程进行并有手工或 仪器的记录。 物料、中间产品、待包装产品和成品都必须按照质量标准进行检查和 检验。 产品需经质量受权人批准、符合注册批准或规定的要求和质量标准的 成品方可放行。 建立持续的稳定性考察系统，对产品进行持续的质量监测。 企业需建立现代的质量保证体系，企业应以完整的文件形式明

2、确规定 质量保证系统的组成及运行，强调预防为主，涵盖供应商管理、验证、 物料、生产、检验、放行和发放销售等所有环节。 并运用产品质量回顾分析、自检、风险管理等手段评估质量保证系统 的有效性和适用性。 并通过CAPA等方法不断的进行持续改进管理，提高质量体系的有效 性以及法规符合性。 质量控制与质量保证质量控制与质量保证的主要内容：的主要内容： 质量控制实验室管理 物料和产品放行 持续稳定性考察 变更控制 偏差处理 纠正措施与预防措施 供应商的评估与批准 产品质量回顾分析 投诉与不良反应报告 与与98版相比主要的变化：版相比主要的变化： 将98版规范质量管理的第七十四条、第七十五条二个 制度性条

3、款在质量控制的相关的条款中进行完善和细化； 另外将98版规范中有关供应商审计的第七十六条款和投诉 处理的第八十一条款以及质量报告的八十二条款等三个条 款在质量保证的相关要求条款中进行完善和细化。 根据实验室管理规范，对实验室管理增加机构、检验人员 资质、文件等具体要求，并细化了实验室控制主要关键环 节的具体规范，如取样、检验、检验结果超标调查、留样、 试剂、试液、培养基和检定菌的管理、标准品与对照品的 管理等相关技术要求。 根据质量授权人制度的实施，细化了物料与产品放行的控 制要求。 强化了稳定性考察，提出了持续稳定性考察的具体要求。 详细阐述了质量保证体系的要素，如变更控制、偏差处理、 纠正

4、与预防措施、产品质量回顾分析、供应商批准与审计、 投诉等内容。 第一节 质量控制实验室管理 质量控制实验室的核心目的在于获取反映样品乃至样品代 表的批产品（物料）质量的真实客观的检验数据，为质量 评估提供依据。 达成上述目的潜在风险主要有以下关键环节： 人员 设施、设备、材料 取样和样品 检验方法和检验过程 检验结果超标调查 文件 为控制上述主要风险作了系统而具体的规定。 本节的要求应配合药典的相关要求实施。 第二百一十七条第二百一十七条 质量控制实验室的人员、设施、质量控制实验室的人员、设施、 设备应当与产品性质和生产规模相适应。企业通设备应当与产品性质和生产规模相适应。企业通 常不得进行委

5、托检验，确需进行委托检验的，应常不得进行委托检验，确需进行委托检验的，应 按照第十一章中委托检验部分的原则，委托外部按照第十一章中委托检验部分的原则，委托外部 实验室进行检验，但应在检验报告中予以说明。实验室进行检验，但应在检验报告中予以说明。 完善条款 在98版规范第七十四条基础上，提出企业应根据检验内容 和工作量和获取检验结果的时间要求，配置适当的实验室 的管理原则。 第二百一十八条第二百一十八条 质量控制负责人应当具有质量控制负责人应当具有 足够的管理实验室的资质和经验，可以管足够的管理实验室的资质和经验，可以管 理同一企业的一个或多个实验室理同一企业的一个或多个实验室 完善条款。 在9

6、8版规范第七十四条基础上，提出对实验室控制负责人 资质和经验的管理要求。 第二百一十九条第二百一十九条 质量控制实验室的检验人质量控制实验室的检验人 员至少应当具有相关专业中专或高中以上员至少应当具有相关专业中专或高中以上 学历，并经过与所从事的检验操作相关的学历，并经过与所从事的检验操作相关的 实践培训且通过考核。实践培训且通过考核。 新增条款 在98版规范第七十四条基础上，明确从事质量检测工作人 员的学历资质要求。 强调相关实践培训和考核。 第二百二十条第二百二十条 质量控制实验室应配备药典、质量控制实验室应配备药典、 标准图谱等必要的工具书，以及标准品或标准图谱等必要的工具书，以及标准品

7、或 对照品等相关的标准物质。对照品等相关的标准物质。 新增条款 提出实验室应当配备基本的标准资料与物料的管理要求。 第二百二十一条第二百二十一条 质量控制实验室的文件应当符合第八章的原则，并符合下列质量控制实验室的文件应当符合第八章的原则，并符合下列 要求：要求： （一）质量控制实验室应当至少有下列详细文件：（一）质量控制实验室应当至少有下列详细文件： 1质量标准；质量标准； 2取样操作规程和记录；取样操作规程和记录； 3检验操作规程和记录（包括检验记录或实验室工作记事簿）；检验操作规程和记录（包括检验记录或实验室工作记事簿）； 4检验报告或证书；检验报告或证书； 5必要的环境监测操作规程、记

8、录和报告；必要的环境监测操作规程、记录和报告； 6必要的检验方法验证报告和记录；必要的检验方法验证报告和记录； 7仪器校准和设备使用、清洁、维护的操作规程及记录。仪器校准和设备使用、清洁、维护的操作规程及记录。 （二）每批药品的检验记录应当包括中间产品、待包装产品和成品的质量检验记（二）每批药品的检验记录应当包括中间产品、待包装产品和成品的质量检验记 录，可追溯该批药品所有相关的质量检验情况。录，可追溯该批药品所有相关的质量检验情况。 （三）宜采用便于趋势分析的方法保存某些数据（如检验数据、环境监测数据、（三）宜采用便于趋势分析的方法保存某些数据（如检验数据、环境监测数据、 制药用水的微生物制

9、药用水的微生物 、监测数据）。、监测数据）。 （四）除与批记录相关的资料信息外，还应保存其他原始资料或记录，以方便查（四）除与批记录相关的资料信息外，还应保存其他原始资料或记录，以方便查 阅。阅。 新增条款 详细规定了实验室最基本的文件目录。 结合质量回顾和验证要求，对宜进行趋势分析的数据提出保存要求，加强了 质量控制部门与其他部门的沟通。 明确辅助记录的管理要求。 第二百二十二条第二百二十二条 取样应当至少符合以下要求：取样应当至少符合以下要求： （一）质量管理部门的人员有权进入生产区和仓储区进行取（一）质量管理部门的人员有权进入生产区和仓储区进行取 样及调查；样及调查； （二）应当按照经批

10、准的操作规程取样，操作规程应当详细（二）应当按照经批准的操作规程取样，操作规程应当详细 规定：规定： 1.1.经授权的取样人；经授权的取样人； 2.2.取样方法：取样方法： 3.3.所用器具；所用器具； 4.4.样品量；样品量； 5.5.分样的方法；分样的方法； 6.6.存放样品容器的类型和状态；存放样品容器的类型和状态； 7.7.取样后剩余部分及样品的处置和标识；取样后剩余部分及样品的处置和标识； 8.8.取样注意事项，包括为降低取样过程产生的各种风险所取样注意事项，包括为降低取样过程产生的各种风险所 采取的预防措施，尤其是无菌或有害物料的取样以及防止采取的预防措施，尤其是无菌或有害物料的取

11、样以及防止 取样过程中污染和交叉污染的注意事项；取样过程中污染和交叉污染的注意事项； 9.9.贮存条件；贮存条件； 10.10.取样器具的清洁方法和贮存要求。取样器具的清洁方法和贮存要求。 （三）取样方法应当科学、合理，以保证样品的代表性；（三）取样方法应当科学、合理，以保证样品的代表性； （四）留样应当能够代表被取样批次的产品或物料，也可抽（四）留样应当能够代表被取样批次的产品或物料，也可抽 取其他样品来监控生产过程中最重要的环节（如生产的开取其他样品来监控生产过程中最重要的环节（如生产的开 始或结束）；始或结束）； （五）样品的容器应当贴有标签，注明样品名称、批号、取（五）样品的容器应当贴

12、有标签，注明样品名称、批号、取 样日期、取自哪一包装容器、取样人等信息；样日期、取自哪一包装容器、取样人等信息； （六）样品应当按照规定的贮存要求保存。（六）样品应当按照规定的贮存要求保存。 新增条款 详细规定了取样操作规程的基本内容。 强调取样操作的科学性和代表性。 强调取样操作应避免污染和交叉污染。 第二百二十三条第二百二十三条 物料和不同生产阶段产品的检验应当至少物料和不同生产阶段产品的检验应当至少 符合以下要求：符合以下要求： （一）企业应当确保药品按照注册批准的方法进行全项检验；（一）企业应当确保药品按照注册批准的方法进行全项检验； （二）符合下列情形之一的，应当对检验方法进行验证：

13、（二）符合下列情形之一的，应当对检验方法进行验证： 1采用新的检验方法；采用新的检验方法； 2检验方法需变更的；检验方法需变更的； 3采用采用中华人民共和国药典中华人民共和国药典及其他法定标准未收载及其他法定标准未收载 的检验方法；的检验方法； 4法规规定的其他需要验证的检验方法。法规规定的其他需要验证的检验方法。 （三）对不需要进行验证的检验方法，企业应当对检验方（三）对不需要进行验证的检验方法，企业应当对检验方 法进行确认，以确保检验数据准确、可靠；法进行确认，以确保检验数据准确、可靠； （四）检验应当有书面操作规程，规定所用方法、仪器和设（四）检验应当有书面操作规程，规定所用方法、仪器和

14、设 备，检验操作规程的内容应当与经确认或验证的检验方法备，检验操作规程的内容应当与经确认或验证的检验方法 一致；一致； （五）检验应当有可追溯的记录并应当复核，确保结果与记（五）检验应当有可追溯的记录并应当复核，确保结果与记 录一致。所有计算均应当严格核对；录一致。所有计算均应当严格核对； （六）检验记录应当至少包括以下内容：（六）检验记录应当至少包括以下内容： 1产品或物料的名称、剂型、规格、批号或供货批号，产品或物料的名称、剂型、规格、批号或供货批号， 必要时注明供应商和生产商（如不同）的名称或来源；必要时注明供应商和生产商（如不同）的名称或来源； 2依据的质量标准和检验操作规程；依据的质

15、量标准和检验操作规程； 3检验所用的仪器或设备的型号和编号；检验所用的仪器或设备的型号和编号； 4检验所用的试液和培养基的配制批号、对照品或标准检验所用的试液和培养基的配制批号、对照品或标准 品的来源和批号；品的来源和批号； 5. 检验所用动物的相关信息；检验所用动物的相关信息； 6检验过程，包括对照品溶液的配制、各项具体的检验检验过程，包括对照品溶液的配制、各项具体的检验 操作、必要的环境温湿度；操作、必要的环境温湿度； 7检验结果，包括观察情况、计算和图谱或曲线图，以检验结果，包括观察情况、计算和图谱或曲线图，以 及依据的检验报告编号；及依据的检验报告编号； 8检验日期；检验日期； 9检验

16、人员的签名和日期；检验人员的签名和日期； 10.检验、计算复核人员的签名和日期。检验、计算复核人员的签名和日期。 （七）所有中间控制（包括生产人员所进行的中间控制），（七）所有中间控制（包括生产人员所进行的中间控制）， 均应当按照经质量管理部门批准的方法进行，检验应当有均应当按照经质量管理部门批准的方法进行，检验应当有 记录；记录； （八）应当对实验室容量分析用玻璃仪器、试剂、试液、对（八）应当对实验室容量分析用玻璃仪器、试剂、试液、对 照品以及培养基进行质量检查；照品以及培养基进行质量检查； （九）必要时应当将检验用实验动物在使用前进行检验或隔（九）必要时应当将检验用实验动物在使用前进行检验

17、或隔 离检疫。饲养和管理应当符合相关的实验动物管理规定。离检疫。饲养和管理应当符合相关的实验动物管理规定。 动物应当有标识，并应当保存使用的历史记录。动物应当有标识，并应当保存使用的历史记录。 新增条款 明确检验方法验证和确认要求。 法规规定的其它需要验证的检验方法：主要指药典要求传 统生物学的检验方法。 细化检验记录内容。 第二百二十四条第二百二十四条 质量控制实验室应当建立检验结质量控制实验室应当建立检验结 果超标调查的操作规程。任何检验结果超标都必果超标调查的操作规程。任何检验结果超标都必 须按照操作规程进行完整的调查，并有相应的记须按照操作规程进行完整的调查，并有相应的记 录。录。 新

18、增条款 将超标管理的概念引入质量控制实验室，完善质量控制实 验室管理。 若不能最终确定实验结果无效，则不能丢弃该实验结果。 第二百二十五条第二百二十五条 企业按规定保存的、用于药品质量追溯或企业按规定保存的、用于药品质量追溯或 调查的物料、产品样品为留样。用于产品稳定性考察的样调查的物料、产品样品为留样。用于产品稳定性考察的样 品不属于留样。品不属于留样。 留样应当至少符合以下要求：留样应当至少符合以下要求： （一）应当按照操作规程对留样进行管理；（一）应当按照操作规程对留样进行管理； （二）留样应当能够代表被取样批次的物料或产品；（二）留样应当能够代表被取样批次的物料或产品； （三）成品的留

19、样：（三）成品的留样： 1每批药品均应当有留样；如果一批药品分成数次进行包每批药品均应当有留样；如果一批药品分成数次进行包 装，则每次包装至少应当保留一件最小市售包装的成品；装，则每次包装至少应当保留一件最小市售包装的成品； 2留样的包装形式应当与药品市售包装形式相同，原料药留样的包装形式应当与药品市售包装形式相同，原料药 的留样如无法采用市售包装形式的，可采用模拟包装；的留样如无法采用市售包装形式的，可采用模拟包装； 3每批药品的留样数量一般至少应当能够确保按照注册批每批药品的留样数量一般至少应当能够确保按照注册批 准的质量标准完成两次全检（无菌检查和热原检查等除准的质量标准完成两次全检（无

20、菌检查和热原检查等除 外）；外）； 4如果不影响留样的包装完整性，保存期间内至少应当每如果不影响留样的包装完整性，保存期间内至少应当每 年对留样进行一次目检观察，如有异常，应当进行彻底调年对留样进行一次目检观察，如有异常，应当进行彻底调 查并采取相应的处理措施；查并采取相应的处理措施； 5留样观察应当有记录；留样观察应当有记录； 6留样应当按照注册批准的贮存条件至少保存至药品有效期后一年；留样应当按照注册批准的贮存条件至少保存至药品有效期后一年； 7如企业终止药品生产或关闭的，应当将留样转交受权单位保存，并如企业终止药品生产或关闭的，应当将留样转交受权单位保存，并 告知当地药品监督管理部门，以

21、便在必要时可随时取得留样。告知当地药品监督管理部门，以便在必要时可随时取得留样。 （四）物料的留样：（四）物料的留样： 1制剂生产用每批原辅料和与药品直接接触的包装材料均应当有留样。制剂生产用每批原辅料和与药品直接接触的包装材料均应当有留样。 与药品直接接触的包装材料（如输液瓶），如成品已有留样，可不必与药品直接接触的包装材料（如输液瓶），如成品已有留样，可不必 单独留样；单独留样； 2物料的留样量应当至少满足鉴别的需要；物料的留样量应当至少满足鉴别的需要； 3除稳定性较差的原辅料外，用于制剂生产的原辅料（不包括生产过除稳定性较差的原辅料外，用于制剂生产的原辅料（不包括生产过 程中使用的溶剂、

22、气体或制药用水）和与药品直接接触的包装材料的程中使用的溶剂、气体或制药用水）和与药品直接接触的包装材料的 留样应当至少保存至产品放行后二年。如果物料的有效期较短，则留留样应当至少保存至产品放行后二年。如果物料的有效期较短，则留 样时间可相应缩短；样时间可相应缩短； 4物料的留样应当按照规定的条件贮存，必要时还应当适当包装密封。物料的留样应当按照规定的条件贮存，必要时还应当适当包装密封。 新增条款 明确物料、产品的留样目的。 细化物料、产品留样管理要求。 区分留样与稳定性考察的概念。 第二百二十六条第二百二十六条 试剂、试液、培养基和检定菌的管理应当试剂、试液、培养基和检定菌的管理应当 至少符合

23、以下要求：至少符合以下要求： （一）试剂和培养基应当从可靠的供应商处采购，必要时应（一）试剂和培养基应当从可靠的供应商处采购，必要时应 当对供应商进行评估；当对供应商进行评估； （二）应当有接收试剂、试液、培养基的记录，必要时，应（二）应当有接收试剂、试液、培养基的记录，必要时，应 当在试剂、试液、培养基的容器上标注接收日期；当在试剂、试液、培养基的容器上标注接收日期； （三）应当按照相关规定或使用说明配制、贮存和使用试剂、（三）应当按照相关规定或使用说明配制、贮存和使用试剂、 试液和培养基。特殊情况下，在接收或使用前，还应当对试液和培养基。特殊情况下，在接收或使用前，还应当对 试剂进行鉴别或

24、其他检验；试剂进行鉴别或其他检验； （四）试液和已配制的培养基应当标注配制批号、配制日期（四）试液和已配制的培养基应当标注配制批号、配制日期 和配制人员姓名，并有配制（包括灭菌）记录。不稳定的和配制人员姓名，并有配制（包括灭菌）记录。不稳定的 试剂、试液和培养基应当标注有效期及特殊贮存条件。标试剂、试液和培养基应当标注有效期及特殊贮存条件。标 准液、滴定液还应当标注最后一次标化的日期和校正因子，准液、滴定液还应当标注最后一次标化的日期和校正因子， 并有标化记录；并有标化记录； （五）配制的培养基应当进行适用性检查，并有相关记录。（五）配制的培养基应当进行适用性检查，并有相关记录。 应当有培养基

25、使用记录；应当有培养基使用记录； （六）应当有检验所需的各种检定菌，并建立检定菌保存、（六）应当有检验所需的各种检定菌，并建立检定菌保存、 传代、使用、销毁的操作规程和相应记录；传代、使用、销毁的操作规程和相应记录； （七）检定菌应当有适当的标识，内容至少包括菌种名称、（七）检定菌应当有适当的标识，内容至少包括菌种名称、 编号、代次、传代日期、传代操作人；编号、代次、传代日期、传代操作人； （八）检定菌应当按照规定的条件贮存，贮存的方式和时间（八）检定菌应当按照规定的条件贮存，贮存的方式和时间 不应当对检定菌的生长特性有不利影响。不应当对检定菌的生长特性有不利影响。 新增条款 细化实验室内试剂

26、、试液、培养基和检定菌的管理。 第二百二十七条第二百二十七条 标准品或对照品的管理应当至少符合以下标准品或对照品的管理应当至少符合以下 要求：要求： （一）标准品或对照品应当按照规定贮存和使用；（一）标准品或对照品应当按照规定贮存和使用； （二）标准品或对照品应当有适当的标识，内容至少包括名（二）标准品或对照品应当有适当的标识，内容至少包括名 称、批号、制备日期（如有）、有效期（如有）、首次开称、批号、制备日期（如有）、有效期（如有）、首次开 启日期、含量或效价、贮存条件；启日期、含量或效价、贮存条件； （三）企业如需自制工作标准品或对照品，应当建立工作标（三）企业如需自制工作标准品或对照品，

27、应当建立工作标 准品或对照品的质量标准以及制备、鉴别、检验、批准和准品或对照品的质量标准以及制备、鉴别、检验、批准和 贮存的操作规程，每批工作标准品或对照品应当用法定标贮存的操作规程，每批工作标准品或对照品应当用法定标 准品或对照品进行标化，并确定有效期，还应当通过定期准品或对照品进行标化，并确定有效期，还应当通过定期 标化证明工作标准品或对照品的效价或含量在有效期内保标化证明工作标准品或对照品的效价或含量在有效期内保 持稳定。标化的过程和结果应当有相应的记录。持稳定。标化的过程和结果应当有相应的记录。 新增条款 细化标准品或对照品的管理。 增加了工作对照品的管理要求。 第二节 物料和产品放行

28、 详细规定了物料与产品放行的关键控制环节。详细规定了物料与产品放行的关键控制环节。 文件化的放行的流程 放行前必须审核的内容 放行人员 第二百二十八条第二百二十八条 应当分别建立物料和产品应当分别建立物料和产品 批准放行的操作规程，明确批准放行的标批准放行的操作规程，明确批准放行的标 准、职责，并有相应的记录。准、职责，并有相应的记录。 新增条款 明确物料与产品的放行应分别建立操作规程，并明确放 行批准过程记录要求。 第二百二十九条第二百二十九条 物料的放行应当至少符合以下要求：物料的放行应当至少符合以下要求： （一）物料的质量评价内容鏖翥薹当罹磊卷主商（一）物料的质量评价内容鏖翥薹当罹磊卷主

29、商 的检验报告、物料包装完整怊情况和检验结果；的检验报告、物料包装完整怊情况和检验结果； （二）物料的质量评价应当有明确的结论，如批（二）物料的质量评价应当有明确的结论，如批 准放行、不合格或其他决定；准放行、不合格或其他决定； （三）物料应当由指定人员签名批准放行。（三）物料应当由指定人员签名批准放行。 新增条款 明确物料的验收结果和检验结果是放行的主要依据。 明确负责物料放行的人员应是质量管理部门的人员。 第二百三十条第二百三十条 产品的放行应当至少符合以下要求：产品的放行应当至少符合以下要求： （一）在批准放行前，应当对每批药品进行质量评（一）在批准放行前，应当对每批药品进行质量评 价，

30、保证药品及其生价，保证药品及其生 产应当符合注册和本规范要求，并产应当符合注册和本规范要求，并 确认以下各项内容确认以下各项内容: 1主要生产工艺和检验方法经过验证；主要生产工艺和检验方法经过验证； 2已完成所有必需的检查、检验，并综合考虑实际已完成所有必需的检查、检验，并综合考虑实际 生产条件和生产记生产条件和生产记 录；录； 3所有必需的生产和质量控制均已完成并经相关主所有必需的生产和质量控制均已完成并经相关主 管人员签名；管人员签名； 4变更已按照相关规程处理完毕，需要经药品监督变更已按照相关规程处理完毕，需要经药品监督 管理部门批准的变管理部门批准的变 更已得到批准；更已得到批准； 5

31、对变更或偏差已完成所有必要的取样、检查、检验和审核；对变更或偏差已完成所有必要的取样、检查、检验和审核； 6所有与该批产品有关的偏差均已有明确的解释或说明，或者已经过所有与该批产品有关的偏差均已有明确的解释或说明，或者已经过 彻底调查和适当处理；如偏差还涉及其他批次产品，应当一并处理。彻底调查和适当处理；如偏差还涉及其他批次产品，应当一并处理。 （二）药品的质量评价应当有明确的结论，如批准放行、不合格或其他（二）药品的质量评价应当有明确的结论，如批准放行、不合格或其他 决定；决定； （三）每批药品均应当由质量受权人签名批准放行；（三）每批药品均应当由质量受权人签名批准放行； （四）疫苗类制品、

32、血液制品、用于血源筛查的体外诊断试剂以及国家（四）疫苗类制品、血液制品、用于血源筛查的体外诊断试剂以及国家 食品药品监督管理局规定的其他生物制品放行前还应当取得批签发合食品药品监督管理局规定的其他生物制品放行前还应当取得批签发合 格证明。格证明。 该条款详细规定了产品放行的基本要求（必要条件）保证药 品质量及其生产过程符合注册要求和本规范的求： 一核实生产工艺和检验方法的验证状态； 一所有法定检验程序已经完成，并符合法定标准； 一审核了完整、真实的批生产记录和批检验记录，符合注册 工艺和GMP； 一涉及变更的批产品，应完成变更程序； 一有偏差的批产品，应完成偏差处理程序，并就偏差对本批 产品的

33、影响有结论； 一应评估其他批发生的偏差对本批的潜在影响；同样本批的 偏差也可能影响到其他批号； 一经过上述评价后，应有明确结论； 一最终结论由质量受权人作出，其他人员可经授权以质量受 权人的名义作出。 第三节 持续稳定性考察 第二百三十一条第二百三十一条 持续稳定性考察的目的是持续稳定性考察的目的是 在有效期内监控已上市药品的质量，以发在有效期内监控已上市药品的质量，以发 现药品与生产相关的稳定性问题（如杂质现药品与生产相关的稳定性问题（如杂质 含量或溶出度特性的变化），并确定药品含量或溶出度特性的变化），并确定药品 能够在标示的贮存条件下，符合质量标准能够在标示的贮存条件下，符合质量标准 的

34、各项要求。的各项要求。 新增条款 产品研发阶段获取的药品稳定性数据有其局限性，商业化 生产后需要继续证明产品有效期内的质量； 通过持续稳定性考察以及时了解产品的质量，降低使用者 的风险； 持续稳定性考察样品和留样的目的是不同的。 第二百三十二条第二百三十二条 持续稳定性考察主要针对市售包装药品，持续稳定性考察主要针对市售包装药品， 但也需兼顾待包装产品。例如，当待包装产品在完成包装但也需兼顾待包装产品。例如，当待包装产品在完成包装 前，或从生产厂运输到包装厂，还需要长期贮存时，应当前，或从生产厂运输到包装厂，还需要长期贮存时，应当 在相应的环境条件下，评估其对包装后产品稳定性的影响。在相应的环

35、境条件下，评估其对包装后产品稳定性的影响。 此外，还应当考虑对贮存时间较长的中间产品进行考察。此外，还应当考虑对贮存时间较长的中间产品进行考察。 新增条款 明确持续稳定性考察的对象是市售包装药品。 特殊情况下的具体问题：带包装产品、中间产品的长期贮存问题。 通过风险评估确定待包装产品（大包装）是否对市售产品的质量产生 影响从而确定对待包装产品的考察策略： 包装的形式和对产品的保护 产品的特性 存放条件 存放时间 第二百三十三条第二百三十三条 持续稳定性考察应当有考察方案，持续稳定性考察应当有考察方案， 结果应当有报告。用于持续稳定性考察的设备结果应当有报告。用于持续稳定性考察的设备 （尤其是稳

36、定性试验设备或设施）应当按照第七（尤其是稳定性试验设备或设施）应当按照第七 章和第五章的要求进行确认和维护。章和第五章的要求进行确认和维护。 新增条款 提出持续稳定性考察应该有方案和报告。 本条规范规范中所指的考察方案内容，应是以某一种处方 药品的不同规格和生产批量为考察对象，也可以以持续稳 定性考察年度计划的形式，统筹产品类别、品种、批量、 批数、取样的计划等内容在本规范第二百三十五条中体现。 对于用于稳定性考察使用的恒温恒湿箱、房间等设备或设 施应进行设备确认、验证并维护。 第二百三十四条第二百三十四条 持续稳定性考察的时间应当涵盖药品有效期，考察方持续稳定性考察的时间应当涵盖药品有效期，

37、考察方 案应当至少包括以下内容：案应当至少包括以下内容： （一）每种规格、每个生产批量药品的考察批次数；（一）每种规格、每个生产批量药品的考察批次数； （二）相关的物理、化学、微生物和生物学检验方法，可考虑采用稳定（二）相关的物理、化学、微生物和生物学检验方法，可考虑采用稳定 性考察专属的检验方法；性考察专属的检验方法； （三）检验方法依据；（三）检验方法依据； （四）合格标准；（四）合格标准； （五）容器密封系统的描述；（五）容器密封系统的描述； （六）试验间隔时间（测试时间点）；（六）试验间隔时间（测试时间点）； （七）贮存条件（应当采用与药品标示贮存条件相对应的（七）贮存条件（应当采用与

38、药品标示贮存条件相对应的中华人民共中华人民共 和国药典和国药典规定的长期稳定性试验标准条件）；规定的长期稳定性试验标准条件）； （八）检验项目，如检验项目少于成品质量标准所包含的项目，应当说（八）检验项目，如检验项目少于成品质量标准所包含的项目，应当说 明理由。明理由。 新增条款 明确稳定性试验考察方案的具体项目。 在某些时间点上，可通过质量风险分析，根据对产品认识深入的程度， 在方案中说明减少检验项目的理由。检验项目要根据考察目的来选择， 一般应使用成品质量标准。 第二百三十五条第二百三十五条 考察批次数和检验频次应当能够考察批次数和检验频次应当能够 获得足够的数据，以供趋势分析。通常情况下

39、，获得足够的数据，以供趋势分析。通常情况下， 每种规格、每种内包装形式的药品，至少每年应每种规格、每种内包装形式的药品，至少每年应 当考察一个批次，除非当年没有生产。当考察一个批次，除非当年没有生产。 新增条款 考察批次与检测的频率的设置原则： 一范围：涵盖所有产品、规格 一数量：至少一个批次 要求每种规格、每种内包装形式的药品，至少每年应考察 一个 批次，除非当年没有生产。 检验频次：参考中国药典，能满足趋势分析的需要。 第二百三十六条第二百三十六条 某些情况下，持续稳定性考察中某些情况下，持续稳定性考察中 应当额外增加批次数，如重大变更或生产和包装应当额外增加批次数，如重大变更或生产和包装

40、 有重大偏差的药品应当列入稳定性考察。此外，有重大偏差的药品应当列入稳定性考察。此外， 重新加工、返工或回收的批次，也应当考虑列入重新加工、返工或回收的批次，也应当考虑列入 考察，除非已经过验证和稳定性考察考察，除非已经过验证和稳定性考察。 新增条款 偏差、变更等特殊情况应当考虑增加稳定性考察。 无法确信产品质量趋势的特殊情况需要增加稳定性试验批 次。 重新加工、返工或回收的批次应当考虑增加稳定性考察。 第二百三十七条第二百三十七条 关键人员，尤其是质量受权人，关键人员，尤其是质量受权人， 应当了解持续稳定性考察的结果。当持续稳定性应当了解持续稳定性考察的结果。当持续稳定性 考察不在待包装产品

41、和成品的生产企业进行时，考察不在待包装产品和成品的生产企业进行时， 则相关各方之间应当有书面协议，且均应当保存则相关各方之间应当有书面协议，且均应当保存 持续稳定性考察的结果以供药品监督管理部门审持续稳定性考察的结果以供药品监督管理部门审 查。查。 新增条款 提出对质量受权人的要求。 提出委托检验或外包的要求。 提出稳定性考察结果内部信息交流的控制要求。 稳定性考察结果包括稳定性考察报告、稳定性考察失败检 测信息等内容。 第二百三十八条第二百三十八条 应当对不符合质量标准的结果或应当对不符合质量标准的结果或 重要的异常趋势进行调查。对任何已确认的不符重要的异常趋势进行调查。对任何已确认的不符

42、合质量标准的结果或重大不良趋势，企业都应当合质量标准的结果或重大不良趋势，企业都应当 考虑是否可能对已上市药品造成影响，必要时应考虑是否可能对已上市药品造成影响，必要时应 当实施召回，调查结果以及采取的措施应当报告当实施召回，调查结果以及采取的措施应当报告 当地药品监督管理部门。当地药品监督管理部门。 新增条款 发生质量异常情况的处理： 一调查原因 一评估风险，报告结果 一考虑主动召回 第二百三十九条第二百三十九条 应当根据所获得的全部数应当根据所获得的全部数 据资料，包括考察的阶段性结论，撰写总据资料，包括考察的阶段性结论，撰写总 结报告并保存。应当定期审核总结报告。结报告并保存。应当定期审

43、核总结报告。 新增条款 总结报告： 阶段性报告 产品质量回顾的内容之一 考察完成后的总结报告 第四节 变更控制 第二百四十条第二百四十条 企业应当建立变更控制系统，对所企业应当建立变更控制系统，对所 有影响产品质量的变更进行评估和管理。需要经有影响产品质量的变更进行评估和管理。需要经 药品监督管理部门批准的变更应当在得到批准后药品监督管理部门批准的变更应当在得到批准后 方可实施。方可实施。 新增条款。 变更控制的目的是为了防止变更对产品质量产生不利影响， 保持产品质量的持续稳定。 要求企业建立变更控制系统，其目的是防止质量管理体系 实际运行过程中的随意变更，确保持续改进得到及时有效 的执行，保

44、证变更不会引发不期望的后果，也强调QA的 质量参与力度。建立有效的变更控制系统也便于质量追溯。 强调了部分变更还应符合法规要求。 第二百四十一条第二百四十一条 应当建立操作规程，规定原辅料、应当建立操作规程，规定原辅料、 包装材料、质量标准、检验方法、操作规程、厂包装材料、质量标准、检验方法、操作规程、厂 房、设施、仪器、生产工艺和计算机软件变更的房、设施、仪器、生产工艺和计算机软件变更的 申请、评估、审核、批准和实施。质量管理部门申请、评估、审核、批准和实施。质量管理部门 应当指定专人负责变更控制。应当指定专人负责变更控制。 新增条款 明确了变更涉及的范围。 明确了变更需要控制的流程。 规定

45、了变更控制管理部门和人员 第二百四十二条第二百四十二条 变更都应当评估其对产品质量的变更都应当评估其对产品质量的 潜在影响。企业可以根据变更的性质、范围、对潜在影响。企业可以根据变更的性质、范围、对 产品质量潜在影响的程度将变更分类（如主要、产品质量潜在影响的程度将变更分类（如主要、 次要变更）。判断变更所需的验证、额外的检验次要变更）。判断变更所需的验证、额外的检验 以及稳定性考察应当有科学依据。以及稳定性考察应当有科学依据。 新增条款 规定了变更评估的目的和依据，强调了评估应具有科学性。 明确对变更可进行预先评估。 根据评估进行分类管理，体现了风险管理的原则。 第二百四十三条第二百四十三条

46、 与产品质量有关的变更由申请部与产品质量有关的变更由申请部 门提出后，应当经评估、制定实施计划并明确实门提出后，应当经评估、制定实施计划并明确实 施职责，最终由质量管理部门审核批准。变更实施职责，最终由质量管理部门审核批准。变更实 施应当有相应的完整记录施应当有相应的完整记录。 新增条款。 明确了质量管理部门在变更控制中应履行的职责。 强调变更申请需进行评估、制定实施计划并得到质量管理 部 门审核批准后才能执行的管理要求。 要求企业在对变更评估后应制定变更实施计划，计划内容 一 般包括变更措施、完成日期和责任人等信息。 要求企业从变更发起到实施全过程应有完整的相关记录， 已证明其变更控制的完整

47、性。 第二百四十四条第二百四十四条 改变原辅料、与药品直接接触的改变原辅料、与药品直接接触的 包装材料、生产工艺、主要生产设备以及其他影包装材料、生产工艺、主要生产设备以及其他影 响药品质量的主要因素时，还应当对变更实施后响药品质量的主要因素时，还应当对变更实施后 最初至少三个批次的药品质量进行评估。如果变最初至少三个批次的药品质量进行评估。如果变 更可能影响药品的有效期，则质量评估还应当包更可能影响药品的有效期，则质量评估还应当包 括对变更实施后生产的药品进行稳定性考察。括对变更实施后生产的药品进行稳定性考察。 新增条款 明确了变更实施后对产品质量评估的要求，确保产品质量 持续稳定，确保产品

48、在有效期内的质量不因变更而产生不 利影响。 第二百四十五条第二百四十五条 变更实施时，应当确保与变更实施时，应当确保与 变更相关的文件均已修订。变更相关的文件均已修订。 新增条款 提出变更对相关文件修订的要求，确保文件内容的一致和 相互匹配，使质量管理体系能正常有效行。 第二百四十六条第二百四十六条 质量管理部门应当保存所质量管理部门应当保存所 有变更的文件和记录。有变更的文件和记录。 新增条款 提出变更控制文件与记录保存的管理要求。 第五节 偏查处理 第二百四十七条第二百四十七条 各部门负责人应当确保所各部门负责人应当确保所 有人员正确执行生产工艺、质量标准、检有人员正确执行生产工艺、质量标

49、准、检 验方法和操作规程，防止偏差的产生。验方法和操作规程，防止偏差的产生。 新增条款 明确部门负责人对防止偏差产生所负的责任。 提出偏差处理总的原则要求，避免偏差的出现。 第二百四十八条第二百四十八条 企业应当建立偏差处理的企业应当建立偏差处理的 操作规程，规定偏差的报告、记录、调查、操作规程，规定偏差的报告、记录、调查、 处理以及所采取的纠正措施，并有相应的处理以及所采取的纠正措施，并有相应的 记录。记录。 新增条款 提出建立偏差处理系统的要求，并规定偏差处理的流程。 第二百四十九条第二百四十九条 任何偏差都应当评估其对产品质任何偏差都应当评估其对产品质 量的潜在影响。企业可以根据偏差的性

50、质、范围、量的潜在影响。企业可以根据偏差的性质、范围、 对产品质量潜在影响的程度将偏差分类（如重大、对产品质量潜在影响的程度将偏差分类（如重大、 次要偏差），对重大偏差的评估还应当考虑是否次要偏差），对重大偏差的评估还应当考虑是否 需要对产品进行额外的检验以及对产品有效期的需要对产品进行额外的检验以及对产品有效期的 影响，必要时，应当对涉及重大偏差的产进行稳影响，必要时，应当对涉及重大偏差的产进行稳 定性考察。定性考察。 新增条款 增加偏差评估的控制要求，并规定偏差处理涉及批次产品 控制的要求。 强调偏差的评估、分类应当依据其对产品质量的潜在影响 程度进行。 明确重大偏差处理的原则。 第二百五

51、十条第二百五十条 任何偏离生产工艺、物料平衡限度、任何偏离生产工艺、物料平衡限度、 质量标准、检验方法、操作规程等的情况均应当质量标准、检验方法、操作规程等的情况均应当 有记录，并立即报告主管人员及质量管理部门，有记录，并立即报告主管人员及质量管理部门， 应当有清楚的说明，重大偏差应当由质量管理部应当有清楚的说明，重大偏差应当由质量管理部 门会同其他部门进行彻底调查，并有调查报告。门会同其他部门进行彻底调查，并有调查报告。 偏差调查报告应当由质量管理部门的指定人员审偏差调查报告应当由质量管理部门的指定人员审 核并签字。核并签字。 企业还应当采取预防措施有效防止类似偏差的企业还应当采取预防措施有

52、效防止类似偏差的 再次发生。再次发生。 新增条款 增加偏差处理记录的控制要求，并提出偏差处理质量调查、 纠正措施的制定等要求。 明确偏差处理的程序，强调采取预防措施防止类似偏差的 再次发生。 第二百五十一条第二百五十一条 质量管理部门应当负责偏质量管理部门应当负责偏 差的分类，保存偏差调查、处理的文件和差的分类，保存偏差调查、处理的文件和 记录。记录。 新增条款 明确质量管理部门对偏差管理的责任。 第六节 纠正措施与预防措施 第二百五十二条第二百五十二条 企业应当建立纠正措施和预防措企业应当建立纠正措施和预防措 施系统，对投诉、召回、偏差、自检或外部检查施系统，对投诉、召回、偏差、自检或外部检

53、查 结果、工艺性能和质量监测趋势等进行调查并采结果、工艺性能和质量监测趋势等进行调查并采 取纠正和预防措施。调查的深度和形式应当与风取纠正和预防措施。调查的深度和形式应当与风 险的级别相适应。纠正措施和预防措施系统应当险的级别相适应。纠正措施和预防措施系统应当 能够增进对产品和工艺的理解，改进产品和工艺。能够增进对产品和工艺的理解，改进产品和工艺。 新增条款 增加建立CAPA系统的要求，并提出CPAP发起的主要信 息来源途径。 增加CPAP的处理流程。 CAPA是基于对问题科学分析和理解的基础上提出问题解 决方案。 第二百五十三条第二百五十三条 企业应当建立实施纠正和预防措旅的操作规程，内容企

54、业应当建立实施纠正和预防措旅的操作规程，内容 至少包括：至少包括： （一）对投诉、召回、偏差、自检或外部检查结果、工艺性能和质量监（一）对投诉、召回、偏差、自检或外部检查结果、工艺性能和质量监 测趋势以及其他来源的质量数据进行分析，确定已有和潜在的质量问测趋势以及其他来源的质量数据进行分析，确定已有和潜在的质量问 题。必要时，应当采用适当的统计学方法；题。必要时，应当采用适当的统计学方法； （二）调查与产品、工艺和质量保证系统有关的原因；（二）调查与产品、工艺和质量保证系统有关的原因； （三）确定所需采取的纠正和预防措施，防止问题的再次发生；（三）确定所需采取的纠正和预防措施，防止问题的再次发

55、生； （四）评估纠正和预防措施的合理性、有效性和充分性；（四）评估纠正和预防措施的合理性、有效性和充分性； （五）对实施纠正和预防措施过程中所有发生的变更应当予以记录；（五）对实施纠正和预防措施过程中所有发生的变更应当予以记录； （六）确保相关信息已传递到质量受权人和预防问题再次发生的（六）确保相关信息已传递到质量受权人和预防问题再次发生的 直接负责人；直接负责人； （七）确保相关信息及其纠正和预防措施已通过高层管理人员的评审。（七）确保相关信息及其纠正和预防措施已通过高层管理人员的评审。 新增条例 增加对CAPA操作程序的具体内容要求，规范企业的CAPA处理方法。 第二百五十四条第二百五十四

56、条 实施纠正和预防措施应当实施纠正和预防措施应当 有文件记录，并由质量管理部门保存。有文件记录，并由质量管理部门保存。 新增条款 增加对CAPA记录控制的要求。 第七节 供应商的评估和批准 第二百五十五条第二百五十五条 质量管理部门应当对所有生产用质量管理部门应当对所有生产用 物料的供应商进行质量评估，会同有关部门对主物料的供应商进行质量评估，会同有关部门对主 要物料供应商（尤其是生产商）的质量体系进行要物料供应商（尤其是生产商）的质量体系进行 现场质量审计，并对质量评估不符合要求的供应现场质量审计，并对质量评估不符合要求的供应 商行使否决权。商行使否决权。 主要物料的确定应当综合考虑企业所生

57、产的药主要物料的确定应当综合考虑企业所生产的药 品质量风险、物料用量以及物料对药品质量的影品质量风险、物料用量以及物料对药品质量的影 响程度等因素。响程度等因素。 企业法定代表人、企业负责人及其他部门的人企业法定代表人、企业负责人及其他部门的人 员不得干扰或妨碍质量管理部门对物料供应商独员不得干扰或妨碍质量管理部门对物料供应商独 立作出质量评估。立作出质量评估。 新增条款 进一步明确质量管理部门对供应商质量评估的工作责权； 明确主要物料的确定原则； 强调质量管理部门评估工作的其独立性，实行否决权。 第二百五十六条第二百五十六条 应当建立物料供应商评估和批准应当建立物料供应商评估和批准 的操作规

58、程，明确供应商的资质、选择的原则、的操作规程，明确供应商的资质、选择的原则、 质量评估方式、评估标准、物料供应商批准的程质量评估方式、评估标准、物料供应商批准的程 序。序。 如质量评估需采用现场质量审计方式的，还应如质量评估需采用现场质量审计方式的，还应 当明确审计内容、周期、审计人员的组成及资质。当明确审计内容、周期、审计人员的组成及资质。 需采用样品小批量试生产的，还应当明确生产批需采用样品小批量试生产的，还应当明确生产批 量、生产工艺、产品质量标准、稳定性考察方案。量、生产工艺、产品质量标准、稳定性考察方案。 新增条款 明确供应商评估和批准操作规程的具体内容。 第二百五十七条第二百五十七

59、条 质量管理部门应当指定专人负责质量管理部门应当指定专人负责 物料供应商质量评估和现场质量审计，分发经批物料供应商质量评估和现场质量审计，分发经批 准的合格供应商名单。被指定的人员应当具有相准的合格供应商名单。被指定的人员应当具有相 关的法规和专业知识，具有足够的质量评估和现关的法规和专业知识，具有足够的质量评估和现 场质量审计的实践经验。场质量审计的实践经验。 新增条款 明确了质量管理部门专人管理供应商的要求。 质量部指定专人负责管理供应商的评估和现场质量审计， 并明确该人员的资质。 第二百五十八条第二百五十八条 现场质量审计应当核实供应商资现场质量审计应当核实供应商资 质证明文件和检验报告

60、的真实性，核实是否具备质证明文件和检验报告的真实性，核实是否具备 检验条件。应当对其人员机构、厂房设施和设备、检验条件。应当对其人员机构、厂房设施和设备、 物料管理、生产工艺流程和生产管理、质量控制物料管理、生产工艺流程和生产管理、质量控制 实验室的设备、仪器、文件管理等进行检查，以实验室的设备、仪器、文件管理等进行检查，以 全面评估其质量保证系统。现场质量审计应当有全面评估其质量保证系统。现场质量审计应当有 报告。报告。 新增条款 明确供应商现场质量审计的具体内容和管理要求。 第二百五十九条第二百五十九条 必要时，应当对主要物料必要时，应当对主要物料 供应商提供的样品进行小批量试生产，并供应