遗传病的诊断与预防 绪论

1、医学遗传学：医学遗传学：医学遗传学是医学与遗传学相医学遗传学是医学与遗传学相 结合的一门边缘科学，是研究人类疾病发结合的一门边缘科学，是研究人类疾病发 生、发展的遗传规律的科学。为遗传病的诊生、发展的遗传规律的科学。为遗传病的诊 断、预防、治疗提供科学依据和手段断、预防、治疗提供科学依据和手段 临床遗传学临床遗传学：研究临床各种遗传疾病诊断、研究临床各种遗传疾病诊断、 产前诊断、预防、治疗和遗传咨询的科学产前诊断、预防、治疗和遗传咨询的科学 人类遗传学人类遗传学：人类遗传学是研究人类正常性人类遗传学是研究人类正常性 状与病理性状的遗传现象及物质基础的科学状与病理性状的遗传现象及物质基础的科学

2、一、医学遗传学研究的对象一、医学遗传学研究的对象 二、医学遗传学的发展史二、医学遗传学的发展史 三、遗传性疾病的概述三、遗传性疾病的概述 四、遗传性疾病的分类及发病率四、遗传性疾病的分类及发病率 五、医学遗传学在现代医学中的地位五、医学遗传学在现代医学中的地位 六、医学遗传学的研究技术和方法六、医学遗传学的研究技术和方法 第一章第一章 绪绪 论论 ？生物按照自己的方式繁衍后代，子 生物按照自己的方式繁衍后代，子 代保持着与亲代同样的形状和生理代保持着与亲代同样的形状和生理 功能特征，并又按原样传递给后代功能特征，并又按原样传递给后代 遗传遗传 变异变异 子代与亲代的差异子代与亲代的差异 分离律

3、分离律 自由组合律自由组合律 连锁与交换律连锁与交换律 遗传病：遗传病：生殖细胞或受精卵的遗传物质改生殖细胞或受精卵的遗传物质改 变而引起的疾病变而引起的疾病 致癌、致畸、致突变三者之间的区别致癌、致畸、致突变三者之间的区别 致癌致癌 Carcinogenesis：指那些可以导致肿瘤发生的指那些可以导致肿瘤发生的 有害物质，有害物质， 通常有化学、生物、物理各种因通常有化学、生物、物理各种因 素素 致畸致畸 Teratogenesis ：指那些可以引起发育过程中胚指那些可以引起发育过程中胚 胎发育畸形的物质和因素，通常也是化学、物胎发育畸形的物质和因素，通常也是化学、物 理、生物的各种因素理、

4、生物的各种因素 致突变致突变 Mutagenesis：指可以引起指可以引起 DNA 碱基的种类碱基的种类 和位置发生变化的物质和因素，通常也是化学、和位置发生变化的物质和因素，通常也是化学、 物理、生物的物质和各种因素物理、生物的物质和各种因素 医学遗传学的相关学科医学遗传学的相关学科 群体遗传学群体遗传学 Population Genetics 免疫遗传学免疫遗传学 Immunogenetics 药物遗传学药物遗传学 Pharmacogenetics 辐射遗传学辐射遗传学 Radiation Genetics 毒理遗传学毒理遗传学 Toxic-genetics 行为遗传学行为遗传学 Gene

5、tics of Behavior 发育遗传学发育遗传学 Development Genetics 肿瘤遗传学肿瘤遗传学 Cancer Genetics 基因工程基因工程 Genetic Engineering 体细胞遗传学体细胞遗传学 Somatic Cell Genetics 1865-1900 孟德尔的豌豆实验及再发现孟德尔的豌豆实验及再发现 1902年年 Garrod对尿黑酸症的研究、对尿黑酸症的研究、1948年发现黄年发现黄 递酶缺乏、递酶缺乏、1952年证实糖原贮积症的病因的发现年证实糖原贮积症的病因的发现 等，确立了代谢性疾病的概念等，确立了代谢性疾病的概念 1949年年 镰形细胞

6、性贫血镰形细胞性贫血病病因的发现确立了分子病的因的发现确立了分子病的 概念概念 医学遗传学发展简史医学遗传学发展简史 19521956年年 低渗法制片技术的建立，徐道觉发低渗法制片技术的建立，徐道觉发 现、蒋有兴等确定人类染色体的数目是现、蒋有兴等确定人类染色体的数目是46条条 1959年年 相继发现相继发现 21三体：三体：47，XY（XX），），+21 Klinefelter 综合症：综合症： 47，XXY Turner 综合症：综合症： 45，X 1972年年 显带技术的建立、高分辨技术的发展显带技术的建立、高分辨技术的发展 70年代开始年代开始：分子遗传学快速发展：分子遗传学快速发展

7、现在医学遗传学的热门课题现在医学遗传学的热门课题 1. 人类基因组计划人类基因组计划 Human Genome Project 1985年首先由年首先由Dulbecco 提出，目的是阐明人提出，目的是阐明人 类基因组类基因组3.2109bp序列组成，发现人类基因序列组成，发现人类基因 在染色体上的位置。被称为生命科学的在染色体上的位置。被称为生命科学的“登登 月计划月计划” 2. 基因定位基因定位 Human Gene Mapping 确定人类基因在染色体上的位置确定人类基因在染色体上的位置 3. 遗传病病因及其机制的阐明遗传病病因及其机制的阐明 精神分裂症、糖尿病、动脉粥样硬化、高精神分裂症

8、、糖尿病、动脉粥样硬化、高 血压、孤独症等血压、孤独症等 4. 肿瘤遗传学肿瘤遗传学 Oncogene、 Tumour Suppressor Gene(Anti-Oncogene)、 Metastatic Gene. 5. 基因诊断基因诊断 Gene Diagnosis 6. 基因治疗基因治疗 Gene Therapy 遗传性疾病的概述遗传性疾病的概述 （一）（一） 遗传因素在疾病发生中的作用遗传因素在疾病发生中的作用 遗传学家遗传学家：形态和代谢异常的性状就是疾病：形态和代谢异常的性状就是疾病 临床学家临床学家：疾病是特定症状和体征的病态过程：疾病是特定症状和体征的病态过程 生理学家生理学家

9、：将疾病看成是内环境稳态的失衡：将疾病看成是内环境稳态的失衡 从环境和遗传因素，疾病可以有如下三种情况从环境和遗传因素，疾病可以有如下三种情况 1. 环境因素起主要作用的疾病环境因素起主要作用的疾病 2. 遗传因素起主导作的疾病遗传因素起主导作的疾病 3. 环境因素与遗传因素都非常重要，遗传环境因素与遗传因素都非常重要，遗传 因素提供了产生疾病的必要的遗传基础；环境因素提供了产生疾病的必要的遗传基础；环境 因素促使疾病表现出相应的症状和体征因素促使疾病表现出相应的症状和体征 遗传因素遗传因素 环境因素环境因素 唇裂腭裂唇裂腭裂 强直性性柱炎强直性性柱炎 结核病结核病 高血压高血压 染色体病染色

10、体病 苯丙酮尿症苯丙酮尿症 半乳糖血症半乳糖血症 G6PD缺乏症缺乏症 哮喘、精神分裂症哮喘、精神分裂症 糖尿病（少年型）糖尿病（少年型） 冠心病冠心病 消化性溃疡消化性溃疡 烈性传染病烈性传染病 维生素维生素E缺乏症缺乏症 物理、机械、化学物理、机械、化学 因素损伤因素损伤 图图 11 遗传因素和环境因素在疾病发生中相互作用遗传因素和环境因素在疾病发生中相互作用 遗传性疾病遗传性疾病（Hereditary Disease; Inherited Disease; Genetic Disease） 是指生殖细胞或者受精卵的遗传物质，即是指生殖细胞或者受精卵的遗传物质，即 染色体发生畸变或基因突变

11、所引起的疾病，通染色体发生畸变或基因突变所引起的疾病，通 常具有垂直传递的特征常具有垂直传递的特征 ( 二二 ) 遗传性疾病的概念遗传性疾病的概念 1. 垂直传递垂直传递 2. 疾病的原因一定是遗传物质的改变疾病的原因一定是遗传物质的改变 3. 不是任何细胞的遗传物质的改变都可以不是任何细胞的遗传物质的改变都可以 传给下一代的，只能是生殖细胞和受精传给下一代的，只能是生殖细胞和受精 卵才能如此卵才能如此 这一概念强调了如下三点：这一概念强调了如下三点： 注意区分以下几个概念注意区分以下几个概念 1、遗传性疾病、遗传性疾病 Genetic Disease 2、先天性疾病、先天性疾病 Congen

12、ital Disease 3、先天性畸形、先天性畸形 Congenital Disease 4、家族性疾病、家族性疾病 Familial Disease 分 类 发 病 率(%) 基因病基因病 单基因病（单基因病（Monogenetic Disease） 2.5 常染色体显性遗传病 0.9 常染色体隐性遗传病 1.3 性连锁遗传病 0.3 线粒体病 多基因病（多基因病（Polygenetic Disease） 18.0 染色体病染色体病 0.54 常染色体异常的疾病 0.36 性染色体异常的疾病 0.182 体细胞遗传病体细胞遗传病 遗传性疾病的分类及发病率遗传性疾病的分类及发病率 医学遗传学

13、在现代医学中的地位医学遗传学在现代医学中的地位 1、遗传病对人类健康的威胁日益严重遗传病对人类健康的威胁日益严重 1993年统计：单基因病：年统计：单基因病：6459种；染色体种；染色体 病病100多种；多基因病多种；多基因病100多种；多种； 2008.8：单基因病：单基因病：18948种；其中常染色种；其中常染色 体遗传体遗传17757；X-连锁连锁1071；Y连锁连锁57。 3%的儿童智力发育不全，其中的儿童智力发育不全，其中80%是遗传是遗传 病引起的病引起的 2、有些严重危害人类健康的常见病已证、有些严重危害人类健康的常见病已证 明与遗传因素有关明与遗传因素有关 肿瘤、糖尿病、动脉粥

14、样硬化、冠心病、肿瘤、糖尿病、动脉粥样硬化、冠心病、 高血压、精神分裂症、孤独症等高血压、精神分裂症、孤独症等 3、控制人口数量，提高人口质量是国策、控制人口数量，提高人口质量是国策 应用遗传学知识和技术，提高人口的素质应用遗传学知识和技术，提高人口的素质 是医学遗传学的一项长远目标是医学遗传学的一项长远目标 4、遗传病对我国人群的影响、遗传病对我国人群的影响 （1）我国新生儿中）我国新生儿中46%有严重的出生缺陷或先天有严重的出生缺陷或先天 畸形畸形, 100万万/年，其中年，其中70%-80%涉及遗传因素涉及遗传因素 （2）自然流产占全部妊娠的）自然流产占全部妊娠的15%，其中，其中20%

15、是染色是染色 体畸变造成的，早期流产的体畸变造成的，早期流产的50%有染色体畸变有染色体畸变 （3）在活婴中除了一部分有出生缺陷外，在出生后，）在活婴中除了一部分有出生缺陷外，在出生后， 由于携带致病基因的表达还可能出现各种遗传由于携带致病基因的表达还可能出现各种遗传 性疾病性疾病 （4）我国城市儿童死亡原因中，遗传病、先天畸）我国城市儿童死亡原因中，遗传病、先天畸 形和恶性肿瘤占死亡原因的第一位，农村中形和恶性肿瘤占死亡原因的第一位，农村中 占第二位占第二位 （5）存活的婴儿中因遗传病来医院就诊的为数不）存活的婴儿中因遗传病来医院就诊的为数不 少，可占儿童医院住院病儿的少，可占儿童医院住院病

16、儿的1/41/3。 （6）人群中的患病率来统计，）人群中的患病率来统计，3%-5%单基因病；单基因病； 15%-20%某种多基因病；某种多基因病；1%的染色体病的染色体病 总计人群中有总计人群中有20%-25%患某种遗传病患某种遗传病 （7）恶性肿瘤占死亡原因的第一位或者第二位）恶性肿瘤占死亡原因的第一位或者第二位 （8）我国智力低下发病率为）我国智力低下发病率为2.2%，其中，其中1/3以上以上 有多基因、单基因或染色体改变的遗传基础有多基因、单基因或染色体改变的遗传基础 （9）即使为表型正常的人，也并非与遗传病无关）即使为表型正常的人，也并非与遗传病无关 遗传携带者：遗传携带者：表型正常，

17、但带有致病遗传物质的表型正常，但带有致病遗传物质的 个体个体 遗传负荷：遗传负荷：一个群体由于有害基因的存在使适合一个群体由于有害基因的存在使适合 度降低的现象度降低的现象 医学遗传学的研究方法医学遗传学的研究方法 1. 群体筛查法群体筛查法 采用一种或几种高效、简便且有一定准确采用一种或几种高效、简便且有一定准确 性的方法，对某一人群性的方法，对某一人群 的某种疾病或者性状进的某种疾病或者性状进 行普查行普查 A. 一级亲属、二级亲属、三级亲属与一般一级亲属、二级亲属、三级亲属与一般 群体之间疾病发病率的关系群体之间疾病发病率的关系 B. 养子女调查，即调查寄养子女与养母亲养子女调查，即调查

18、寄养子女与养母亲 生子女之间的发病率差异生子女之间的发病率差异 非寄养子女(对照组) 寄养子女组(观察组) 子女人数 50(平均36.3岁) 47(平均35.8岁) 精神分裂症 0 5 精神缺陷 0 4 病态人格 2 9 神经官能症 7 13 住院精神病人 2 11 （或入狱1年以上） 表表 11 精神分裂症母亲的寄养子女与养精神分裂症母亲的寄养子女与养 母亲生子女发病率比较（母亲生子女发病率比较（Heston MZ ) 和双卵双生和双卵双生 ( Dizygotic Twin; DZ ) 二者可以从外貌特征、皮纹、血型、血清型、二者可以从外貌特征、皮纹、血型、血清型、 HLA型、型、DNA多态

19、性加以鉴定多态性加以鉴定 3. 双生子法双生子法 MZ 在不同环境中的生长发育可以研究不同环在不同环境中的生长发育可以研究不同环 境对表型的影响；境对表型的影响；DZ 在同一环境中的生长发育可在同一环境中的生长发育可 以研究不同基因的表型效应。通过比较以研究不同基因的表型效应。通过比较 MZ 和和 DZ 某一形状或者疾病的发生一致率，可以估计该形状某一形状或者疾病的发生一致率，可以估计该形状 或者疾病发生中遗传因素所起作用的大小或者疾病发生中遗传因素所起作用的大小 发病一致率发病一致率 (%) = 同病双生子对数同病双生子对数 总双生子对数总双生子对数 100% 双生子原发性癫痫的发病一致性双

20、生子原发性癫痫的发病一致性 双生类型双生类型 对数对数 一致一致 不一致不一致 一致率一致率 MZ 69 42 27 60.1% DZ 53 5 48 9.4% CMZ-CDZ 0.601-0.094 h2= = = 56% 1-CDZ 1-0.094 疾 病 发病一致率（%） 单卵双生 双卵双生 精神分裂症 80 13 孤独症 60-90 0-10 结核病 74 28 糖尿病 84 37 原发性癫痫 72 15 十二指肠溃疡 50 14 麻 疹 95 87 表 1-2 几种疾病单卵双生子与 双卵双生子发病一致率的比较 4. 种族差异的比较种族差异的比较 种族是在繁殖上隔离的群体，也地理和文化

21、种族是在繁殖上隔离的群体，也地理和文化 上相对隔离的人群。上相对隔离的人群。 种族间的基因库彼此不同，种族差异的基础种族间的基因库彼此不同，种族差异的基础 是遗传，不同种族肤色、发型、发色、虹膜颜色是遗传，不同种族肤色、发型、发色、虹膜颜色 、颧骨外形、身材等都显示出遗传学差异，血型、颧骨外形、身材等都显示出遗传学差异，血型 、HLA、同工酶谱等的基因频率也如此、同工酶谱等的基因频率也如此 只要某种疾病有种族差异，我们就可以认为只要某种疾病有种族差异，我们就可以认为 这种疾病与遗传密切相关。这种疾病与遗传密切相关。例如：鼻咽癌例如：鼻咽癌 是指对待比较复杂的疾病，特别是发病机制没是指对待比较复

22、杂的疾病，特别是发病机制没 有完全弄清楚的疾病，如果需要研究它的遗传因素有完全弄清楚的疾病，如果需要研究它的遗传因素 ，可以将疾病，可以将疾病 “拆开拆开” 来对某一发表病环节（组来对某一发表病环节（组 分）进行单独的遗传学研究。这种方法又称为亚临分）进行单独的遗传学研究。这种方法又称为亚临 床标记床标记( Subclinical Marker ) 研究（如冠心病与高研究（如冠心病与高 血脂血脂高胆固醇血症）高胆固醇血症） 5. 疾病组分分析疾病组分分析 6. 伴随形状的研究伴随形状的研究 在疾病的研究中，如果某一疾病经常伴随在疾病的研究中，如果某一疾病经常伴随 另一确定由遗传决定的性状或者疾

23、病出现，则说另一确定由遗传决定的性状或者疾病出现，则说 明该疾病与遗传有关明该疾病与遗传有关 性状 的 伴 随 出 现 可 以 是 由 于 基 因 连 锁性状 的 伴 随 出 现 可 以 是 由 于 基 因 连 锁 （Linkage), 即两个基因座位同在一条染色体上；即两个基因座位同在一条染色体上； 也可以是由于关联（也可以是由于关联（Association), 即两种遗传上即两种遗传上 无关的性状非随机的同时出现无关的性状非随机的同时出现 Linkage：椭圆形红细胞增多症（：椭圆形红细胞增多症（1p32） 常见于常见于 Rh 血型（血型（1p35）阳性的个体）阳性的个体 Associat

24、ion：O型血与十二指溃疡。强直型血与十二指溃疡。强直 性脊柱炎与性脊柱炎与 HLA 系统的系统的 B27 基因相关连基因相关连 转基因动物，特别是转基因小鼠转基因动物，特别是转基因小鼠 已经能人工定向复制可以传代的动物已经能人工定向复制可以传代的动物 模型。大大地丰富了这一研究手段模型。大大地丰富了这一研究手段 7. 动物模型动物模型 致癌、致畸、致突变三者之间的区别致癌、致畸、致突变三者之间的区别 致癌致癌 Carcinogenesis：指那些可以导致肿瘤发生的指那些可以导致肿瘤发生的 有害物质，有害物质， 通常有化学、生物、物理各种因通常有化学、生物、物理各种因 素素 致畸致畸 Tera

25、togenesis ：指那些可以引起发育过程中胚指那些可以引起发育过程中胚 胎发育畸形的物质和因素，通常也是化学、物胎发育畸形的物质和因素，通常也是化学、物 理、生物的各种因素理、生物的各种因素 致突变致突变 Mutagenesis：指可以引起指可以引起 DNA 碱基的种类碱基的种类 和位置发生变化的物质和因素，通常也是化学、和位置发生变化的物质和因素，通常也是化学、 物理、生物的物质和各种因素物理、生物的物质和各种因素 从环境和遗传因素，疾病可以有如下三种情况从环境和遗传因素，疾病可以有如下三种情况 1. 环境因素起主要作用的疾病环境因素起主要作用的疾病 2. 遗传因素起主导作的疾病遗传因素起主导作的疾病 3. 环境因素与遗传因素都非常重要，遗传环境因素与遗传因素都非常重要，遗传 因素提供了产生疾病的必要的遗传基础；环境因素提供了产生疾病的必要的遗传基础；环境 因素促使疾病表现出相应的症状和