体外诊断试剂注册常见问题

1、2021-7-171 注册申报资料要求注册申报资料要求 及审评过程中常见及审评过程中常见 问题问题 体外诊断试剂培训班体外诊断试剂培训班 山东省药品审评认证中心医疗器械科山东省药品审评认证中心医疗器械科2010年年6月月 2 2021-7-17 主要内容及目的主要内容及目的 主要对二类体外诊断试剂申报资 料相关技术要求进行解释和说明， 总结技术审评过程中企业发生的常 见问题，希望能够对申报资料技术 要求的理解提供参考和帮助。 3 2021-7-17 相关法律法规及文件 n体外诊断试剂注册管理办法（试行）体外诊断试剂注册管理办法（试行） n体外诊断试剂说明书编写指导原则体外诊断试剂说明书编写指导

2、原则 n体外诊断试剂临床研究技术指导原则体外诊断试剂临床研究技术指导原则 n体外诊断试剂生产实施细则（试行）体外诊断试剂生产实施细则（试行） n体外诊断试剂质量管理体系考核实施规体外诊断试剂质量管理体系考核实施规 定（试行）定（试行） n体外诊断试剂生产企业质量管理体系考体外诊断试剂生产企业质量管理体系考 核评定核评定 标准（试行）标准（试行） 4 2021-7-17 体外诊断试剂注册管理办法（试行）体外诊断试剂注册管理办法（试行） 境内申请人拟申请第三类和第二类产 品注册的，在完成产品研制、临床试 验、注册检测并通过质量管理体系考 核后，向相应的药品监督管理部门提 出申请，并按照本办法附件1

3、的要求提 交注册申报资料。 5 2021-7-17 首次注册申报资料要求 第三类产品第二类产品第一类产品 1.申请表 2.证明性文件 3.综述资料 4.产品说明书 5.拟订产品标准及编制说明 6.注册检测报告 7.主要原材料研究资料 8.工艺及反应体系研究资料 9.分析性能评估资料 10参考值（范围）确定资料 11.稳定性研究资料 12.临床试验资料 13.生产及自检记录 14.包装、标签样稿 15.质量管理体系考核报告 6 2021-7-17 A： 产品临床前研究（研究整理申报材料的7、8、9、 10、11项，确定3、4、5、14项） 研制成功 B：生产条件的准备（车间设备人员等）及检测 （

4、验证）、软硬件建立。（资料13） 符合体外诊断试剂生产实施细则要求 C：质量管理体系的自我考核（自查或内审） 符合要求 D： 产品生产（三批）及检验（内部检或送外机构 检），文件记录齐全。 产品合格 体外诊断试剂产品首次注册流程简要介绍体外诊断试剂产品首次注册流程简要介绍 7 2021-7-17 E： 临床试验（资料12） 临床时间短 临床时间长（超过产品效期） 三批生产（记录齐全） F：现场考核（含体系考核及抽样）（资料15） 质量管理体系考核及注册检验合格 （资料6） G： 整理申请材料，申请注册（资料1、2） 8 2021-7-17 1. 山东省二类体外诊断试剂注册申请表山东省二类体外诊

5、断试剂注册申请表 n下载网址（山东省食品药品监督管理局）： http:/ 山东省二类体外诊断试剂注册申请表山东省二类体外诊断试剂注册申请表 山东省二类体外诊断试剂注册证变更申请表山东省二类体外诊断试剂注册证变更申请表 9 2021-7-17 10 2021-7-17 11 2021-7-17 12 2021-7-17 山东省二类体外诊断 试剂注册申请表 证明性文件（生产许 可证、营业执照副本 复印件） 综述资料 说明书（一式两份） 拟定产品标准及编制 说明 注册检验报告 分析性能评估资料 参考值（范围）确定 资料 稳定性研究资料 临床试验资料 生产及自检纪录 包装标签样稿 质量体系考核报告 1

6、3 2021-7-17 2.证明性文件证明性文件 u 生产企业许可证副本（变更记录）复印件 及营业执照副本复印件；并且加盖申报单 位公章；包括生产企业许可证和营业执照 中的注册地址、法人代表等内容应与申请 表一致。 u 所申请产品应当在生产企业许可证核定的 生产范围（二类、三类不能相互覆盖）及 有效期之内； u 真实性声明 14 2021-7-17 3.综述资料综述资料 l产品的预期用途（包括与之相关的临床适应症背产品的预期用途（包括与之相关的临床适应症背 景情况；相关的临床或实验室诊断方法等）景情况；相关的临床或实验室诊断方法等） l产品描述（技术原理；原材料来源及制备方法、产品描述（技术原

7、理；原材料来源及制备方法、 主要生产工艺；质控品、校准品的制备方法及溯主要生产工艺；质控品、校准品的制备方法及溯 源情况）源情况） l有关生物安全性方面的说明（动物来源）（国食有关生物安全性方面的说明（动物来源）（国食 药监械药监械2006407号）号） l产品主要研究结果的总结和评价（主要研究结果产品主要研究结果的总结和评价（主要研究结果 的总结；对该产品的评价）的总结；对该产品的评价） 15 2021-7-17 3.综述资料综述资料 l其他：同类产品在国内外批准上市的情况；其他：同类产品在国内外批准上市的情况； 相关产品所采用的技术方法及临床应用情相关产品所采用的技术方法及临床应用情 况；

8、申请注册产品与国内外同类产品的异况；申请注册产品与国内外同类产品的异 同；新的诊断试剂需提供被测物与预期适同；新的诊断试剂需提供被测物与预期适 应症之间关系的文献资料。应症之间关系的文献资料。 该项资料应能够全面反映注册申请人所该项资料应能够全面反映注册申请人所 完成的研究工作，是技术审评中对产品进完成的研究工作，是技术审评中对产品进 行综合评价的重要依据。行综合评价的重要依据。 16 2021-7-17 常见问题 n综述资料叙述过于简单、宽泛，资料 性内容多，企业研究性内容少。 n技术原理描述不清；不明示原材料 （企业机密?），来源不清楚；质控品、 校准品溯源不清。 n未对生物安全性方面进行

9、充分考虑。 n总结及评价空洞，无实际内容。 17 2021-7-17 4.产品使用说明书产品使用说明书 应当符合医疗器械说明书、标签和 包装标识管理规定的有关要求，并 参考体外诊断试剂说明书编写指导 原则编写。 通用名称应当符合体外诊断试剂注 册管理办法中有关的命名原则。 18 2021-7-17 4.产品使用说明书产品使用说明书 n体外诊断试剂的命名原则：体外诊断试剂的产品体外诊断试剂的命名原则：体外诊断试剂的产品 名称一般可由三部分组成：名称一般可由三部分组成： 第一部分：被测物质的名称。第一部分：被测物质的名称。 第二部分：用途，如诊断血清、测定试剂盒、第二部分：用途，如诊断血清、测定试

10、剂盒、 质控品等。质控品等。 第三部分：方法或原理，如酶联免疫方法、第三部分：方法或原理，如酶联免疫方法、 胶体金方法等，本部分应当在括号中列出。胶体金方法等，本部分应当在括号中列出。 例：人绒毛膜促性腺激素诊断试剂（胶体金法），例：人绒毛膜促性腺激素诊断试剂（胶体金法）， 肌酐检测试剂盒（苦味酸法）等。肌酐检测试剂盒（苦味酸法）等。 如果被测物组分较多或特殊情况，可以采用如果被测物组分较多或特殊情况，可以采用 与产品相关的适应症名称或其他替代名称。与产品相关的适应症名称或其他替代名称。 19 2021-7-17 4.产品使用说明书产品使用说明书 产品名称可同时包括通用名称、商品 名称和英文名

11、称，但必须分行。 商品名称的文字不得大于通用名称文 字的大小。 商品名称中不得使用夸大、断言产品 功效的绝对化用语。 20 2021-7-17 4.说明书中常见问题说明书中常见问题 u预期用途：预期用途：描述不准确；需要说明与 预期用途相关的临床适应症背景情况。 例: 本试剂用于体外定量测定人血清 （血浆、尿液）中的含量（活 性）。 21 2021-7-17 4.说明书中常见问题说明书中常见问题 n主要组成成分：主要组成成分：明确不同批号的试剂 盒中个组分是否可以互换。 n储存条件及有效期：储存条件及有效期：有效期为个月 （稳定个月说法不够严谨）；开瓶 稳定性（需要进行相关的稳定性试 验）；试

12、剂混合后稳定性（需要进行 相关的稳定性试验）。 22 2021-7-17 4.说明书中常见问题说明书中常见问题 n适用仪器适用仪器： 适用机型为进行型式检测的机型和进 行临床评价的机型。 若增加适用机型，应提供药监部门认 可的检测机构和省级以上卫生医疗机 构的验证报告，可只验证准确性。 23 2021-7-17 4.说明书中常见问题说明书中常见问题 n样本要求：样本要求：在样本收集过程中的特别 注意事项；为保证样本各组份稳定所 必需的抗凝剂或保护剂；已知的干扰 物；能够保证样本稳定的储存、处理 和运输方法。 24 2021-7-17 4.说明书中常见问题说明书中常见问题 n检验方法：检验方法：

13、试剂配制 ；必须满足的试验条 件（pH、温度、时间、检测波长等） ；校 准程序（如果需要） ；质量控制程序（质 控品的使用、质量控制方法 ）：试验结果 的计算（包括对每个系数及对每个计算步 骤的解释。如果可能，应举例说明）。 n检验结果的解释：检验结果的解释： 说明可能对试验结果产生影响的因素； 说明在何种情况下需要进行确认试验。 25 2021-7-17 4.说明书中常见问题说明书中常见问题 n检验方法的局限性：检验方法的局限性：说明该检验方法 的局限性。 n产品性能指标：产品性能指标：对产品的描述过于夸 大，如快速、高特异性、高灵敏度等。 26 2021-7-17 4.说明书中常见问题说明

14、书中常见问题 n注意事项：注意事项： 注明必要的注意事项，如本品仅用 于体外诊断等。 如该产品含有人源或动物源性物质， 应给出具有潜在感染性的警告。 如产品中含有有毒物质，应在注意 事项中明示。如：叠氮钠（用作防腐 剂） 27 2021-7-17 5.拟定产品标准及编制说明拟定产品标准及编制说明 n拟定产品标准文本符GB/T1.1的要求 （TDS1.0，TDS2.0）。 n基本要求：外观、装量、空白吸光度、 线性范围、准确度、批间精密度、批 内精密度、灵敏度、稳定性。根据试 剂性质、预期用途及实际情况制定。 28 2021-7-17 5.拟定产品标准及编制说明拟定产品标准及编制说明 n外观外观

15、 符合制造商规定的正常外观要求。 n装量装量 液体试剂的装量应不少于标示值。 n空白吸光度空白吸光度 用指定的空白液加入试 剂作为样品测试时，试剂空白吸光度 应符合给定范围。 29 2021-7-17 5.拟定产品标准及编制说明拟定产品标准及编制说明 n分析灵敏度分析灵敏度 试剂（盒）测试n单位 被测物质时，吸光度差值（A）或吸 光度变化（A/min）应符合给定范围。 n线性范围线性范围 试剂（盒）的线性范围内的分析性能 应符合如下要求：1）线性相关系数r 应0.990；2）线性偏差应不超过给 定值。 30 2021-7-17 5.拟定产品标准及编制说明拟定产品标准及编制说明 n批内精密度批内

16、精密度 同一批次一定数量的试剂测定同一样 本，其变异系数（CV）不超过给定值。 n批间精密度批间精密度 连续不同批次生产的试剂测定同一样 本，其相对极差不超过给定值。 31 2021-7-17 5.拟定产品标准及编制说明拟定产品标准及编制说明 n准确度准确度 试剂（盒）准确度应符合要求。试验 方法中应明确所用质控血清。 n 特异性特异性 应当能够避免相关干扰物对测定结果 的影响。 32 2021-7-17 5.拟定产品标准及编制说明拟定产品标准及编制说明 n稳定性稳定性 试剂在规定的贮存条件下保存至有效 期末（或到期前10天），产品应全性 能（批间精密度除外）符合要求。 33 2021-7-1

17、7 5.拟定产品标准及编制说明拟定产品标准及编制说明 34 2021-7-17 6.注册检测报告注册检测报告 l由国家食品药品监督管理局认可的具 有承检能力的检测机构出具的注册检 测报告的原件（附检测机构盖章标 准）； l检测样品应为质量体系考核所抽取样 品； 35 2021-7-17 6.注册检测报告注册检测报告 l同一注册申请包括不同包装规格时，可只 进行一个包装规格产品的注册检测，但该 包装规格应在本次注册申请的范围内； l检测类型应为注册检验；检测项目为标准 全项检验； 注意： 注明检验所用仪器；如无到期样 品，稳定性可等样品到期后再进行检测。 36 2021-7-17 7.主要原材料

18、的研究资料主要原材料的研究资料 抗原、抗体、质控品、标准品（校准品）等的 选择、制备及其质量标准的研究资料,质控品、标 准品(校准品)的定值试验资料等。 8.主要生产工艺及反应体系的研究资料主要生产工艺及反应体系的研究资料 主要生产工艺包括固相载体、显色系统等。反 应体系包括样本采集及处理、样本用量、试剂用 量、反应条件、校准方法（如果需要）、质控方 法等。 n对于对于IIII类产品而言，注册申请时不需提供，但如类产品而言，注册申请时不需提供，但如 技术审评需要，可以请注册申请人提供上述资料。技术审评需要，可以请注册申请人提供上述资料。 37 2021-7-17 9.分析性能评估资料分析性能评

19、估资料 n分析性能评估结果是制定产品标准的重要 基础。研发者应当采用多批(至少3批）产品 进行上述等项目的性能评估。通过对多批 产品性能评估结果进行统计分析制定拟订 产品标准，以有效地控制产品生产工艺及 产品质量的稳定。 38 2021-7-17 9.分析性能评估资料分析性能评估资料 n一般情况下，分析性能评估包括分析 灵敏度、分析特异性、检测范围、测 定准确性、批内精密度、批间精密度 等项目。 n如注册申请中包括不同的包装规格， 或该产品适用不同机型，则需要采用 每个包装规格产品，或在不同机型上 进行上述项目评估的试验资料。 39 2021-7-17 常见问题常见问题： w应以试验报告的形式

20、提供，包括试验 目的、实验材料及仪器、试验方法、 试验结果及试验结论等； 1.分析性能评估资料是对产品研制过程 的总结，试验资料过于简单，不能体 现出企业进行研究的全过程； 40 2021-7-17 常见问题常见问题： w认识错误，分析性能评估试验不是标 准拟定后对标准要求及指标的验证， 而是产品标准制定的重要依据； w试验研究不够系统充分，仅对一批样 品、一个规格、在一个适用机型上进 行了试验，不能提供充分的数据支持 研究结果； w数据不真实、不准确，存在编造现象。 41 2021-7-17 医疗器械注册管理办法 n第四十六条违反本办法规定，申请医疗器械注 册时，采取提供虚假证明、文件、样品

21、等虚假材 料，或者以欺骗、贿赂等不正当手段骗取医疗器 械注册证书的，注册审批部门不予受理或者不予 注册,并给予警告，1年内不受理其医疗器械注册 申请；对于其已经骗取得到的医疗器械注册证书， 予以撤销，2年内不受理其医疗器械注册申请，并 依照医疗器械监督管理条例第四十条的规定 予以处罚。 42 2021-7-17 10.参考值（参考范围）确定 n确定参考值（参考范围）所采用的样本来 源（来源合法且能提供相应的证据）； n参考值（参考范围）确定的方法； n参考值（参考范围）确定的详细试验资料 及总结； n如系按办法第二十一条委托相关机构 完成的项目，申报资料中须注明委托项目 名称、提供双方协议书，

22、并保证所有试验 数据及资料的真实性。 43 2021-7-17 10.参考值（参考范围）确定 参考值（参考范围）系指绝大多数正常人的观察 值在该范围内。 在实际工作中，参考值的选择与很多因素有关 （如年龄、性别、地域、人种等），确定参考值 是一个复杂的问题，必须权衡利弊，全面考虑。 对参考值（临界范围）合理性的评价，一方面是 对其试验设计方案、试验过程、统计分析方法进 行评价，另一方面需要结合本品的使用目的、临 床结果进行分析和评价。 44 2021-7-17 11.稳定性研究资料 w稳定性研究方法的确定依据； w稳定性研究的具体方法、过程； w必须提供至少3批样品在实际储存条 件下保存至成品

23、有效期后的稳定性和 开瓶稳定性（如有）的研究资料； w必要时提供加速破坏试验研究资料 （仅作为参考）。 45 2021-7-17 11.稳定性研究资料 有效期的确定有效期的确定 应根据长期稳定性研究试验的时间和结 果确定。加速稳定性研究试验结果、已上 市产品的有效期可作为确定有效期的参考。 应在不同时间间隔进行稳定性研究试验， 以便能够从数据的变化趋势评价产品质量 的变化情况，为有效期的确定提供依据。 46 2021-7-17 11.稳定性研究资料 注意！注意！ 不能仅根据加速稳定性研究试验结果确定 产品的有效期。 试剂的有效期是企业在研究过程中对产品 各项指标要求进行长期持续监测（直至产 品

24、失效）而确定的，因此稳定性研究资料 应当提供至产品有效期后直到产品某个指 标不符合产品标准为止。 47 2021-7-17 常见问题 n如果没有进行开封稳定性研究，应在 说明书中明示打开包装后应立即使用 （如当时用不完应废弃）。 n建议稳定性试验应进行到产品实际失 效日期，考察时间点选取应适当。 n内包材验证应当同时进行。 n应进行标准中指标全性能验证。 48 2021-7-17 12.临床试验资料 l依据：体外诊断试剂临床研究技术指导 原则 l申请人应当在不少于2家（含2家）省级卫 生医疗机构开展临床试验 。 l山东省可进行临床试验的机构主要有：山 东省立医院、山东大学齐鲁医院、山东省 千佛

25、山医院、山东省肿瘤医院、山东中医 大附院、山东中医大二附院、山东大学第 二医院、山东省精神卫生中心、山东省胸 科医院、泰医附院、潍医附院、济医附院、 滨医附院、青大医附院等。 49 2021-7-17 常见问题：常见问题： n样本选取应根据实际，尽量满足高、中、 低值样本均匀分布。两家临床单位尽量分 别统计，且具有临床统计学意义。 n临床试验所用样品的批号应当与临床试验 前申请人按照拟定产品标准做检测时所用 样品的批号一致，临床试验前的检测可以 是申请人出具的自检报告，也可以是申请 人委托其他具备检测能力的检测机构出具 的检测报告。 50 2021-7-17 常见问题：常见问题： n准确性建议

26、与公认的或可以溯源的方 法比对，至少5个样本，含高中低值样 本，重复检测3次，得到均值和偏差， 应符合要求。 n建议选取高、中、低值样本，每份测 10次以上，计算批间批内精密度。 51 2021-7-17 常见问题：常见问题： n临床试验机构签章是指临床试验机构 公章和/或临床试验机构中负责临床试 验主管部门公章，如需要修改应当加 盖骑缝章。 n须向山东省食品药品监督管理局医疗 器械监管处提出申请进行临床核查。 52 2021-7-17 13.生产及自检记录 n提供连续3批产品生产及自检记录的复 印件 。 n批生产记录应完整、详尽、数据准确、 真实，能够反应出企业生产的全过程。 应尽量按照生产

27、流程，对生产过程每 一步均进行详尽的记录。 53 2021-7-17 13.生产及自检记录 n存在问题：记录过于简单，数据不准 确、不真实，批号混乱（物料、产品、 中间品），日期前后不对应（如：产 品生产日期在物料入库检验日期之前） 等。 54 2021-7-17 14.包装、标签样稿包装、标签样稿 应当符合医疗器械说明书、标签和包装标识管 理规定的要求。 产品外包装上的标签必须包括通用名称、 生产企业名称、产品批号、注意事项。可 同时标注产品的通用名称、商品名称和英 文名，但必须分行。商品名称的文字不得大于通 用名称文字的两倍。 商品名称中不得使用夸大、断言产品功效的绝对 化用语。 55 2

28、021-7-17 15.质量管理体系考核报告 n首次申请第三类和第二类产品注册时， 应当提供相应的药品监督管理部门出 具的质量管理体系考核报告。第一类 产品根据需要提供生产企业的质量管 理体系自查报告。 56 2021-7-17 15.质量管理体系考核报告 n申请已有质量管理体系考核报告中考 核范围有效覆盖的产品首次注册，应 提供体外诊断试剂质量管理体系考核 有效覆盖认定表和原体外诊断试剂生 产企业质量管理体系考核报告 。 n第二类体外诊断试剂由企业所在省、 自治区、直辖市药品监督管理部门出 具质量管理体系考核报告。 57 2021-7-17 重新注册申报资料要求 1.重新注册申请表（注意申请

29、表填写应与原注册证 及登记表一致，如发生变化按变更注册申报）。 2.证明性文件 （1）原医疗器械注册证书以及体外诊断试剂 变更申请批件（如有）复印 （2）申请人营业执照副本及生产企业许可证（复印 件）。 （3）所提交资料真实性的声明。 58 2021-7-17 重新注册申报资料要求 3有关注册证有效期内产品质量、临床应用情况、 不良事件情况的总结报告。 该项为注册证有效期（四年）内企业对保证该 产品质量所采取各项措施、对临床实际应用情况 的调查、不良事件的监测收集等工作的总结，应 以较为翔实的报告的形式体现，使审评人员能够 对此情况有较为深刻的了解，以便对该产品能否 重新注册作出准确的判断。

30、59 2021-7-17 重新注册申报资料要求 4重新注册产品与原注册产品有无变化的声 明。（所有的变化情况都要进行说明。） 5质量管理体系考核报告 注册有效期内完成的质量管理体系考 核报告（不包括研制现场核查报告）。第 一类产品根据需要提供生产企业质量管理 体系自查报告。 60 2021-7-17 重新注册申报资料要求 n对于重新注册申请时，合并提出变更 申请事项的，应予以说明，并按照变 更申请的有关要求提交相应申报资料， 同时提供重新注册和变更申请表。 61 2021-7-17 变更申请申报资料要求 n下列变更申请事项，应当提供有关的证明 性文件： （1）变更生产企业名称； （2）变更生产

31、企业注册地址； （3）变更注册代理机构； （4）变更代理人。 62 2021-7-17 变更申请申报资料要求 n下列情形之一的变更申请，应提供有关变 更的试验资料、分析性能评估和临床试验 资料，提供变更前、后的注册产品标准、 产品说明书。 （1）变更生产过程中所用抗原、抗体 等主要材料； （2）变更检测条件及参考值（或参考 范围）等。 63 2021-7-17 n变更产品储存条件和/或有效期：应当提供 有关产品稳定性研究的试验资料（包括企 业试验验证和型式检验验证），提供变更 前、后的注册产品标准、产品说明书。 n修改注册产品标准，但不降低产品有效性 的变更申请：应当提供有关分析性能评估 的试验资料（包括企业试验验证和型式检 验验证），提供变更前、后的注册产品标 准、产品说明书。 64 2021-7-17 以上两项变更由于产品标准发生了变 化，还应提供国家食品药品监督管理 局认可的具有承检能力的检测机构出 具的检测