流行病学课件：07 实验流行病学研究

1、流行病学研究方法流行病学研究方法观察性研究观察性研究 所研究的所研究的暴露因素暴露因素是是客观存在客观存在的，研究者只的，研究者只是被动地观察和如实记录，对观察结果进行描述是被动地观察和如实记录，对观察结果进行描述和对比分析，评价和对比分析，评价暴露与疾病和健康相关状态的暴露与疾病和健康相关状态的的关系的关系。 描述性研究描述性研究 分析性研究（队列研究、病例对照研究）分析性研究（队列研究、病例对照研究）实验性研究实验性研究 研究者根据研究目的人为地对研究对象设置研究者根据研究目的人为地对研究对象设置干预措施干预措施，控制非干预措施的影响，总结干预因，控制非干预措施的影响，总结干预因素的结果，

2、推论素的结果，推论干预措施的效果干预措施的效果。结局事件结局事件发生发生结局事件结局事件不发生不发生结局事件结局事件发生发生结局事件结局事件 不发生不发生结局事件结局事件发生的频率发生的频率结局事件结局事件发生的频率发生的频率比较二者有无统计学意义比较二者有无统计学意义试验组试验组对照组对照组实验流行病学研究原理示意图实验流行病学研究原理示意图临床临床试验试验现场现场试验试验社区社区试验试验前瞻性研究前瞻性研究 2.2.随机分组随机分组 3.3.有均衡可比的对照组有均衡可比的对照组 4.4.人为干预人为干预 5.5.目的不同目的不同 1.1.要考虑伦理学问题要考虑伦理学问题 2.2.受试对象的

3、很多因素是导致结果出现受试对象的很多因素是导致结果出现偏性的主要原因偏性的主要原因 3.3.更多的外来因素难以控制更多的外来因素难以控制是以已确诊患有某病的是以已确诊患有某病的病人病人为研究为研究对象，以对象，以临床治疗措施临床治疗措施（药物或治疗方（药物或治疗方案）为研究内容，通过观察和比较案）为研究内容，通过观察和比较试验试验组与对照组组与对照组的临床的临床疗效和安全性疗效和安全性，从而，从而对临床各种治疗措施的效果进行科学评对临床各种治疗措施的效果进行科学评价。价。公正、尊重人格、力求使受试者最大限度收益和尽可能避免损害。 所在单位伦理委员会和药品监督管理部门批准、知情同意实验效应实验效

4、应研究因素研究因素研究对象研究对象 评价效果不明或可疑的药物 药物的剂量反应关系 不同给药方式的效果 老药新用的差别 不同药物效果比较 药物间的交互作用 特定病人、特定环境下药物的效果 重复验证重要的研究 结局：结局：干预可能导致的事件或观察指干预可能导致的事件或观察指标的变化标的变化 一种干预可能会影响多种结局一种干预可能会影响多种结局 1 1）选择效应指标的原则）选择效应指标的原则 客观、真实、可靠、方便 2 2）效应指标的分类）效应指标的分类 计数指标 有效率、治愈率、n年生存率等 计量指标 等级资料或半计量资料 1. 2222dZZN N：样本量； ：估计的标准差 d：试验组和对照组的

5、均数差值；：检验的显著性水平； ：第二类错误的概率Z：水平相应的标准正态差；Z：水平相应的标准正态差221222111112PPPPPPZPPZNP1:对照组结局事件发生率； P2:试验组结局事件发生率；P：（P1+P1)/2n影响样本量大小的主要因素：影响样本量大小的主要因素： 试验组与对照组差异的大小（率差、均数差） 结局事件在研究人群中的发生率 标准差 检验的显著性水平和检验效能1- 单/双侧检验与设计类型（详见医学统计学）n设立对照的意义设立对照的意义n对照的类型对照的类型 所有对象都有相等的机会被分配到试验组或对照组中。 目的：目的：保持非处理因素在对照组与试验组间均衡，使各组间具有

6、可比性。 1）简单随机化（simlpe randomization) 2）区组随机化（block randomization） 特征相近的对象作为一个区组，将全部研究对象分成例数相等的若干区组，每个区组内再随机分组。 3）分层随机化（stratified randomization） 按可能产生混杂作用的临床特点将研究对象分若干层，每层再随机分组。实验研究中，不让受试者、研究者或其他有关人员知道受试者接受的是何种处理，从而避免他们的行为与决定干扰试验结果。消除一方或多方的主观因素、心理因素对试验结果评价的干扰。观察者、受试者、资料分析者）2.2.双盲（双盲（double blinddouble

7、 blind） 研究对象和观察者都不了解试验分组情况，由研究设计者安排和控制全部试验。 优点：优点： 缺点：缺点： 3.3.三盲（三盲（triple blindtriple blind） 研究对象、观察者和资料整理分析者均不了解分组的情况，只有研究者委托人员或药物制造者知道，直到试验结束才公布分组和处理情况。 优缺点基本同双盲，理论上更合理，但实际实施起来很困难。 p 非盲法，又称开放试验（非盲法，又称开放试验（open trialopen trial） 研究对象和研究者均了解分组情况，试验公开进行。 适用于有客观观察指标的临床试验。 优点优点: : 易于设计和实施，研究者了解分组情况，便于对

8、研究对象及时作出处理。 缺点缺点: : 容易产生偏倚n单因素实验设计单因素实验设计 例：表表4 4 行随机化前后的行对应变化行随机化前后的行对应变化表表3 3 基本拉丁方基本拉丁方表表5 5 行随机化后的拉丁方行随机化后的拉丁方表表5 5 行随机化后的拉丁方行随机化后的拉丁方表表7 7 列随机化后的拉丁方列随机化后的拉丁方表表6 6 列随机化前后的列对应变化列随机化前后的列对应变化表表8 8 处理随机化前后的字母与处理的对应处理随机化前后的字母与处理的对应表表9 处理随机化后的拉丁方处理随机化后的拉丁方表表7 7 列随机化后的拉丁方列随机化后的拉丁方例：例： 对12例缺铁性贫血病人，采用给予两

9、种药物A和B的两种不同治疗方法，一个月后观察病人的RBC，分析两种药物对RBC的影响。 1. 1. 常用指标常用指标 有效率、治愈率、病死率、不良事件发生率、（n年）生存率绝对危险度降低绝对危险度降低 = = （ARR)ARR) 相对危险度降低相对危险度降低 = = （RRR)RRR)对照组事件发生率对照组事件发生率- -试验组事件发生率试验组事件发生率 对照组事件发生率对照组事件发生率 2.2.依据资料类型选择分析方法依据资料类型选择分析方法 计数资料：卡方检验、非参数检验等 计量资料：t检验、方差分析、非参数检验 七、偏倚及其控制七、偏倚及其控制1.选择性偏倚选择性偏倚 控制：控制：严格入

10、选标准、排除、随机分组、 盲法、降低失访率、分层分析等。 2.测量偏倚测量偏倚 控制：控制：标准化和规范化、可靠有效的指标、 盲法。七、偏倚及其控制七、偏倚及其控制3.干扰干扰(intervention)和和沾染沾染(contamination) 干扰：干扰：指指实验组实验组额外接受了与实验效应一致额外接受了与实验效应一致的其他处理，从而造成人为的其他处理，从而造成人为夸大疗效夸大疗效的假象。的假象。 沾染沾染：指指对照组对照组额外接受了实验组的药物，额外接受了实验组的药物，造成人为夸大对照组疗效，从而造成人为夸大对照组疗效，从而低估疗效低估疗效的现象。的现象。七、偏倚及其控制七、偏倚及其控制

11、 3. 3.干扰干扰 (intervention)和沾染和沾染(contamination) 控制：控制：盲法、严格按治疗方案进行、提高 依从性。 4. 4.依从性差引起的其它偏倚依从性差引起的其它偏倚 控制：控制：从设计到实施采取措施。八、临床试验的评价八、临床试验的评价八、临床试验的评价八、临床试验的评价九、研究实例（九、研究实例（p88）一、概一、概 述述（一）特点（一）特点（与临床试验比较与临床试验比较） 现场现场 社区未患病的人群社区未患病的人群（个体、群体）（个体、群体）（二）目的（二）目的 1.1.评价疾病预防措施的效果评价疾病预防措施的效果 2.2.评估病因和危险因素评估病因和危险因素 3.3.评价卫生服务措施的质量评价卫生服务措施的质量 4.4.评价公共卫生策略评价公共卫生策略（三）设计类型（三）设计类型（一）结局变量的确定（一）结局变量的确定（二）资料收集（二）资料收集（三）减少失访（三）减少失访（四）避免组间（四）避免组间“沾染沾染”（串组）（串组）（五）注意控制混杂因素（五）注意控制混杂因素1. 保护率（保护率（PR =PR =对照组发病（或死亡）率对照组发病（或死亡）率- -试验组发病（或死亡）率试验组发病（或死亡）率 对照组发病（或死亡）率对照组发病（或死亡）率相对危险度降低相对危险度降低 = =