关注钙化从磷开始

1、关注钙化，从“磷”开始对目前透析患者面临沉重心血管负担的思考n 透析患者心血管负担为何如此沉重？n 高磷血症如何恶化患者预后？n 高磷血症如何介导心血管事件？截止2012年底，中国透析患者数量已达到30万1，根据2008年的数据，新透析患者数量每年新增4.5万以上2。1. Liu ZH. Nat Rev Nephrol. 2013 Sep;9(9):523-8.2. Zuo L, et al. Clin Nephrol. 2010 Nov;74 Suppl 1:S20-2.2012年8类大病医保全面推开可能会进一步加快透析患者数量增长儿童白血病儿童先天性心脏病终末期肾病（尿毒症）乳腺癌宫颈癌重

2、性精神病耐多药肺结核艾滋病机会性感染我国透析患者数量持续大幅增长透析患者首要死因为心血管事件心血管事件是透析患者死亡的首要原因张冬。全国血液透析病例信息登记系统的建立及血液透析患者贫血治疗情况分析D。北京：军医进修学院解放军总医院，2012。基于互联网在线登记系统的全国血液透析病例信息登记系统截止至2011年12月31日共注册血液透析中心3691家，登记在透存活血液透析患者165936例。磷代谢异常和血管钙化是心血管事件的重要诱因磷代谢异常钙代谢异常贫血与营养不良EPO抵抗尿毒症毒素 血管钙化内皮功能异常氧化应激 Nitta K. Cardiol Res Pract.2011:96351CKD

3、5期透析患者心血管风险上升：心脏重构缺血风险增加左心室肥大冠脉和组织钙化. . .血磷是透析患者心血管事件的重要影响因素Schneider A, et al. Am J Nephrol. 2013;37(2):144-51. 一项对一项对AURORAAURORA研究研究的的事后分析（事后分析（post hoc analysispost hoc analysis）利用利用随机生存森林模型分析随机生存森林模型分析主要心血管不良主要心血管不良事件（事件（MACEMACE）影响因子的重要性）影响因子的重要性重要性重要性年龄年龄糖尿病糖尿病超敏超敏C-C-反应蛋白反应蛋白磷磷白蛋白白蛋白透析龄透析龄收缩

4、压收缩压现时吸烟者现时吸烟者性别性别B Betaeta抑制剂治疗抑制剂治疗总胆固醇总胆固醇BMIBMI司维拉姆治疗司维拉姆治疗ACEI/ARBACEI/ARB治疗治疗地域地域Kt/VKt/V血红蛋白血红蛋白LDLLDL舒张压舒张压甘油三酯甘油三酯单变量分析发现，与MACE风险显著正相关的因子有：年龄、糖尿病、超敏C-反应蛋白、磷；与MACE风险显著负相关的因子有：白蛋白、 司维拉姆治疗、Kt/V，总胆固醇、甘油三酯；其它因素对MACE无显著影响。1. /annualreport/html/qphosphmgdl_c_TAB2011.htm2. Yu X,

5、et al. NEPHROLOGY DIALYSIS TRANSPLANTATION, 2012,272:500-501我国血磷控制情况不理想，超过一半的患者血磷不达标 DOPPS IN CHINA2230262931333736384449594852535459606262667377780102030405060708090西班牙比利时英国法国意大利澳大利亚/新西兰瑞典加拿大美国德国日本中国5.5mg/dL4.5mg/dL2高磷血症患病率（%）平均值(mg/dL)= 4.6 4.8 4.8 4.7 4.9 5.0 5.1 5.2 5.3 5.7 5.5 6.2 *参考KDIGO定义的血磷

6、4.5mg/dL，KDOQI定义的血磷为5.5mg/dLEddington H, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2010 Dec;5(12):2251-7.血磷每升高1mg/dL，心血管死亡风险增加50%血磷平均升高1mg/dL26%全因死亡风险50%心血管死亡风险=(HR=1.3,P=0.01)(HR=1.5,P=0.002)前瞻性纵向研究，纳入1203例非透析CKD患者，评估血磷水平与死亡风险的关联高磷血症通过不同途径增加心血管风险Tonelli M, et al. N Engl J Med. 2010 Apr 8;362(14):1312-24. 磷作为始动

7、因素诱导血管钙化是其中一个重要途径Kendrick J, et al. Am J Kidney Dis. 2011 Nov;58(5):826-34.血磷升高可介导血管平滑肌细胞细胞转录因子Runx2的表达，从而使血管平滑肌细胞向成骨细胞分化；血磷升高导致血管平滑肌细胞凋亡或坏死后产生的基质囊泡是血管钙化的起始点，如通过对游离钙的浓缩和结晶诱导钙化；血磷升高同时抑制血管壁中血管平滑肌细胞向破骨细胞的分化，使得血管钙化无法逆转；血磷升高诱发骨细胞对成纤维细胞生长因子23的过表达从而导致血管钙化磷Klotho血管平滑肌细胞向成骨细胞分化血管平滑肌细胞凋亡抑制血管壁中破骨细胞分化FGF-23血管钙化

8、血磷每上升1mg/dL，心血管钙化风险增加可达61%Adeney KL, et al. J Am Soc Nephrol. 2009;20(2):381-387.基线CAC400的患者死亡率是无冠脉钙化患者的4倍Block等人对127例新入透析患者进行EBCT扫描确定冠脉钙化情况，中位随访44个月。旨在探究钙化程度对患者长期生存率的影响。Block GA, et al. Kidney Int. 2007;71:438-441CAC（冠状动脉钙化积分）：基于Agatston对冠脉钙化进行积分量化，所得钙化分数反映钙化的严重程度。对透析患者高磷血症有效管理的讨论n 血磷管理的重要性n 血磷管理如何

9、实现n 目前血磷管理的问题血磷管理是CKD-MBD干预的关键 CKD3-5期非透析患者，如果iPTH水平超过正常上限，建议首先评估是否存在高磷血症、低钙血症和维生素D缺乏，在积极控制可调节因素的基础上，若iPTH进行性升高并持续高于正常值上限，建议使用活性维生素D及其类似物治疗1. Kidney Int Suppl. 2009 Aug;(113):S1-130.2. Fukagawa M, et al. Therapeutic Apheresis and Dialysis. 2013;17(3):247-288.3. 中华肾脏病学会。慢性肾脏病矿物质与骨异常诊治指导。血磷管理应遵循指南3D原则

10、1.Kidney Disease: Improving Global Outcomes CKDMBDWG. Kidney Int Suppl. 2009(113):S1-130.2.National Kidney F. Am J Kidney Dis. Oct 2003;42(4 Suppl 3):S1-201.3.中华肾脏病学会。慢性肾脏病矿物质与骨异常诊治指导。KDOQI、KDIGO和中国CSN指南均推荐磷管理重要的三种途径严格控制饮食，摄入低磷食物充分透析使用磷结合剂过度限磷会限制蛋白摄入导致营养不良Shinaberger CS, et al. Am J Kidney Dis. 2006

11、 Jul;48(1):37-49.队列研究纳入53933例MHD患者随访2年结果发现，患者全因死亡风险随着蛋白摄入的增加而降低nPNA（nPCR）达到1.4g/kg/d时，生存率最好体重正常化尿素氮表现率(nPNA)即标准化蛋白质分解代谢率（nPCR）：基于尿尿素氮和血尿素氮计算所得，是反映营养状况和蛋白摄入水平的较好指标限制蛋白摄入可能抵消降磷带来的获益蛋白摄入受限，即使血磷水平降低，患者死亡率仍然较高Shinaberger CS, et al. Am J Clin Nutr. 2008 Dec;88(6):1511-8. 一项前瞻性队列研究纳入30075维持性透析患者，随访3年，旨在探究纳

12、入阶段6个月内的nPNA变化情况与长期死亡风险的关系。体重正常化尿素氮表现率(nPNA)即标准化蛋白质分解代谢率（nPCR）：基于尿尿素氮和血尿素氮计算所得，是反映营养状况和蛋白摄入水平的较好指标传统透析无法保障充分除磷除夜间透析，其他透析方式均无法保持磷平衡1根据KDOQI推荐的透析患者蛋白摄入量(1.2g/kg)计算：正常蛋白质摄入体重60kg的透析患者每周可经肠道吸收3900mg的磷酸盐2,3,41.Kuhlmann MK. Blood Purif. 2010;29(2):137-44.2.Am J Kidney Dis. 2000 Jun;35(6 Suppl 2):S1-140.3.

13、Kalantar-Zadeh K, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2010 Mar;5(3):519-30.4.Bellasi A, et al. Hemodial Int. 2006 Jul;10(3)225-34. KDIGO建议透析患者使用磷结合剂控制血磷KDIGO Clinical Practice Guideline for the Diagnosis, Evaluation, Prevention,and Treatment of Chronic Kidney DiseaseMineral and Bone Disorder (CKDMBD)CKD3-

14、5期和5D期患者建议使用磷结合剂来治疗高磷血症Kidney Disease: Improving Global Outcomes CKDMBDWG. Kidney Int Suppl. 2009(113):S1-130.一项前瞻性研究纳入10044例新血液透析患者，利用Cox比例风险分析对比使用磷结合剂或不使用对1年死亡率的影响。通过倾向性校正，将患者分为透析后90天内服用磷结合剂组和未服用磷结合剂组（两组N=3186），结果发现，首次血透后90天内接受磷结合剂治疗的患者死亡风险显著下降25%（HR=0.75，P0的患者 b 试验对象利用电子束CT进行钙化评估 c 矫正钙浓度.d 亚组分析研究

15、中20-30岁的透析患者（N=39） e 14个出现钙化情况患者的平均血钙浓度.1.Russo D, et al. Am J Nephrol. 2007;27(2):152-158. 2.Block GA, et al. Kidney Int. 2005;68(4):1815-1824.3.Chertow GM, et al. Kidney Int. 2002;62(1):245-252.4.Goodman WG, et al. N Engl J Med. 2000;342(20):1478-1483.什么是理想的磷结合剂？1n降血磷的效力n延缓钙化进展与骨代谢紊乱n具有多效性n具有成本效益n

16、口感好n安全性良好1. Cozzolino M, et al. Expert Opin Pharmacother. 2012;13(16):2337-53. 1111项项与钙剂对比与钙剂对比的的RCTRCT研究研究被纳入分析被纳入分析（司维拉姆（司维拉姆 N=N=1010， 碳酸镧碳酸镧 N=N=1 1) )Jamal SA, et al. Lancet. 2013 Oct 12;382(9900):1268-77. 降低22%全因死亡风险荟萃分析对11篇RCT研究全因死亡结局进行分析后发现，相比含钙磷结合剂，使用非含钙磷结合剂的全因死亡相对风险显著降低22%（RR=0.78,95%CI 0.

17、61-0.98）碳酸司维拉姆全新非钙非金属磷结合剂，不吸收无蓄积结合磷酸盐的同时，司维拉姆不被吸收入血，无蓄积碳酸司维拉姆中国产品说明书，赛诺菲，2013。结合磷酸盐的同时，部分含钙/含金属磷结合剂被吸收入血含金属磷结合剂作用机制司维拉姆作用机制90天降磷效果对比：碳酸司维拉姆疗效佳NICE clinical guideline 157 hyperphosphataemia in chronic kidney disease . Mar 2013.NICE指南对13项RCT研究进行网络荟萃分析后发现，用药90天内，碳酸司维拉姆降磷幅度高于碳酸钙达0.648mmol/L碳酸司维拉姆降磷效果显著，

18、快速起效一项双盲，安慰剂对照，剂量滴定研究纳入来自中国18个中心的205 例受试者 ，随访8周。结果发现碳酸司维拉姆组患者血磷显著降低2.12mg/dLChen N, et al. Nephrol Dial Transplant. 2014 Jan 29(1) 152-60.碳酸司维拉姆干预8周，血磷达标率高达71%1.Kong X, et al. BMC Nephrol. 2012;13:116.2.Delmez J, et al. Clin Nephrol. 2007 Dec;68(6):386-91.横断面研究显示，中国透析患者血磷达标率*仅为38.5%*3.5-5.5mg/dL79例透

19、析患者使用司维拉姆8周，血磷达标率为71%38.57101020304050607080中国透析患者的血磷达标率司维拉姆的血磷达标率血磷达标率（%）Treat to Goal研究显示司维拉姆干预有效长期维持血磷达标1. Chertow GM, et al. Kidney Int. 2002;62:245-252;2. National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2003;42(suppl):S1-S201; 3. Data on file, Genzyme Corporation.200例维持性透析患者随机接受司维拉姆或钙剂，随访52周，旨在研究两

20、者对血磷、血钙、PTH和冠脉/胸主动脉钙化情况的影响。平均血磷(mg/dL)司维拉姆有效降磷，同时不增加钙负荷1. Bleyer AJ, et al. Am J Kidney Dis. 1999 Apr;33(4):694-701.2. Hsu CH. Am J Kidney Dis. 1997 Apr;29(4):641-9.a.三期研究中醋酸钙使用量为5g/日； b.使用钙浓度2.5mEq/L(1.25mmol/L)透析液进行每周3次透析；c.每日饮食钙摄入552mg/日RIND研究显示司维拉姆显著延缓新透析患者钙化进展达11倍Block GA, et al. Kidney Int. 20

21、05 Oct;68(4):1815-24.P=0.015129例新透析患者随机接受司维拉姆（N=67）或钙剂（N=62），并于基线、6、12和18个月进行EBCT扫描确定患者动脉钙化情况，随访18个月。图为18个月时与基线相比冠脉钙化评分的变化。Treat to Goal研究显示司维拉姆显著延缓维持性透析患者钙化进展Chertow GM, et al. Kidney Int. 2002;62:245-252.0%6%14%*25%*0%5%10%15%20%25%30%26周52周中位相对进展冠状动脉钙化评分1%5%24%*28%*0%5%10%15%20%25%30%26周52周中位相对进展

22、司维拉姆钙剂200例维持性透析患者随机接受司维拉姆（N=99）或钙剂（N=101），随访52周，旨在研究两者对血磷、血钙、PTH和冠脉/胸主动脉钙化情况的影响。胸主动脉钙化评分*：同一药物治疗组内，与基线相比, P0.001司维拉姆，多效性进一步降低心血管风险Nikolov IG, et al. Kidney Int Suppl. 2006 Dec;(105):S16-23.炎性反应、氧化应激、脂代谢异常、血管钙化均被发现增加心血管风险；司维拉姆的多效性可对这些因素进行改善，降低心血管风险。司维拉姆独特机制决定其降脂获益1.碳酸司维拉姆中国产品说明书，赛诺菲，20132.Piepho RW.

23、Am J Cardiol. 2000 Dec 21;86(12A):35L-40L.3.Braunlin W, et al. Kidney Int. 2002 Aug;62(2):611-9.4.Einarsson K, et al. Eur J Clin Pharmacol. 1991;40 Suppl 1:S53-8.司维拉姆有效结合小肠中胆汁酸，减少了胆汁酸的重吸收，从而增加了胆固醇向胆汁酸的转化，同时上调LDL受体表达，使血液中的LDL-c进入肝脏，最终降低胆固醇水平碳酸司维拉姆有效降低LDL-c水平达34%Chen N, et al. Nephrol Dial Transplant.

24、 2014 Jan 29(1) 152-60.2.261.142.292.1100.511.522.5基线57天司维拉姆安慰剂LDL胆固醇水平（mmol/L)4.293.514.164.0200.511.522.533.544.5基线57天司维拉姆安慰剂总胆固醇水平（mmol/L)P0.0001P0.0001P0.0001P0.0001碳酸司维拉姆中国三期注册研究是一项双盲、安慰剂对照、剂量滴定研究，纳入205例维持性透析患者，起始剂量为800,tid，主要疗效终点为8周内血磷下降程度；次要治疗终点为8周内血脂下降程度，结果发现，接受司维拉姆的患者LDL-c和总胆固醇水平显著 下降33.%和1

25、7.1%钙磷达标不是最终目的，改善预后才是需求KIDNEY DISEASE | IMPROVING GLOBAL OUTCOMEThe National Kidney Foundation Kidney Disease Outcomes Quality Initiative Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study循证医学的初衷：采用科学的方法确保医疗方式能带来最佳预后司维拉姆的特性是其实现患者生存获益的基础生存获益RIND二次分析司维拉姆显著降低透析患者全因死亡风险达68%Block GA, Raggi P, Bellasi A, et al

26、. Kidney Int. 2007 Mar;71(5):438-41. 对RIND研究预设的次要终点事件（全因死亡）进行分析：对RIND研究中127例受试者进行中位44个月的随访13 deathsP = 0.01611 deathsMonths0612182430364248546066生存率0.000.250.500.751.00司维拉姆钙剂HR=3.1P = 0.02月INDEPENDENT DIALYSIS研究显示司维拉姆显著降低透析患者心血管死亡风险达91%Di Iorio B, et al. Am J Kidney Dis. 2013 May 16. pii: S0272-6386

27、(13)00688-4.生存率HR= 0.09 (95% CI 0.05-0.19)HR= 0.20 (95% CI 0.13-0.31)生存率心血管死亡率全因死亡率466例新透析患者按1:1接受24个月的司维拉姆或碳酸钙治疗；随访至36个月或至截尾。主要终点为心律失常引起的心血管死亡，次要终点为全因死亡、心血管死亡和非心血管死亡。司维拉姆是否具有成本效益？司维拉姆成本投入成本效益健康产出？刘国恩等 ，中国药物经济学 ，2011年03期。碳酸司维拉姆显著降低住院率和住院天数利用医疗保险和补助服务中心（CMS）的索赔资料对DCOR研究进行二次分析；结果发现，司维拉姆的使用相比含钙磷结合剂显著缩短患者住院所需天数达11.5%，降低全因住院率达11%St Peter WL, et al. Am J Kidney Dis. 2008;51(3):445-54. 司维拉姆显著减少住院天数达11.5%司维拉姆显著降低全因住院率达11%13.912.311.51212.51313.514含钙磷结合剂司维拉姆住院天数/病人年住院时间P=0.03（经校正）1.65