特殊人群抗病毒治疗及药物进展--日照

1、山东大学附属济南市传染病医院山东大学附属济南市传染病医院 山东省肝病诊疗中心山东省肝病诊疗中心 陈士俊陈士俊 特殊乙肝人群的抗病毒治疗特殊乙肝人群的抗病毒治疗 及抗病毒药物进展及抗病毒药物进展 一、特殊人群抗病毒治疗一、特殊人群抗病毒治疗 二、抗病毒药物研究进展二、抗病毒药物研究进展 慢性慢性HBVHBV携带者携带者 非活动性非活动性HBsAgHBsAg携带者携带者 代偿期肝硬化患者代偿期肝硬化患者 失代偿期肝硬化患者失代偿期肝硬化患者 HBVHBV相关肝衰竭相关肝衰竭 HBVHBV感染的原发性肝癌感染的原发性肝癌 特殊人群的抗病毒治疗特殊人群的抗病毒治疗 HBVHBV相关肝移植相关肝移植 育

2、龄期慢性乙型肝炎育龄期慢性乙型肝炎 接受免疫抑制剂或细胞毒药物治疗接受免疫抑制剂或细胞毒药物治疗 儿童慢性乙型肝炎儿童慢性乙型肝炎 合并合并HCVHCV或或HIVHIV 合并肾脏疾病合并肾脏疾病 合并自身免疫性甲状腺疾病合并自身免疫性甲状腺疾病 慢性乙型肝炎自然史慢性乙型肝炎自然史 HBeAg+HBeAg+ HBeAg HBeAg ALTALT 治治疗疗？ Beobachten 治治疗疗治治疗疗 HBeAg+HBeAg+ HBV DNAHBV DNA Inactive-CarrierInactive-Carrier Status Status HBeAg HBeAg chronic HBVch

3、ronic HBV HBeAg +HBeAg + chronic Hepatitis B chronic Hepatitis B 免疫耐受期免疫耐受期免疫活动期免疫活动期免疫控制期免疫控制期免疫逃逸期免疫逃逸期 监测监测 免疫耐受期免疫耐受期 新西兰埃德加内（新西兰埃德加内（Ed Gane）等进行了一项随机对照、双）等进行了一项随机对照、双 盲的临床研究，对该人群的抗病毒疗效进行评估。盲的临床研究，对该人群的抗病毒疗效进行评估。 126例免疫耐受期例免疫耐受期CHB患者，随机接受替诺福韦或替诺福患者，随机接受替诺福韦或替诺福 韦联合恩曲他滨治疗韦联合恩曲他滨治疗192周，结果显示，周，结果显示

4、，192周时，两组周时，两组 HBV DNA 4040岁，岁， 特别是男性或有特别是男性或有HCCHCC家族史者，即使家族史者，即使ALTALT正常或轻度升高，也正常或轻度升高，也 强烈建议做肝组织学检查确定其是否抗病毒治疗。强烈建议做肝组织学检查确定其是否抗病毒治疗。 非活动性非活动性HBsAgHBsAg携带者携带者：一般不需抗病毒治疗，定期随访。：一般不需抗病毒治疗，定期随访。 慢性乙型肝炎防治指南慢性乙型肝炎防治指南2010年更新版年更新版 EASL 2012 慢性慢性HBVHBV携带者和非活动性携带者和非活动性HBsAgHBsAg携带者携带者 9.1.1 PEG-IFN方案可用于代偿良

5、好的肝硬 化患者，效果与CHB患者类似 A1。推 荐应谨慎用药，并密切监测，以避免并 及早诊断肝脏失代偿 9.1.2 NA类药物中首选TDF或ETVA1 9.1.4 即使NA类药物治疗获得病毒学缓解， 仍有必要监测HCCA1 9.1 代偿性肝硬化患者的治疗代偿性肝硬化患者的治疗 9.2.1应由肝病专科小组治疗失代偿性肝硬化，其抗病毒方案较为复杂，应由肝病专科小组治疗失代偿性肝硬化，其抗病毒方案较为复杂， 且患者可能正在等待肝移植手术且患者可能正在等待肝移植手术 A1 9.2.2 所有所有HBsAg阳性失代偿性肝硬化患者，无论阳性失代偿性肝硬化患者，无论HBV DNA水平如何都水平如何都 应开展

6、抗病毒治疗应开展抗病毒治疗 A1 9.2.3失代偿性肝硬化是失代偿性肝硬化是PEG-IFN的禁忌症的禁忌症 A1 9.2.4 TDF和和ETV是首选用药是首选用药 A1，应立即开始治疗，无需等待，应立即开始治疗，无需等待HBV DNA 检测结果检测结果 9.2.5 肌酐清除率较低（肌酐清除率较低（ 20 20 分分 , ,提示对于提示对于 M E LD M E LD 评分评分 20 20 的肝硬化患者应慎用的肝硬化患者应慎用ETVETV l 干扰素治疗可导致肝衰竭，禁忌（干扰素治疗可导致肝衰竭，禁忌（AASLDAASLD、EASLEASL） 需要注意的问题：耐药、监测肾功能、肌酸激酶与乳酸酸中

7、毒情况需要注意的问题：耐药、监测肾功能、肌酸激酶与乳酸酸中毒情况. . 失代偿期慢乙肝肝硬化失代偿期慢乙肝肝硬化 HBV相关肝衰竭相关肝衰竭 一、分类：急性、亚急性、慢加急性和慢性一、分类：急性、亚急性、慢加急性和慢性肝衰竭肝衰竭 二、二、HBsAg阳性或阳性或 HBV DNA 阳性：阳性： 尽早使用核苷（酸）类似物抗病毒治疗（尽早使用核苷（酸）类似物抗病毒治疗（III）。）。 1.对于早、中期对于早、中期 HBV 相关慢加急性肝衰竭患者相关慢加急性肝衰竭患者 , 如果如果 HBV DNA 阳性即可考虑抗病毒治疗阳性即可考虑抗病毒治疗 ; 2.晚期慢加急性、慢性肝衰竭，往往需要进行肝脏移植晚期

8、慢加急性、慢性肝衰竭，往往需要进行肝脏移植 , 只要只要 HBsAg或或 HBV DNA 阳性就应进行抗病毒治疗阳性就应进行抗病毒治疗 ( ) 三、药物：三、药物：LA M、 ETV 与与 LdT等抑制病毒作用迅速的核苷等抑制病毒作用迅速的核苷 ( 酸酸 ) 类似物类似物 对于对于NAs停药后肝炎复发导致的慢加急性肝衰竭停药后肝炎复发导致的慢加急性肝衰竭 , 可使用可使用 原抗病毒药物或更换其他原抗病毒药物或更换其他NAs ( ) 。 原发性肝细胞肝癌原发性肝细胞肝癌 HBV相关相关HCC患者抗病毒治疗患者抗病毒治疗应综合患者应综合患者ALT、HBV DNA、肝硬化、肝硬化 代偿情况以及肾功能

9、等因素代偿情况以及肾功能等因素决定治疗方案。决定治疗方案。 抗病毒治疗首选为抗病毒治疗首选为IFN，IFN-既抗病毒、抗肿瘤，可延迟肿瘤复既抗病毒、抗肿瘤，可延迟肿瘤复 发，延长患者的中位生存期发，延长患者的中位生存期 (I)。 不能耐受患者选择不能耐受患者选择NA LAM、ADV、ETV与与LdT等核苷（酸）类似物等核苷（酸）类似物 (I) 原发性肝细胞肝癌原发性肝细胞肝癌 Breitenstein S , et al. Br J Surg. 2009 620例患者Meta分析 病毒性肝炎肝细胞癌患者 2年病死率比较（年病死率比较（29.6%45.0%） P0.001 原发性肝癌患者 Bre

10、itenstein S , et al. Br J Surg. 2009 620例患者Meta分析 病毒性肝炎肝硬化患者 P=0.013 肿瘤复发率比较（肿瘤复发率比较（57.9%65.8%） 原发性肝癌患者 对于肝功能稳定，接受肝动脉灌注化疗的患者，为防止化对于肝功能稳定，接受肝动脉灌注化疗的患者，为防止化 疗导致疗导致HBV DNAHBV DNA的激活进而损伤肝功能，应在化疗开始前给的激活进而损伤肝功能，应在化疗开始前给 予核苷（酸）类似物预防性治疗予核苷（酸）类似物预防性治疗 晚期肝癌、门静脉主要分支栓塞、无晚期肝癌、门静脉主要分支栓塞、无IFN-IFN-禁忌证的患者，禁忌证的患者， 给

11、予动脉灌注化疗联合给予动脉灌注化疗联合IFN-IFN-治疗可使患者受益，延长患者治疗可使患者受益，延长患者 的生存期的生存期(II)(II) 肝移植前选择肝移植前选择高耐药屏障的高耐药屏障的NA治疗。拉米夫定和（或）阿治疗。拉米夫定和（或）阿 德福韦联合德福韦联合HBIg可以减少移植物再感染，感染率可以减少移植物再感染，感染率6-7 log 10 IU/mL，为了降低 MCT风险，推荐孕妇在孕28-32周开始TDF或LdT 治疗至产后1-3个月 B2 13.5.4 在母体进行NA类药物治疗期间，不推荐母乳 喂养B2 (APASL2015) 应尽可能在妊娠前完成抗病毒治疗（在孕前应尽可能在妊娠前

12、完成抗病毒治疗（在孕前6个月）（个月）（III） 意外妊娠患者的抗病毒治疗：意外妊娠患者的抗病毒治疗： 抗病毒治疗期间意外妊娠的患者，根据患者所应用的抗病毒药物而抗病毒治疗期间意外妊娠的患者，根据患者所应用的抗病毒药物而 采取不同的处理措施采取不同的处理措施 IFN抗病毒治疗期间意外妊娠的患者需终止妊娠。抗病毒治疗期间意外妊娠的患者需终止妊娠。 LAM、Ldt: 患者充分沟通下，继续应用患者充分沟通下，继续应用 ADV 、 ET V 抗病毒治疗的患者抗病毒治疗的患者 , 可考虑可考虑 换用换用LA M 或或Ldt继续抗病毒治疗继续抗病毒治疗 ( ) 。 妊娠患者 妊娠期慢乙肝发作如何处理？ p

13、 妊娠期妇女即使有慢乙肝活动，绝大多数表现较轻，妊娠期妇女即使有慢乙肝活动，绝大多数表现较轻， 一般不进行抗病毒治疗（一般不进行抗病毒治疗（III)III)。 p 通常情况下，不对孕妇进行全程的抗病毒治疗，以尽通常情况下，不对孕妇进行全程的抗病毒治疗，以尽 量减少胎儿对治疗药物的暴露。量减少胎儿对治疗药物的暴露。 p 少数妊娠期发生肝功能恶化甚至肝功能衰竭的患者，为少数妊娠期发生肝功能恶化甚至肝功能衰竭的患者，为 了防止病情进一步恶化和提高肝功能衰竭孕妇的抢救成了防止病情进一步恶化和提高肝功能衰竭孕妇的抢救成 功率，则需进行抗病毒治疗。功率，则需进行抗病毒治疗。 妊娠中出现乙型肝炎发作者，视病

14、情程度决定是否妊娠中出现乙型肝炎发作者，视病情程度决定是否 给予抗病毒治疗，在充分告知风险、权衡利弊，患者给予抗病毒治疗，在充分告知风险、权衡利弊，患者 签署知情同意书的情况下，可以使用签署知情同意书的情况下，可以使用拉米夫定、替比拉米夫定、替比 夫定或替诺福韦夫定或替诺福韦治疗治疗（III） 。 妊娠期抗妊娠期抗HBVHBV药物如何选择？药物如何选择？ 2010中国指南 2008 AASLD 何时停药？何时停药？ 妊娠结束后没有必要继续长期进行抗病毒治疗。因妊娠结束后没有必要继续长期进行抗病毒治疗。因 在妊娠结束后的数月，由于皮质醇水平的快速下降，在妊娠结束后的数月，由于皮质醇水平的快速下降

15、， 有些人可出现类似撤除皮质醇后有些人可出现类似撤除皮质醇后ALTALT的升高，因此，的升高，因此， 为了安全，为了安全，LAMLAM或或LdtLdt并不立即停止，最好维持治疗并不立即停止，最好维持治疗 2-32-3个月，并在停止治疗后进行随访。个月，并在停止治疗后进行随访。 对于慢性乙型肝炎患者，在分娩结束后，按照对于慢性乙型肝炎患者，在分娩结束后，按照 CHB CHB的抗病毒处理原则进行。的抗病毒处理原则进行。 如何减少垂直传播如何减少垂直传播 1 1、对、对HBsAgHBsAg阳性的孕妇，应避免阳性的孕妇，应避免羊膜腔穿刺羊膜腔穿刺，缩短，缩短分娩分娩时间，保证时间，保证胎盘胎盘 完整性

16、，尽量减少新生儿暴露于母血的机会。完整性，尽量减少新生儿暴露于母血的机会。 2 2、新生儿、新生儿1212小时内注射小时内注射HBIGHBIG，不同部位接种乙型肝炎疫苗（降低，不同部位接种乙型肝炎疫苗（降低HBsAgHBsAg 的阳性率的阳性率87-95% 87-95% ），间隔），间隔1 1和和6 6个月分别接种第个月分别接种第2 2和第和第3 3针乙型肝炎疫苗。针乙型肝炎疫苗。 3 3、妊娠期、妊娠期5 5个月后个月后HBIGHBIG接种，接种，WHOWHO和我国卫生部都未建议和我国卫生部都未建议HBIGHBIG接种预防接种预防 母婴传播。母婴传播。 4 4、( (再次妊娠）若前次妊娠末引

17、起围产期传播，则对高病毒载量者再次妊娠）若前次妊娠末引起围产期传播，则对高病毒载量者 （HBV DNAHBV DNA1 107copien/ml07copien/ml）给予抗病毒治疗。若前次妊娠发生围产期）给予抗病毒治疗。若前次妊娠发生围产期 传播，则本次妊娠围产期传播风险较高，无论病毒载量如何传播，则本次妊娠围产期传播风险较高，无论病毒载量如何, ,均强烈建均强烈建 议给予抗病毒治疗。议给予抗病毒治疗。 5 5、国际上大部分产科指南不推荐应用剖宫产来预防围产期、国际上大部分产科指南不推荐应用剖宫产来预防围产期HBVHBV母婴传播。母婴传播。 6 6、高病毒载量（、高病毒载量（106-7 IU

18、/ml106-7 IU/ml）妊娠妇女，在妊娠后）妊娠妇女，在妊娠后3 3个月可以服个月可以服LAMLAM、 LDT LDT或或TDFTDF是安全的，对于由于阻断母婴垂直传播用药的患者应当在是安全的，对于由于阻断母婴垂直传播用药的患者应当在 分娩后分娩后3 3个月内停药，停药后应密切监测个月内停药，停药后应密切监测B1B1。 7 7、母乳喂养、母乳喂养 抗病毒治疗时哺乳的安全性还不清楚，可以放弃哺乳。抗病毒治疗时哺乳的安全性还不清楚，可以放弃哺乳。 新生儿出生后新生儿出生后1212小时内接种乙型肝炎免疫球蛋白和乙型肝炎疫苗，母亲未服小时内接种乙型肝炎免疫球蛋白和乙型肝炎疫苗，母亲未服 用抗病毒

19、药物，可母乳喂养（用抗病毒药物，可母乳喂养（20102010中国慢乙肝防治指南）。中国慢乙肝防治指南）。 哺乳期抗哺乳期抗HBVHBV治疗的妇女，建议不要进行母乳喂养，治疗的妇女，建议不要进行母乳喂养，EASLEASL也强调也强调NANA安全性尚安全性尚 不清楚，未明确推荐是否可以哺乳。不清楚，未明确推荐是否可以哺乳。 EASL 2012 EASL 2012 如何减少垂直传播 妊娠相关HBV感染 男性抗病毒治疗患者生育下一代问题：男性抗病毒治疗患者生育下一代问题： IFNIFN，停药，停药6 6个月个月 NAsNAs，目前尚无证据表明，目前尚无证据表明NAsNAs治疗对精子以及胎儿的不良影治疗

20、对精子以及胎儿的不良影 响，可在与患者充分沟通的前提下考虑生育下一代。响，可在与患者充分沟通的前提下考虑生育下一代。(III)(III) 2010 2010 慢性乙型肝炎特殊患者抗病毒治疗专家共识慢性乙型肝炎特殊患者抗病毒治疗专家共识 接受免疫抑制剂接受免疫抑制剂 或细胞毒药物治疗的患者或细胞毒药物治疗的患者 常规筛查常规筛查HBsAgHBsAg，若为阳性，治疗前，若为阳性，治疗前2-42-4周开始服用周开始服用NAsNAs。 预防用药应选择抑制预防用药应选择抑制 HBV DNAHBV DNA作用迅速的药物作用迅速的药物, , 如如 LAMLAM、 LdTLdT与与 ETV;ETV; HBsA

21、gHBsAg阴性、阴性、 HBcAbHBcAb阳性的患者，应用利妥昔单抗也可激阳性的患者，应用利妥昔单抗也可激 活活HBVHBV。故只要。故只要HBcAbHBcAb阳性，在应用利妥昔单抗前即应接受阳性，在应用利妥昔单抗前即应接受 预防性抗病毒治疗预防性抗病毒治疗 HBsAgHBsAg阴性、抗阴性、抗HBcHBc阳性患者，在给予长期或大剂量阳性患者，在给予长期或大剂量 免疫抑制剂或细胞毒物治疗时，应密切监测免疫抑制剂或细胞毒物治疗时，应密切监测HBV-DNAHBV-DNA 和和HBsAgHBsAg，若出现阳转则应及时加用抗病毒治疗（，若出现阳转则应及时加用抗病毒治疗（III)III)。 接受免疫

22、抑制剂接受免疫抑制剂 或细胞毒药物治疗的患者或细胞毒药物治疗的患者 化疗和免疫抑制剂治疗停止后，应根据患者病情决定停药时间化疗和免疫抑制剂治疗停止后，应根据患者病情决定停药时间 ： （1 1）基线）基线HBV DNAHBV DNA2 000IU/mL2 000IU/mL者，在完成化疗或免疫抑者，在完成化疗或免疫抑 制剂治疗后，应当继续治疗制剂治疗后，应当继续治疗6 6个月个月(III)(III)； （2 2）基线）基线HBV-DNAHBV-DNA水平较高（水平较高（2 000IU/mL2 000IU/mL）者，持续治）者，持续治 疗，最好达到慢乙肝患者同样的停药标准疗，最好达到慢乙肝患者同样的

23、停药标准(III)(III)。 （3 3）对于预期疗程）对于预期疗程1212个月的患者，可以选用个月的患者，可以选用LAM(I)LAM(I)或或 Ldt(IIILdt(III) )。 预期疗程更长者，优先选用预期疗程更长者，优先选用ETVETV或或TDF(III)TDF(III)。 （4 4）干扰素有骨髓抑制作用，应当避免选用）干扰素有骨髓抑制作用，应当避免选用(II-3)(II-3)。 13.9.3 失代偿性肝硬化患儿 参照成人患 者 A1 13.9.4 患儿伴中度-重度活动性肝炎或呈显 著纤维化时，无论ALT水平如何，都应考 虑治疗 A1 13.9.5 慢性HBV感染患儿重度再激活时， 无

24、论HBV DNA水平如何，应立即开始治 疗 A1 13.9 慢性慢性HBV感染儿童感染儿童 13.9.6 在儿科年龄段，在儿科年龄段，ALT水平的水平的ULN尚未明确尚未明确 13.9.7 对于对于HBeAg阳性伴血清阳性伴血清ALT水平升高（水平升高（1 x ULN）的）的 患儿，推荐为期患儿，推荐为期12个月的观察期个月的观察期 C1 13.9.8 对于对于HBeAg阴性的患儿，在第阴性的患儿，在第1年应每年应每3个月检测个月检测ALT 和和HBV DNA水平，以排除水平，以排除HBeAg阴性肝炎的可能，随后若阴性肝炎的可能，随后若 处于低水平复制期，可每处于低水平复制期，可每3个月检测个

25、月检测ALT，每，每6-12个月检测个月检测 HBV DNA B1 13.9.9 对于肝硬化前期慢性对于肝硬化前期慢性 HBV感染患儿，应进行抗病毒治感染患儿，应进行抗病毒治 疗疗 ：参见成人患者：参见成人患者 B1 13.9 慢性慢性HBV感染儿童感染儿童 13.9.12 对于有对于有HCC家族史的患儿，由于其发生家族史的患儿，由于其发生HCC的风险上升，即使的风险上升，即使 出现轻度组织改变，也应考虑进行治疗出现轻度组织改变，也应考虑进行治疗 B2 13.9.13 非侵入性方法用于儿科患者检测的数据非常有限，无法取代肝活非侵入性方法用于儿科患者检测的数据非常有限，无法取代肝活 检对儿童或青

26、少年患者临床治疗的决策作用检对儿童或青少年患者临床治疗的决策作用 C2 13.9.14 美国美国FDA批准：批准：IFN-alfa、LAM、ADV、ETV、TDF用于儿童患用于儿童患 者。者。IFN-alfa 可用于可用于12个月以上的患儿，个月以上的患儿，LAM可用于可用于3岁以上患儿，岁以上患儿， ADV和和TDF可用于可用于12岁以上患儿，岁以上患儿，ETV可用于可用于16岁以上患者岁以上患者 A1 13.9 慢性慢性HBV感染儿童感染儿童 LAM耐药耐药换用换用TDF（12岁）岁） 换用换用IFN（16岁）或岁）或TDF（12岁）；岁）；ETV（16岁）是岁）是 此类合并高病毒血症患者

27、的首选用药此类合并高病毒血症患者的首选用药 表表14 慢性慢性HBV感染儿童患者的耐药管理感染儿童患者的耐药管理 合并慢性肾脏疾病 慢性乙型肝炎合并肾脏疾病患者的抗病毒治疗主要包括两两 种情况种情况： HBV相关肾脏损害，主要为主要为HBV相关肾小球肾炎相关肾小球肾炎（hepatitis B virus associated glomerulonephritis， HBV-AG）的抗病毒治疗问题； 合并其他肾病，主要为慢性肾功能不全、肾移植患者的抗病毒治 疗问题。 13.6.1 ETV或LdT可作为慢性HBV感染者伴肾功能不全或肾脏替代治疗 的一线治疗方案。应根据Cr清除率进行剂量调整 A1

28、13.6.2 PEG-IFN应避免用于肾移植患者 A1 二、抗病毒药物研究进展二、抗病毒药物研究进展 33 HBV生命周期中治疗HBV新方案针对的靶点 治疗治疗CHBCHB的在研药物的在研药物 治疗靶点机制治疗靶点机制名称名称作用机制作用机制临床研究分期临床研究分期 新型核苷酸类似物新型核苷酸类似物 Tenofovir Alafenamide AGX-1009 Besifovir Lagociclovir valactate DNA多聚酶抑制剂III II III II 免疫调控因子免疫调控因子 Pegylated-Lambda TLR-7 agonist 具有免疫调控和抗病毒效应的细胞因子I

29、I III 病毒进入病毒进入 抑制剂抑制剂 Myrcludex B Cyclosporins Oxysterols 针对NTCP受体抑制病毒感染IIa 临床前 临床前 装配效应物装配效应物 HAP Phenylpropenamide Isothiafludine NVR-1221 影响病毒衣壳稳定性，抑制HBV复制I 临床前 II I HBsAg 释放抑制剂释放抑制剂 REP 9AC抑制HBsAg SVPs释放，促进免疫应答的恢复II RNA干扰干扰/ RNAi 基因沉默基因沉默 ARC-520 反义寡核苷酸 ISIS- HBVRX ALN-HBV TKM-HBV NUC B 1000 RNA

30、分子抑制基因表达和新生病毒颗粒释放I II * 临床前 临床前 临床前 治疗性疫苗治疗性疫苗 Tarmogen Transgene 诱导、激活CD4 +和CD8 + T细胞应答 III I cccDNA降解降解/沉默沉默 干扰素- Lymphotoxin-受体 上调APOBEC3A和APOBEC3B，导致cccDNA降解I I 抑制性抑制性T淋巴细胞淋巴细胞PD-L1阻断 阻断抑制信号和/或激活共刺激信号IIa 针对病毒的靶点 病毒进入抑制剂针对NTCP受体，抑制病毒感染 装配效应物 影响病毒衣壳稳定性，抑制HBV复制 RNA 干扰 RNA分子用于抑制基因表达和新生病毒颗粒释放 新型核苷（酸）

31、类似物 DNA多聚酶抑制剂 HBsAg释放抑制剂 cccDNA降解 抑制HBsAg SVPs的释放并促进免疫应答的恢复 上调APOBEC3A和APOBEC3B导致cccDNA降解 新型核苷酸类似物 替诺福韦艾拉酚胺富马酸（TAF） 核苷类似物逆转录酶抑制剂（NRTIs） 替诺福韦富马酸脂 替诺福韦 替诺福韦艾拉酚胺 淋巴样细胞淋巴样细胞/ 肝细胞肝细胞 血浆血浆肠道肠道 TFV TFV TFV-MP TFV-DP TDF/TFVTDF TFV TDF TAF TAF Cathepsin A CES1 TAFTAF 改善了在血浆中的稳定性: 提高了活性成分（TFV- DP）向肝细胞的输送 减少了

32、使用剂量; 降低了 系统性TFV暴露剂量 Agarwal K et al. AASLD 2013 Murakami E et al. HepDART 2013 CES1 =羧酸酯酶1; DP= 双磷酸; MP=单磷酸. “超级”替诺福韦 每天一次口服单药治疗HIV 25 mg TAF与300 mg替诺福韦的抗病毒活性相当，但系 统暴露量降低至8% 较替诺福韦的肾毒性更低 并且有利于HBV+HIV共感染的病人 Agarwal K et al. AASLD 2013 替诺福韦艾拉酚胺富马酸（TAF） 核苷类似物逆转录酶抑制剂（NRTIs） 2项临床3期、随机分组、双盲研究 首要终点（非劣效性边际为

33、10%） 48周，HBV DNA 29 IU/mL 次要终点 骨密度 肾脏指标 TAF 25 mg TDF 300 mg 2:1 随机分组 开放标签开放标签 TAF 96周周144周周 （3年年） 研究研究1 HBeAg+ N=864 研究研究2 HBeAg- N=390 GS-US-320-0108 C NCT01940341 GS-US-320-0110 Clinical NCT01940471 TAF临床III期研究 Besifovir （LB80380） 无环核苷膦酸酯 有效治疗初治和LAM耐药患者 亚洲多中心临床II期研究：Be

34、sifovir 90mg、150mg 治疗48周，与0.5mg ETV相比显示为非劣效性 未出现耐药突变或肾毒性 Besifovir组需要补充口服左旋肉碱（besifovir唯一明显的 副作用就是血浆中左旋肉碱水平的下降，需要及时补充肉碱 ） Lai CL et al. Gut 2013 作用HBV复制周期其他靶位药物 发现发现HBVHBV的功能性受体（的功能性受体（NTCPNTCP） 北京国家生命科学研究所的科研人员（NIBS）发现了一 种乙肝病毒（HBV） 感染的功能性受体 开启了未来高通量药物筛选之门 也揭示了治疗HBV感染及其相关疾病的一个重要的新靶点 Yan, Huan, et al

35、. eLife Sciences 1 （2012） 抑制HBV感染 前-S1区的受体结合位点能够 特异性的与钠-牛磺胆酸盐共 转运多肽（NTCP）发生相 互作用，这是一种主要表达 在肝脏的多功能跨膜转运蛋 白. 0 2 4 0 2 4 （M） Myr-47/WTbMyr-47/N9Kb HBeAg（%） cccDNA AAA AAA Myrcludex B 源自HBV包膜的化学合成脂肽，在细胞 培养环境中阻断病毒感染（HepaRG Volz et al. J Hep 2013 治疗HBV新药：ARC-520 ARC-520ARC-520：以：以siRNAsiRNA为基础的治疗慢性为基础的治疗慢

36、性HBVHBV感染，原理是感染，原理是 通过通过RNARNA干扰封闭乙肝病毒某些蛋白的表达，造成病毒干扰封闭乙肝病毒某些蛋白的表达，造成病毒 无法增殖，然后再利用机体的免疫系统对剩余病毒进行无法增殖，然后再利用机体的免疫系统对剩余病毒进行 清除清除 美国美国FDAFDA已批准继续推进已批准继续推进ARC-520ARC-520的一项多剂量的一项多剂量IIbIIb期临期临 床研究床研究Heparc-2004Heparc-2004。目前，。目前，ARC-520ARC-520正处于正处于IIII期临床开期临床开 发，该药每月注射一次，具有功能性治愈乙肝的潜力。发，该药每月注射一次，具有功能性治愈乙肝的

37、潜力。 RNARNA干扰干扰/ /基因沉默基因沉默 治疗HBV新药：ARC-520 Heparc-2004是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照、多剂量IIb期 研究。 研究设计： 静脉注射ARC-520， 剂量：1mg/kg体重， 每月注射一次，共注射3次（n=8） 静脉注射安慰剂， 每月注射一次，共注射3次（n=4） 0 随访至少147天3个月 12例接受ETV 或者TDV的慢 性免疫活动期 HBV感染者 主要目标是评估患者经3剂ARC-520治疗后，乙肝病毒（HBV）水 平的下降幅度。 临床II期研究ARC 520：HBsAg水平由基线值(2mg/kg) 下降的 平均幅度为22%，未发生治

38、疗相关的副作用 Billioud et al. EASL 2014, Yuen er al. AASLD 2014 装配（核衣壳蛋白）抑制剂 衣壳蛋白抑制剂通过干扰核衣壳的稳定性和/或阻断RNA包装，产生 缺乏遗传信息的空衣壳，从而破坏HBV的生命周期 临床前研究显示heteroaryldihydropyrimidine (HAPs：Bay 41-4109和GLS4) 和phenylpropenamide (AT-61和AT-130) 家 族的化合物均可抑制HBV复制 NVR 3-778是一种直接的HBV衣壳蛋白抑制剂 临床1a期研究：在志愿者中未出现不良事件 临床1b期研究正在进行中，用于评

39、估剂量相关安全性、药代动力 学、抗病毒活性，以及与PEG-IFN联合用药的可行性 Stray PNAS 2005, Feld Antiviral Res 2007, Wu J Chemother 2008, Wang 2014 Antiviral Therapy, Gane AASLD 2014 HBsAgHBsAg释放抑制剂释放抑制剂 HBsAg有抑制免疫系统反应的作用，从而可能导致慢性持续性HBV 感染。 REP 9AC（HBsAg释放抑制剂）可作用于与病毒进出细胞相关的病 毒糖蛋白，抑制被感染的肝细胞释放HBsAg，使慢性乙肝患者很快 产生对HBV感染的免疫控制。 在亚临床研究中显示，在

40、应用该药物治疗2周或4周后，可发生 HBsAg血清学清除，55%的受试动物获得持续病毒学应答（SVR）。 目前REP 9AC的疗效正在通过临床试验进行评估。 Al-Mahtab M et al. AASLD 2012 cccDNA降解/沉默/清除 LtbR激活剂能促进cccDNA降解 LtbR激活剂通过激活LtbR，不仅能抑制HBV-HepaRG 细胞及HBV-PHH细胞中HBsAg、HBeAg、HBV DNA的表达，还可促进细胞内cccDNA的降解。LtdR激 活剂可能是未来抗HBV治疗的策略之一。 51 Lucifora et al. Science 2014 cccDNA降解/沉默/清除

41、 激活APOBEC蛋白，诱导cccDNA脱氨基及其后续降解 激活淋巴毒素-受体 (LTR)上调APOBEC3B，IFN-alpha上调APOBEC3A 体内和体外激活LTR都显示，在停止治疗后仍能发挥作用，持续抑制cccDNA水平 鉴于长期活化作用可能导致HCC，因此期待LTR激动剂的长期人体实验数据 在LTR激活后使用NA可能在有效疗程内实现清除cccDNA库 Lucifora et al. Science 2014 针对cccDNA的治疗包括干扰素，淋巴毒素受体（LT R）激 动剂，RNA靶向（RNA干扰和外部引导序列） 锌指核酸酶和磺酰胺类化合物：直接破坏cccDNA，抑制 rcDNA转

42、换为cccDNA，以及针对cccDNA的表观遗传控制 CRISPR：采用针对DNA保守区域的序列特异性的靶向RNA， 引导核酸酶在此位点切割DNA，CRISPR策略有望用于人体基 因治疗，并有助于针对HBV之类具有稳定病毒基因组的病毒感 染 传统的抗病毒治疗，尤其是新药的上市，已经可以把HBV DNA 控制在不可检测的水平，但是这些患者因为cccDNA存在复发 的可能，在此基础上，如果联合cccDNA靶向治疗，有可能达 到感染肝细胞的免疫清除。 Kennedy et al. Virology 2015 Drug Discovery Today Volume 20, Number 5, May

43、2015 cccDNA降解/沉默/清除 CRISPR:规律成簇间隔短回文重复 针对机体的免疫学治疗 PEG-IFN LambdaIII型干扰素，通过免疫调控等抑制病毒复制 TLR激动剂 通过先天性免疫活化的激活诱导抗病毒反应 治疗性疫苗 诱导、激活CD4 +和CD8 + T细胞应答 阻断PD-1, PDL-1 阻断抑制信号和/或激活共刺激信号 48周 PEG-IFN Lambda vs Alfa 治疗1年后的HBeAg血清学转换率 Peg-IFN Lambda 180 g （N = 80） Peg-IFN Alfa 180 g （N = 83） 14/80 （18%）14/83 （17%） 1

44、1/80 （14%）25/83 （30%） 停药后24周 基线 Chan HL, et al. EASL 2014 PEG-IFN Lambda对HBV-DNA和qHBsAg表现出更强的早期疗效，然而， 停药后24周，Alfa的HBeAg血清学转换率较高。 Toll受体（TLR）7激动剂 TLR-7是一种在浆细胞样树突状细胞（PDC）和B 细胞内涵体室内的模式识别受体 通过先天性免疫活化的激活诱导抗病毒反应 GS-9620 在若干动物模型中显示为强效的口服TLR-7激动剂 GS-9620治疗HBV感染的黑猩猩显示HBV DNA 和HBsAg显著下降 在84例患者中显示良好的安全性和耐受性，在外

45、 周血中观察到显著的剂量依赖性ISG-15 mRNA降 低 N NN H N O NH2 O N Lanford R et al. Gastroenterology 2013; Gane E et al. AASLD 2013 GS-9620治疗HBV感染的黑猩猩 显示HBV DNA和HBsAg显著下降 Lanford R ,Gastroenterology 2013 治疗性疫苗 Tarmogen/GS-4774 Tarmogens由转基因酵母生成， 表达一种或或多种与疾病相关 的抗原 激活T细胞特异性靶向清除带有 相同靶点抗原的感染细胞 在健康志愿者中可激活针对重 组抗原和多肽的免疫应答 （与 宿主HLA 等位基因无关）；耐 受性良好 在病毒抑制的慢性乙肝患者中 正在进一步评价GS-4774 Gaggar et al. AASLD 2013 GS-477重组抗原 基于非复制型E1和E3缺失人腺病毒血清5型融合蛋白 HBV核心区（截短型）与发生基因缺失和突变的多聚酶（全长） 及2 段特定的HBsAg区段相融合（基因D型序列） 可以在小鼠体内诱导强效、多特异性的持续、交叉T细胞应答 已在人体首次开展临床1期试验 832 治疗性疫苗 TG