最新慢性肾竭继发性PPT文档

1、目目 录录、项目开展的背景和相关技术状况、临床资料、研究方法和结果、讨论和结论2 本课题为系列研究，从开始临床研究至今近本课题为系列研究，从开始临床研究至今近8年，通过课题组全体同志的不懈努力，撰写的年，通过课题组全体同志的不懈努力，撰写的论文先后在英文杂志论文先后在英文杂志kibone、国家级、国家级杂志杂志中国中西医结合肾病杂志中国中西医结合肾病杂志、省级杂志、省级杂志广东医学广东医学和和广东药学院学报广东药学院学报等学术期刊等学术期刊发表，并参加国际和全国性学术会议交流，受到发表，并参加国际和全国性学术会议交流，受到国内外专家的好评。国内外专家的好评。3一、项目开展的背景和相关技术状况

2、4 慢性肾衰（crf）临床很常见，早期当gfr60 ml/min 时，就出现pth水平的升高和活性维生素d3（钙三醇）浓度的降低 ，存在继发性甲旁亢（shpt）,且上述改变随着肾功能损害程度的加重而加重，继发骨骼代谢异常和钙磷代谢紊乱，导致高磷低钙血症、皮肤搔痒、贫血、神经系统损害、心血管疾病和肾性骨病（rod）等后果。shpt晚期，甲状旁腺结节性增生时，药物疗效差，需行手术治疗，而且上述损害严重，直接威胁患者生命。因此，早期诊断和治疗shpt具有重要的临床意义。5 在 shpt的诊断方面，当时多数作者用放免法（ria）检测 c c端或 m m段，这两者仅有免疫反应活性（immunoreact

3、ive pth,早期文献以ipth代表，现已淘汰）却不具生物活性，半衰期长,且靠肾小球滤过后排泄，肾功能降低可致其血浓度升高，其检测结果在很大程度上受肾脏清除能力的影响，以此判断crf患者的甲旁腺功能显然缺乏准确性和客观性，因此不宜用于crf患者shpt的早期诊断。6 自1987年blind等报道用双位点免疫放射分析法（irma）检测 ipth 以来，经逐步改进、完善并应用于临床，证实其结果可准确地反映 crf 患者甲旁腺分泌的实际状态，而不像c c-端或m m段受肾脏清除能力的影响，因而能真正反映甲旁腺分泌水平。因此我们采用当时最先进的irma方法直接检测118例crf患者血中ipth浓度，

4、并对其中24例进行骨活检，验证用该方法检测的ipth浓度与骨活检切片的病理学改变和骨组织形态计量学参数trs/tbs（骨小梁表面 tbs 与骨小梁吸收表面 trs 的比值）之间的一致性，从而确定诊断shpt的血清学检测方法。8 关于shpt的治疗，国外在使用罗盖全治疗shpt方面积累大量经验，认为应根据 shpt 的严重程度使用不同的剂量和方法，以免引起肾功能损害、高磷高钙血症和甲旁腺功能过低导致低转运性骨病等严重副作用，提倡早期治疗。而当时国内这方面的工作刚刚起步，对使用罗盖全治疗shpt缺乏经验。国外文献多数报道较大剂量罗盖全冲击治疗shpt，而且上述副作用出现较多，有关shpt早期治疗的

5、报道较少。 因此，我们首先进行较小样本的治疗研究， 在取得成功经验的基础上，根据血清ipth 的不同水平对333例 shpt 患者分为4组给予不同的剂量和方法进行早期治疗研究。9二、临床资料、研究方法和结果 按课题开展的先后分为三个部分10第一部分第一部分 全段甲状旁腺激素全段甲状旁腺激素在继发性在继发性甲旁亢早期诊断中的意义甲旁亢早期诊断中的意义11 1 临床资料和研究方法 1.1 研究对象： 正常对照组67例为健康体检者和献血员，无长期服用糖皮质激素和维生素d类药物史。crf 患者118例，男78例，女40例。 12 将患者分为三组：肾功能不全失代偿期（crf-2）组:15例 ccr 50

6、-20ml/min，scr 186-442mol/l。肾功能衰竭期（crf-3）组：15例 ccr 20 - 10ml/min，scr 442-707mol/l。尿毒症期（crf-4）组：88例 ccr 在10ml/min以下，scr 达707mol/l以上。13 髂骨活检组：共24例，为上述118例crf患者中志愿接受髂骨活检者，其中男性17例，女性7例，年龄19-77岁。按肾功能损害程度分属 crf-2 组4例，crf-3 组2例，crf-4 组18例。141.2 标本采集和检测1.2.1 血清 ipth：于清晨 5-6时抽取静脉血2ml，离心后分离出血清1ml，置于-20低温冰箱保存，每

7、1-3个月成批检测一次。血清ipth药盒由德普公司提供。 该药盒方法和结果稳定可靠，有关技术指标如下： 精密度：批内和批间变异系数分别为4.0%和5.9%； 灵敏度：最小检出量为1ng/l； 回收试验：平均回收率为98.7%。151.2.2其它生化指标：血磷、血钙、scr。1.2.3 髂骨活检及病理学检验：骨环钻为美国生产的87400-000型，内径7.5mm。参照hodgson髂骨活检方法，李松岭、邱明才等不脱钙骨切片制作方法进行操作。161.2.4骨组织形态计量学参数测量：参照邱明才等的方法，将骨切片置于普通光镜和荧光显微镜下用mop-videoplan图象分析系统测量骨计量学参数：骨小梁

8、表面（tbstbs）即一定范围骨切片内骨小梁的表面积；骨小梁吸收表面（trstrs）即被破骨细胞吸收的骨小梁表面积。然后计算骨小梁吸收表面占骨小梁表面的百分率（trs/tbstrs/tbs，由trstrs和和tbstbs的比值求得）。1.3统计学处理：两组间比较用团体t检验，方差不齐时用t检验。17 结果2.1 各组患者血清ipth测定结果见表1。表表1 1 各组患者血清各组患者血清ipthipth浓度测定结果浓度测定结果(x(xs)s)组 别 例 数 scr(mol/l) intact pth(ng/l) 正常对照组 67 98.617.7 34.217.2crf-2组 15 179.572

9、.5* * 53.928.8* * *crf-3组 15 429.6165.3* * 97.954.8* *crf-4组 88 9194340.3* * 238.3133.4* *注：与正常对照组比较*p0.01,*p0.05；与上一组比较p0.0118组 别 例 数 血钙(mmol/l) 血磷(mmol/l) 正常对照组 67 2.300.24 1.290.32crf-2组 15 2.190.29 1.380.40crf-3组 15 2.010.34* * 1.550.52* * *crf-4组 88 1.920.33* * 1.850.66* *2.2各组患者钙磷代谢改变：注：与正常对照组

10、比较，*p0.01,*p0.05；与crf-2组比较，p0.05)，说明两组病例有较好的可比性。26 结果： 治疗期间两组生化指标检测结果治疗期间两组生化指标检测结果 生化指标 ipth s-ca s-p scripth s-ca s-p scr 治 疗 组 1 1个月个月 治疗前治疗前 21.821.812.4 1.8712.4 1.870.38 1.830.38 1.830.41 8770.41 877254254 (n=19) (n=19) 治疗后治疗后 15.615.69.49.4 1.99 1.990.45 1.650.45 1.650.60 8140.60 814255 255 2

11、 2个月个月 治疗前治疗前 23.823.812.8 1.8912.8 1.890.39 1.800.39 1.800.42 9330.42 933239239 (n=15) (n=15) 治疗后治疗后 14.114.18.9 2.138.9 2.130.270.27 1.58 1.580.39 8340.39 834296296 3 3个月个月 治疗前治疗前 25.425.414.3 1.8814.3 1.880.33 1.790.33 1.790.39 9620.39 962293293 (n=8) (n=8) 治疗后治疗后 14.214.210.810.8 2.27 2.270.160.

12、16 1.47 1.470.45 8660.45 866271271 对照组(n=10)(n=10) 治疗前治疗前 25.725.710.1 1.8410.1 1.840.38 2.150.38 2.151.07 9401.07 940263 263 治疗后治疗后1 1个月个月 27.227.211.1 1.8911.1 1.890.30 1.890.30 1.890.65 9830.65 983254 254 治疗后治疗后2 2个月个月 27.927.911.2 1.8911.2 1.890.34 1.920.34 1.920.55 9910.55 991244 244 治疗后治疗后3 3个

13、月个月 28.428.410.4# 1.9310.4# 1.930.39 2.050.39 2.050.50 9380.50 938202 202 注：与治疗前及对照组同期比较，p0.01p0.01，p0.05p0.05；# 与治疗前比较，p0.05p0.05. 25 2.2 血清ipth的变化：对照组经常规治疗1-3个月后，血清ipth随着时间延长而逐渐升高，至3个月时，从治疗前的(25.710.1)pmol/l升至28.410.4) pmol/l，升高10.5%(p0.05)。说明常规治疗方法，包括补钙和血液透析在内，均不能解决crf患者的shpt；治疗组加服小剂量罗盖全后1、2、3个月i

14、pth分别下降28.4,40.8和44.1(p0.01)，与对照组同期相比亦明显降低(p0.05)，与对照组同期相比亦无显著性差异(p0. 05)；至治疗后2和3个月时，ca才有明显升高，分别比治疗前增高12.7(p0.05)和20.7(p0.01)；与对照组同期比，差异也有显著性意义(p0.05和p0.05)。可见，小剂量罗盖全治疗后对血磷、血肌酐水平无明显影响。29 第三部分第三部分 小剂量罗盖全小剂量罗盖全 治疗慢性肾衰继发性甲旁亢早期治疗慢性肾衰继发性甲旁亢早期 的疗效研究的疗效研究 （多组大样本研究）（多组大样本研究） 30 临床资料与研究方法 1.1 病例选择 b超检查未发现甲状旁

15、腺增大，1年内未使用维生素d制剂。予常规治疗，必要时透析。观察期间不用维生素d 制剂，进入治疗研究阶段后除罗盖全外不用其它维生素d制剂。311.2 检测项目及方法ipth 用双位点irma检测，正常值为10-65ng/l。血生化：钙、磷、scr和肝功能等用 hitachi 7600型全自动生化分析仪检测，每2-4周检测一次。 1.3 基本情况 共检测481例crf患者血清ipth浓度，血清ipth浓度与scr水平成正相关，相关系数为0.6130（p0.01）。按血清ipth 浓度高于正常高值65ng/l的1.5倍 (100ng/l) 以下、1.5-3倍（100-195ng/l）、3-5倍（19

16、5-325ng/l）和5倍以上（325ng/l以上）分为四级，按crf分期标准计入失代偿期、衰竭期和尿毒症期，基本情况如下表。32crf分期 例数 1.5倍以下 1.5-3倍 3-5倍 5倍以上 失代偿期 82 39 41 2 0衰竭期 167 0 120 39 8 尿毒症期 232 0 3 84 145 33 1.4 分组： a组隔日服0.25g b组每日上午服0.25g c组每日上午服0.5g d组每晚10时服0.5g。 将血清ipth浓度1.5-3倍者动态观察6-12个月，其中57例继续升高达到3-5倍水平；血清ipth浓度高达正常值3-5倍者动态观察3-6个月，其中123例继续升高，合

17、计180（57+123）例按随机分配原则分入a、b组，各90例。 另将血清ipth浓度高达正常值5倍以上的153例患者随机分为c、d两组，c组77例，d组76例。c、d两组各有4例因转诊、死亡等原因退出。34 1.5 观察终点和停药指征 a、b组以ipth浓度正常值的2.5倍即160ng/l为终点；c、d组以ipth浓度正常值的3倍即195ng/l为终点。如果治疗期间发生高钙血症（血清钙2.6mmol/l），立即停药，待血清钙恢复正常时，减半量使用罗盖全。高钙血症发生于观察终点前者在分析疗效时剔除，但计入高钙血症发生率中。 351.6 疗效判断 以到达终点的例数和时间为指标判断疗效。 1.7

18、统计学方法 计量资料数据用（xs）表示，计数资料用x2检验分析，p0.05为有统计学意义。36结果2.1 各组疗效比较，见表4。表表4 各组间到达终点的例数及时间比较各组间到达终点的例数及时间比较 a组（n=89） b组(n=88) c组(n=61) d组(n=70) 时间(月) 15.243.7 8.663.2 9.513.1 9.972.9 例数(%) 51(57.30%) 80 (90.91%) 53 (86.89%) 59 (8 4.29%) 注：与a 组比较，p0.01；c、d两组比较， p0.05。37 2.3 各组副作用比较 2.3.1 高钙血症：a组1例（1.11%），b组2例

19、（2.22%），均发生于观察终点前，在分析疗效时剔除；c组24例（其中12例于到达终点前发生，在分析疗效时剔除），占总数73例的28.8%；d组7例（其中2例于到达终点前发生，在分析疗效时剔除），占总数72例的9.75%，d组高钙血症发生率明显低于c组，p0.01. 可见，每日剂量0.125-0.25g极少发生高钙血症。当每日剂量加大至0.5g时，约1/3病例因出现高钙血症而停药，但相同剂量改为晚上10时服药则可明显降低高钙血症发生率。 2.3.2 其它副作用：各组均未见高磷血症、肝功能损害、肾功能明显减退和血清ipth浓度过低（130ng/l）等副作用。 382.2 各组到达终点时的生化指标

20、变化，见表5。 表表5 5 各组治疗前后生化指标比较（各组治疗前后生化指标比较（x xs s） 项目 a组（89例） b组（88例） c组（61例） d组（70例） 血钙 治疗前 1.990.13 1.970.16 1.840.28 1.860.35(mmol/l) 治疗后 2.080.15 2.150.19 2.180.29 2.150.28 血磷 治疗前 1.630.15 1.680.17 1.850.45 1.870.41(mmol/l) 治疗后 1.450.18 1.310.17 1.510.39 1.530.33血肌酐 治疗前 605126 613141 878215 885231(

21、mol/l) 治疗后 618132 629137 889194 891206 注：治疗前后比较，p 0.01，p0.05， 余0.05； a、b组间，c、d组间比较，p0.05.39 结果显示：治疗前a、b组间和c、d组间各指标比较差异无统计学意义（p0.05），说明组间均衡性好。血钙：治疗后均有升高，a组治疗前后比较差异无统计学意义（p0.05）；其余三组治疗前后比较差异有统计学意义（p0.05，p0.01）；c、d两组升高较为明显。血磷：治疗后均有降低，差异有统计学意义（p0.05，p0.01）。血肌酐：各组治疗前后比较差异无统计学意义（p0.05），肾功能稳定。40 2.3 各组副作用比

22、较 2.3.1 高钙血症：a组1例（1.11%），b组2例（2.22%），均发生于观察终点前，在分析疗效时剔除；c组24例（其中12例于到达终点前发生，在分析疗效时剔除），占总例数73例的32.88%；d组7例（其中2例于到达终点前发生，在分析疗效时剔除），占总例数72例的9.75%，d组高钙血症发生率明显低于c组，p0.01. 可见，每日剂量0.125-0.25g极少发生高钙血症。当每日剂量加大至0.5g时，约1/3病例因出现高钙血症而停药，但相同剂量改为晚上10时服药则可明显降低高钙血症发生率。41 2.3.2 其它副作用：各组均未见高磷血症、肝功能损害、肾功能明显减退和血清ipth浓度过

23、低（130ng/l）等副作用42 三、讨论和结论43 pth是甲状旁腺主细胞合成、分泌的由84个氨基酸组成的单链多肽，分子量9427道尔顿，其前体pre-pro-pth在粗面内质网合成后降解为pro-pth，继而在高尔基体降解为具有生物活性的intact pth并分泌入血，很快（t1/2约2-5分钟）就被代谢成n-端、c-端和中间人分子肽段。由于n-端肽段具有生物活性，分子量小（4500道尔顿），半衰期极短，其血浓度不因肾排泄功能低下而升高，因此用于判断crf患者的甲状旁腺功能明显优于c-端和中间分子肽段。44 但是，有报道，n-端测定结果仅能反映血中pth生物活性的60%，作为评价甲状旁腺功

24、能的指标仍嫌不全面。因此，最佳的方法是直接检测血中ipth 浓度。国外曾采用生物学分析进行测定，但因步骤繁琐、操作复杂和重复性差等缺点未被广泛应用。 我们采用的用双位点irma检测ipth，已经证实其结果可准确地反映crf患者甲状旁腺分泌的实际状态，而不像c-端或中间分子肽段受肾脏清除能力的影响。45 本文采用irma药盒具有操作简单、特异性强、灵敏度高和准确性好等优点。通过对118例crf患者血清ipth水平的检测及其与血钙、血磷浓度、骨活检病理学检查、骨计量学参数的相关性分析，证实其结果与实际甲状旁腺功能相一致，而且在血钙、血磷浓度未出现异常时，血清ipth 就明显升高。因此，双位点irm

25、a测定血清ipth水平可作为临床早期诊断spht的最佳选择。 46 引起shpt的最主要因素是钙三醇不足和低钙血症，其它如高磷血症，代谢性酸中毒，甲状旁腺钙三醇受体下调，甲状旁腺对钙三醇的抵抗和钙调定点上移等因素也参与了shpt的发病机制。因此，治疗shpt既要纠正低钙高磷血症和代谢性酸中毒等代谢紊乱，更重要的是补充钙三醇。47 目前使用的钙三醇制剂罗盖全可通过下列机理治疗shpt：增加肠钙吸收，升高血钙浓度而间接抑制pth分泌和前甲状旁腺素原（pre-pro-pth）mrna的合成；直接抑制pre-pro-pth mrna的合成；促进钙三醇受体合成和钙调定点回降，恢复甲状旁腺对钙离子调节pt

26、h分泌作用的反应敏感性；减缓甲状旁腺增生，促使其细胞凋亡而使甲状旁腺体积缩小。48 罗盖全治疗shpt的剂量从0.125-3.5g/d不等，因shpt的严重程度而异。baker等的双盲试验表明，当剂量大于0.5g/d时，多数病人在接受治疗开始后不久即出现高钙高磷血症、scr升高和肾功能减退等副作用，当剂量减至0.25g/d (生理分泌量) 时，上述副作用消失，按该剂量治疗12个月后，血清ipth降低，shpt导致的骨病明显好转，而且治疗组血磷降低，对照组则升高。 49 baker还强调，当肾功能衰竭进入终末期时治疗往往太迟。 因为肾衰终末期多数病人甲状旁腺体积明显增大，出现结节性增生，大剂量罗

27、盖全也能以奏效，40以上病人需行甲状旁腺切除术。因此，shpt 的治疗应早期进行。目前，研究的焦点在于对不同严重程度的shpt使用多大剂量的罗盖全治疗既有效又无副作用。 50 在我们早期的初步研究中，用小剂量罗盖全(0.25g/d)口服治疗19 例无症状早期shpt病人，取得良好疗效，而且罗盖全治疗后血清ipth降低先于s-ca升高，说明罗盖全的治疗机理可不依赖于血钙的升高，而通过直接抑制pth的合成与分泌等其它途径起作用。51 国外在使用罗盖全治疗shpt方面积累大量经验，fukagawa等认为血清ipth为正常值3-5倍且动态增高时用小剂量，ipth大于正常值5-6倍时常规使用，无效者予以

28、冲击治疗，但应注意高钙血症、肾功能减退和低转运性骨病等副作用的防治。torres等也指出，crf患者血清ipth水平达到正常值的2-3倍才能维持正常的骨转运率，当ipth水平高于200-250ng/l时出现纤维性骨炎，超过500ng/l时则引起严重shpt，但低于120ng/l易导致低转运性骨病，因此，钙三醇治疗shpt应监测pth水平。 52 2000年indridason等研究报道20名crf患者口服罗盖全0.5-0.75g/d治疗4周后血清pth显著下降，而且维持疗效10个月，认为常规剂量罗盖全能显著控制甲旁亢，安全性可靠。felsenfeld则主张在早中期crf伴shpt者应用钙三醇治

29、疗，以降低或稳定pth水平，改善肾性骨营养不良，控制甲状旁腺增生。总之，应根据患者血清ipth水平给予罗盖全治疗并定期监测。 53 国内近几年也有报道不同剂量罗盖全治疗shpt取得良好疗效，但仍未见大样本、随机对照的前瞻性研究报道。我们的结果显示：当血清ipth水平动态升高且高达正常值3-5倍时，使用0.125-0.25g/d罗盖全可取得较好疗效，0.25g/d明显优于0.125g/d，而且极少发生高钙血症；0.125g/d组未到达终点的38例中有36例 ipth 超过4倍正常值，提示 0.125g/d剂量过低，对ipth超过4倍正常值者使用0.25g/d的剂量可能有效。 54 两组ipth高

30、于正常值5倍以上者，使用0.5g/d罗盖全也取得较好疗效，但容易发生高钙血症，高钙血症发生率因罗盖全剂量加大而明显升高。将罗盖全服用时间改为晚上10时则可明显减少高钙血症发生率，这与schaefer等结果相一致。但是，该剂量对19例血清ipth水平高于正常值8倍以上（520-1238ng/l）的患者无效。这充分说明早期治疗shpt的重要性。55 关于罗盖全治疗shpt的副作用，已经证实主要有肾功能减退、高钙高磷血症以及因剂量太大甲状旁腺功能过度抑制所致的骨转换率过低。这些副作用大多数发生于罗盖全剂量较大(大于0.5g/d)，使用时间过长者。 我们的研究中，用0.125-0.25g/d剂量罗盖全

31、治疗早期shpt 3-24个月，无一例发生高钙高磷血症，肾功能亦无减退， 血清ipth浓度降低平稳，无甲状旁腺功能过度抑制（ipth浓度过低，130ng/l）等副作用发生，可以说是比较安全的。当使用剂量为0.5g/d时，将罗盖全服用时间改为晚上10时可明显减少高钙血症发生率。可见，0.125-0.5g/d罗盖全治疗早期shpt是安全可靠的。 56 近年已人工合成一些新型的维生素d制剂，19-去甲-1，25（oh）2 d3 （paricalcitol）已试用于临床取得明显效果且无高钙高磷血症副作用 。钙受体激动剂（calcimimetics）nps r-467、nps r-568和amg 073

32、等也试用于治疗shpt。但上述制剂仍缺乏大规模临床试验结果支持，无法广泛应用于临床。57 综上所述，我们的结论是：治疗综上所述，我们的结论是：治疗shptshpt应把重点应把重点放在早期，并根据患者血清放在早期，并根据患者血清ipthipth水平给予不同剂量的水平给予不同剂量的罗盖全治疗。对血清罗盖全治疗。对血清ipthipth水平动态升高且达到正常值水平动态升高且达到正常值3-43-4倍者使用倍者使用0.125-0.250.125-0.25g/dg/d，ipthipth高达正常值高达正常值4-54-5倍倍者使用者使用0.250.25g/dg/d，高达正常值，高达正常值5-85-8倍者使用倍者

33、使用0.50.5g/dg/d罗罗盖全并于晚上盖全并于晚上1010时服用以减少高钙血症发生率，高于时服用以减少高钙血症发生率，高于正常值正常值8 8倍以上者使用更大剂量罗盖全冲击治疗或手倍以上者使用更大剂量罗盖全冲击治疗或手术治疗。术治疗。 早期使用小剂量罗盖全治疗早期使用小剂量罗盖全治疗shptshpt效果显著、安全效果显著、安全可靠、副作用少，而且经济、节省医疗费用，值得临可靠、副作用少，而且经济、节省医疗费用，值得临床推广。床推广。58创创 造造 性性 和和 先先 进进 性性59 1、诊断shpt所用的检测血清ipth的irma方法是目前国内外最先进的。 2、在国内首次对患者进行骨活检，验证用该方法检测的ipth浓度与骨活检的病理学改变和骨组织形态计量学参数trs/tbs之间的一致性。60 3、首次对治疗shpt效果设定观察终点以避免治疗过程中出现甲状旁腺功能过低导致低转换性骨病的发生。61 4、在国内首次通过大样本多组、长程和随机对照的方法对不同水平ipth使用不同剂量和服用方法的小剂量罗盖全早期治疗shpt进行前瞻性研究。625、迄今为止国内未见相同系列研究报道。63 20042004年