张记兴药物制剂新技术课件

1、张记兴药物制剂新技术1 第十章第十章 药物制剂新技术药物制剂新技术 张纪兴 副教授 张记兴药物制剂新技术2 第十章第十章 药物制剂新技术药物制剂新技术 一内容简介一内容简介 1掌握包合技术的定义、特点、制备；掌握包合技术的定义、特点、制备； 2掌握固体分散技术的定义、特点、载体、制掌握固体分散技术的定义、特点、载体、制 备、速效与缓释原理；备、速效与缓释原理； 3熟悉微囊化技术的定义、特点、制备、微囊熟悉微囊化技术的定义、特点、制备、微囊 评价评价 4.了解微球的种类及制备方法了解微球的种类及制备方法 5. 了解脂质体的组成与结构、特点、制备方法了解脂质体的组成与结构、特点、制备方法 张记兴药

2、物制剂新技术3 二包合技术二包合技术 （一）定义、特点与制备方法（一）定义、特点与制备方法 定义定义 一种分子（客分子）被包嵌于另一种分子一种分子（客分子）被包嵌于另一种分子 （主分子）空穴结构内，形成包合物的技术（主分子）空穴结构内，形成包合物的技术 特点特点 增加药物溶解度，提高生物利用度；提高药增加药物溶解度，提高生物利用度；提高药 物稳定性；防止挥发性成分挥发；掩盖药物物稳定性；防止挥发性成分挥发；掩盖药物 不良气味及味道；液体药物固体化；调节药不良气味及味道；液体药物固体化；调节药 物释药速度，降低药物刺激性与毒副作用。物释药速度，降低药物刺激性与毒副作用。 制备制备 饱和水溶液法（

3、重结晶法、共沉淀法）；饱和水溶液法（重结晶法、共沉淀法）； 研磨法；冷冻干燥法；喷雾干燥法。研磨法；冷冻干燥法；喷雾干燥法。 张记兴药物制剂新技术4 按饱和水溶液法包合，然后喷雾干燥按饱和水溶液法包合，然后喷雾干燥 研磨法研磨法 药物药物 冷冻干燥法冷冻干燥法 包合材料包合材料 饱和水溶液法饱和水溶液法 包合材料包合材料 加水成糊状加水成糊状 包合材料包合材料 饱和水溶液饱和水溶液 加入药物加入药物 饱和水溶液饱和水溶液 加入药物加入药物 研磨包合研磨包合 加入药物加入药物 搅拌包合搅拌包合 干燥干燥 搅拌包合搅拌包合 冷冻干燥冷冻干燥 洗涤洗涤 洗涤洗涤 干燥干燥 干燥干燥 喷雾干燥法喷雾干

4、燥法 冷冻干燥法冷冻干燥法 研磨法研磨法 药物药物 张记兴药物制剂新技术5 1饱和水溶液法饱和水溶液法 1.1包合材料包合材料 1.1.1包合材料种类包合材料种类 环糊精，尿素，胆酸，葡聚糖环糊精，尿素，胆酸，葡聚糖 凝胶，纤维素，淀粉等，常用凝胶，纤维素，淀粉等，常用 环糊精极其衍生物环糊精极其衍生物 1.1.2环糊精环糊精 来源：来源： 环糊精葡萄糖转位酶环糊精葡萄糖转位酶 淀粉淀粉 环状低聚糖环状低聚糖 （嗜碱性芽胞杆菌）嗜碱性芽胞杆菌） 1饱和水溶液法饱和水溶液法 1.1包合材料包合材料 1.1.1包合材料种类包合材料种类 1.1.2环糊精环糊精 1.1.3环糊精衍生物环糊精衍生物 1

5、.2-环糊精环糊精饱和水饱和水 溶液溶液 1.3加入药物加入药物 1.4搅拌包合搅拌包合 1.5洗涤、干燥洗涤、干燥 1.6验证验证 张记兴药物制剂新技术6 1饱和水溶液法饱和水溶液法 1.1包合材料包合材料 1.1.1包合材料种类包合材料种类 1.1.2环糊精环糊精 1.1.3环糊精衍生物环糊精衍生物 1.2-环糊精环糊精饱和水饱和水 溶液溶液 1.3加入药物加入药物 1.4搅拌包合搅拌包合 1.5洗涤、干燥洗涤、干燥 1.6验证验证 结构：结构：环糊精由环糊精由612个个D-葡葡 萄糖分子以萄糖分子以1，4-糖苷键连糖苷键连 接的环状中空圆筒形；孔穴接的环状中空圆筒形；孔穴 的开口及外部呈

6、亲水性，孔的开口及外部呈亲水性，孔 穴的内部呈疏水性。穴的内部呈疏水性。 张记兴药物制剂新技术7 品种：品种： 6、7、8个葡萄糖分子个葡萄糖分子 、 、 三种环糊精三种环糊精 -环糊精毒性很低，最常用环糊精毒性很低，最常用 但在水中溶解度低，且溶解但在水中溶解度低，且溶解 度随温度的升高而升高。度随温度的升高而升高。 性质：性质： P352 表表16-1 表表16-2 1饱和水溶液法饱和水溶液法 1.1包合材料包合材料 1.1.1包合材料种类包合材料种类 1.1.2环糊精环糊精 1.1.3环糊精衍生物环糊精衍生物 1.2-环糊精环糊精饱和水饱和水 溶液溶液 1.3加入药物加入药物 1.4搅拌

7、包合搅拌包合 1.5洗涤、干燥洗涤、干燥 1.6验证验证 张记兴药物制剂新技术8 1.1.3环糊精衍生物环糊精衍生物 水溶性环糊精衍生物水溶性环糊精衍生物 1饱和水溶液法饱和水溶液法 1.1包合材料包合材料 1.1.1包合材料种类包合材料种类 1.1.2环糊精环糊精 1.1.3环糊精衍生物环糊精衍生物 1.2-环糊精环糊精饱和水饱和水 溶液溶液 1.3加入药物加入药物 1.4搅拌包合搅拌包合 1.5洗涤、干燥洗涤、干燥 1.6验证验证 溶解度（溶解度（g/L） -CYD18.5 2HP-CYD750 DM -CYD570 G-CYD970 2G-CYD1400 张记兴药物制剂新技术9 疏水性环

8、糊精衍生物疏水性环糊精衍生物 E-CYD： 微溶于水微溶于水 比比-CYD吸湿性小吸湿性小 具有表面活性具有表面活性 在酸性条件下比在酸性条件下比-环糊精环糊精 稳定稳定 具有一定的缓释作用具有一定的缓释作用 1饱和水溶液法饱和水溶液法 1.1包合材料包合材料 1.1.1包合材料种类包合材料种类 1.1.2环糊精环糊精 1.1.3环糊精衍生物环糊精衍生物 1.2-环糊精环糊精饱和水饱和水 溶液溶液 1.3加入药物加入药物 1.4搅拌包合搅拌包合 1.5洗涤、干燥洗涤、干燥 1.6验证验证 张记兴药物制剂新技术10 1.2-环糊精饱和水溶液环糊精饱和水溶液 将将-环糊精溶解于水制成环糊精溶解于水

9、制成 饱和溶液，通常在高于室温饱和溶液，通常在高于室温 下进行，可增加下进行，可增加-环糊精环糊精 的溶解度，提高药物包合率的溶解度，提高药物包合率 1.3加入药物加入药物 药物可直接加入药物可直接加入-环糊精环糊精 饱和水溶液中，难溶性药物饱和水溶液中，难溶性药物 也可用少量有机溶剂溶解，也可用少量有机溶剂溶解， 以提高其分散度，有利于提以提高其分散度，有利于提 高包合率。高包合率。 1饱和水溶液法饱和水溶液法 1.1包合材料包合材料 1.1.1包合材料种类包合材料种类 1.1.2环糊精环糊精 1.1.3环糊精衍生物环糊精衍生物 1.2-环糊精环糊精饱和水饱和水 溶液溶液 1.3加入药物加入

10、药物 1.4搅拌包合搅拌包合 1.5洗涤、干燥洗涤、干燥 1.6验证验证 张记兴药物制剂新技术11 1.4搅拌包合搅拌包合 加入药物后应搅拌足够时间，加入药物后应搅拌足够时间， 促使药物被包合，促使药物被包合，30min数数h 药物的包合率与搅拌时的温度药物的包合率与搅拌时的温度 有关，药物对热稳定，可在较有关，药物对热稳定，可在较 高温度下包合，以提高包合率高温度下包合，以提高包合率 1.5洗涤、干燥洗涤、干燥 包合物滤过后，用适当的溶剂包合物滤过后，用适当的溶剂 洗涤，将未包封的药物除去，洗涤，将未包封的药物除去， 干燥即得。干燥即得。 1饱和水溶液法饱和水溶液法 1.1包合材料包合材料

11、1.1.1包合材料种类包合材料种类 1.1.2环糊精环糊精 1.1.3环糊精衍生物环糊精衍生物 1.2-环糊精环糊精饱和水饱和水 溶液溶液 1.3加入药物加入药物 1.4搅拌包合搅拌包合 1.5洗涤、干燥洗涤、干燥 1.6验证验证 张记兴药物制剂新技术12 .验证验证 包合物特点：包合物特点： 主分子不同主分子不同 单分子：环糊精、笼状单分子：环糊精、笼状 多分子：尿素、晶格洞穴多分子：尿素、晶格洞穴 大分子：葡聚糖凝胶、纤维大分子：葡聚糖凝胶、纤维 素素 ，多孔结构，多孔结构 组成比例组成比例 摩尔比摩尔比1：1 对药物的要求对药物的要求 原子数原子数5溶解度溶解度10g/L 稠环数稠环数

12、5 分子量分子量100400 药物极性药物极性 是形成包合物的重要因素是形成包合物的重要因素 1饱和水溶液法饱和水溶液法 1.1包合材料包合材料 1.1.1包合材料种类包合材料种类 1.1.2环糊精环糊精 1.1.3环糊精衍生物环糊精衍生物 1.2-环糊精环糊精饱和水饱和水 溶液溶液 1.3加入药物加入药物 1.4搅拌包合搅拌包合 1.5洗涤、干燥洗涤、干燥 1.6验证验证 张记兴药物制剂新技术13 验证验证 X-射线衍射法射线衍射法 红外光谱法红外光谱法 核磁共振法核磁共振法 热分析法热分析法 1饱和水溶液法饱和水溶液法 1.1包合材料包合材料 1.1.1包合材料种类包合材料种类 1.1.2

13、环糊精环糊精 1.1.3环糊精衍生物环糊精衍生物 1.2-环糊精环糊精饱和水饱和水 溶液溶液 1.3加入药物加入药物 1.4搅拌包合搅拌包合 1.5洗涤、干燥洗涤、干燥 1.6验证验证 张记兴药物制剂新技术14 2研磨法研磨法 特点特点: 操作简单，操作简单， 研磨程度难控制，研磨程度难控制， 包合率重复性较差。包合率重复性较差。 2研磨法研磨法 -环糊精环糊精糊状物糊状物 加入药物加入药物 研磨包合研磨包合 干燥干燥 洗涤洗涤 干燥干燥 验证验证 张记兴药物制剂新技术15 适于不容易析出沉淀适于不容易析出沉淀 热不稳定药物热不稳定药物 包合物疏松，溶解度好，可制包合物疏松，溶解度好，可制 成

14、注射用无菌粉末。成注射用无菌粉末。 3.冷冻干燥法冷冻干燥法 包合材料包合材料 饱和水溶液饱和水溶液 加入药物加入药物 搅拌包合搅拌包合 冷冻干燥冷冻干燥 张记兴药物制剂新技术16 干燥温度高，受热时间短干燥温度高，受热时间短 适合大批量生产适合大批量生产 适合于难溶性、疏水性药物适合于难溶性、疏水性药物 4.喷雾干燥法喷雾干燥法 1.1包合材料包合材料 1.2-环糊精环糊精饱和水饱和水 溶液溶液 1.3加入药物加入药物 1.4搅拌包合搅拌包合 1.5喷雾干燥喷雾干燥 1.6验证验证 张记兴药物制剂新技术17 二固体分散体技术二固体分散体技术 (一一)定义、特点、制备方法定义、特点、制备方法

15、定义定义 药物高度分散（分子、胶态或微晶态）在适宜载体材料中固药物高度分散（分子、胶态或微晶态）在适宜载体材料中固 态分散技术。态分散技术。 特点特点 高度分散性；调整药物的溶出特性；增加药物的高度分散性；调整药物的溶出特性；增加药物的 化学稳定性；液体药物固体化；老化特性化学稳定性；液体药物固体化；老化特性 制备制备 方法方法 熔融法；溶剂法；溶剂熔融法；溶剂法；溶剂-熔融法；喷雾干燥法；冷熔融法；喷雾干燥法；冷 冻干燥法。冻干燥法。 常用常用 载体载体 水溶性材料：水溶性材料：PEG4000、6000，PVP、泊洛沙姆、泊洛沙姆188、枸橼酸，、枸橼酸， 酒石酸，琥珀酸、半乳糖，蔗糖，甘露

16、醇，山梨醇，木糖酒石酸，琥珀酸、半乳糖，蔗糖，甘露醇，山梨醇，木糖 醇）。醇）。 难溶性材料：纤维素类；聚丙稀酸树脂类；蜡类难溶性材料：纤维素类；聚丙稀酸树脂类；蜡类 肠溶性材料：纤维素类；聚丙稀酸树脂类肠溶性材料：纤维素类；聚丙稀酸树脂类 张记兴药物制剂新技术18 （二）制备流程（二）制备流程 喷雾（冷冻）干燥喷雾（冷冻）干燥 溶解溶解 药物药物+载体载体 溶剂喷雾（冷冻）干燥法溶剂喷雾（冷冻）干燥法 溶剂溶剂-熔融法熔融法 小剂量小剂量 药物药物 热不稳定、易挥发热不稳定、易挥发 溶剂法溶剂法 热稳定热稳定 药物药物 载体载体 熔融法熔融法 药物药物+载体载体 有机溶剂有机溶剂 熔融熔融

17、药物药物+载体载体 有机溶剂有机溶剂 混合混合 熔融熔融 蒸发蒸发 骤冷固化骤冷固化 骤冷固化骤冷固化 骤冷固化骤冷固化 张记兴药物制剂新技术19 11药物与载体药物与载体 1.1.1药物药物 本法方法简单，适用于对热本法方法简单，适用于对热 稳定药物的制备。稳定药物的制备。 1.1.2载体载体 （1）水溶性载体）水溶性载体 高分子化合物：高分子化合物： 表面活性剂：表面活性剂： 有机酸：有机酸： 糖与醇：糖与醇： 1熔融法熔融法 1.1药物药物+载体载体 1.1.1药物药物 1.1.2载体载体 1.2熔融熔融 1.3骤冷固化骤冷固化 1.4检查检查 1.4.1验证固体分散体验证固体分散体 1

18、.4.2溶解性质溶解性质 聚乙二醇：聚乙二醇：PEG 4000、6000溶溶 于水及有机溶剂，能使药物以于水及有机溶剂，能使药物以 分子状态分散；分子状态分散； 聚维酮：聚维酮：PVPK15、K30、K90 溶于水及有机溶剂，对药物有溶于水及有机溶剂，对药物有 抑晶性，易吸潮析出药物结晶抑晶性，易吸潮析出药物结晶 含聚氧乙烯基：泊洛沙姆含聚氧乙烯基：泊洛沙姆188 溶于水及有机溶剂，对药物具有溶于水及有机溶剂，对药物具有 抑晶性，毒性小，可静脉注射。抑晶性，毒性小，可静脉注射。 枸橼酸；酒石酸；琥珀酸；胆酸；枸橼酸；酒石酸；琥珀酸；胆酸； 脱氧胆酸脱氧胆酸 溶于水，不溶于有机溶剂，不适溶于水，

19、不溶于有机溶剂，不适 宜酸敏感药物。宜酸敏感药物。 常用半乳糖；蔗糖；甘露醇；山常用半乳糖；蔗糖；甘露醇；山 梨醇；木糖醇。梨醇；木糖醇。 水溶性强，毒性小。水溶性强，毒性小。 张记兴药物制剂新技术20 （2）难溶性材料）难溶性材料 纤维素类：纤维素类：EC 聚丙稀酸树脂类聚丙稀酸树脂类： Eudragit(RL, RS) 蜡类：蜡类：胆固醇；棕榈酸甘油脂胆固醇；棕榈酸甘油脂 胆固醇硬脂酸脂；巴西棕榈酸胆固醇硬脂酸脂；巴西棕榈酸 （3）肠溶性材料）肠溶性材料 纤维素类：纤维素类：CAP；HPMCP， 聚丙稀酸树脂类：聚丙稀酸树脂类： Eudragit(L, S) 丙稀酸树脂丙稀酸树脂II、II

20、I 1熔融法熔融法 1.1药物药物+载体载体 1.1.1药物药物 1.1.2载体载体 1.2熔融熔融 1.3骤冷固化骤冷固化 1.4检查检查 1.4.1验证固体分散体验证固体分散体 1.4.2溶解性质溶解性质 张记兴药物制剂新技术21 1.2熔融熔融 熔融温度取决于药物及载体的熔融温度取决于药物及载体的 熔点。熔点。 1.3骤冷固化骤冷固化 关键操作关键操作 高温迅速冷却高温迅速冷却:达到高的过包合达到高的过包合 状态，使药物不易结晶，而呈状态，使药物不易结晶，而呈 高度分散。高度分散。 1熔融法熔融法 1.1药物药物+载体载体 1.1.1药物药物 1.1.2载体载体 1.2熔融熔融 1.3骤

21、冷固化骤冷固化 1.4检查检查 1.4.1验证固体分散体验证固体分散体 1.4.2溶解性质溶解性质 张记兴药物制剂新技术22 1.4检查检查 1.4.1验证固体分散体验证固体分散体 热分析法、热分析法、X-射线衍射法、红外谱射线衍射法、红外谱 法、核磁共振法法、核磁共振法 1.4.2溶解性质溶解性质 速效原理：速效原理： 药物的分散状态药物的分散状态:分子，胶态、微分子，胶态、微 晶、无定形态分散，溶出速率大晶、无定形态分散，溶出速率大 大提高；大提高； 载体材料对药物溶出的促进作用载体材料对药物溶出的促进作用: 增加药物的可湿性、分散度，抑增加药物的可湿性、分散度，抑 制药物结晶性。制药物结

22、晶性。 缓释原理：缓释原理：载体材料的疏水性，使载体材料的疏水性，使 药物溶出减慢，呈现缓释作用。药物溶出减慢，呈现缓释作用。 1熔融法熔融法 1.1药物药物+载体载体 1.1.1药物药物 1.1.2载体载体 1.2熔融熔融 1.3骤冷固化骤冷固化 1.4检查检查 1.4.1验证固体分散体验证固体分散体 1.4.2溶解性质溶解性质 张记兴药物制剂新技术23 适宜适宜:对热不稳定易挥发药物对热不稳定易挥发药物 常用材料常用材料:PVP、半乳糖、甘、半乳糖、甘 露醇、胆酸露醇、胆酸. 常用有机溶剂常用有机溶剂:氯仿、无水乙氯仿、无水乙 醇、丙酮。醇、丙酮。 可能导致有机溶剂残留及有可能导致有机溶剂

23、残留及有 机溶剂引起药物重结晶而降机溶剂引起药物重结晶而降 低分散度。低分散度。 2.溶剂法溶剂法 2.1药物药物+载体载体 2.2有机溶剂有机溶剂 2.3蒸发蒸发 2.4骤冷固化骤冷固化 张记兴药物制剂新技术24 适宜剂量小于适宜剂量小于50mg 液体药物液体药物 常用材料：常用材料： PEG 糖类糖类 有机酸有机酸 3.溶剂溶剂-熔融法熔融法 3.1药物药物+载体载体 3.2有机溶剂有机溶剂 3.3蒸发蒸发 3.4骤冷固化骤冷固化 张记兴药物制剂新技术25 适宜连续生产适宜连续生产 溶剂溶剂-冷冻干燥法适宜对热不冷冻干燥法适宜对热不 稳定药物。稳定药物。 4.溶剂溶剂-喷雾（冷冻）喷雾（冷

24、冻） 干燥法干燥法 4.1药物药物+载体载体 4.2溶解溶解 4.3蒸发蒸发 4.4喷雾（冷冻）喷雾（冷冻） 干燥干燥 张记兴药物制剂新技术26 三、微型包囊技术三、微型包囊技术 （一）定义、特点与微型包囊技术（一）定义、特点与微型包囊技术 定义定义利用天然或合成的高分子材料（囊材）将固态或利用天然或合成的高分子材料（囊材）将固态或 液态药物包裹而成药库型胶囊（微囊）的技术液态药物包裹而成药库型胶囊（微囊）的技术 称为微型包囊技术或微囊化。称为微型包囊技术或微囊化。 特点特点掩盖药物的不良气味及味道；提高药物稳定性防掩盖药物的不良气味及味道；提高药物稳定性防 止药物在胃内失活或减少对胃的刺激性

25、；液体药止药物在胃内失活或减少对胃的刺激性；液体药 物固态化；防止药物的配伍变化；控制药物的释物固态化；防止药物的配伍变化；控制药物的释 放速度（控释）与释放部位（靶向）。放速度（控释）与释放部位（靶向）。 微型微型 包囊包囊 技术技术 物理化学法：单凝聚法、复凝聚法、溶剂物理化学法：单凝聚法、复凝聚法、溶剂-非溶非溶 剂法、改变温度法、液中干燥法剂法、改变温度法、液中干燥法 化学法：化学法： 界面缩聚法、辐射胶联法界面缩聚法、辐射胶联法 物理机械法：喷雾干燥法、喷雾凝结法、空气悬物理机械法：喷雾干燥法、喷雾凝结法、空气悬 浮法、多孔离心法、锅包衣法。浮法、多孔离心法、锅包衣法。 张记兴药物制

26、剂新技术27 （二）微型包囊技术制备流程（二）微型包囊技术制备流程 物理机械法物理机械法 药物药物 化学法化学法 物理化学法物理化学法 单凝聚法单凝聚法 复凝聚法复凝聚法 溶剂溶剂-非溶剂法非溶剂法 改变温度法改变温度法 液中干燥法液中干燥法 张记兴药物制剂新技术28 1单凝聚法单凝聚法 1.1药物（囊心物）药物（囊心物） 药物药物:不溶性固体或液体不溶性固体或液体 附加剂附加剂:稳定剂、稀释剂稳定剂、稀释剂 增塑剂、阻滞增塑剂、阻滞(促进促进)剂剂 1.2囊材囊材 天然高分子：天然高分子： 半合成高分子：半合成高分子： 合成高分子：合成高分子： 1.1药物药物 1.2明胶溶液明胶溶液 1.3

27、混悬液或乳剂混悬液或乳剂 50 C 10%HAc调节调节pH3.53.8 60% Na2SO4 1.4凝聚囊凝聚囊 稀释液稀释液 1.5沉降囊沉降囊 15 C 37%甲醛溶液甲醛溶液 20%NaOH调节调节pH89 1.6固化囊固化囊 水洗至无甲醛水洗至无甲醛 1.7微囊微囊 1.8微囊的评价微囊的评价 明胶（两性电荷），明胶（两性电荷）， 壳聚糖（正电荷），壳聚糖（正电荷）， 阿拉伯胶（负电荷），海阿拉伯胶（负电荷），海 藻酸盐（负电荷）。藻酸盐（负电荷）。 MC，HPMC，CMC-Na ， CAP， EC， 非生物降解非生物降解:聚酰胺、硅橡聚酰胺、硅橡 胶；胶； 可生物降解降解可生物降解

28、降解:聚乳酸聚乳酸 （PLA）、聚乳酸）、聚乳酸-聚羟基聚羟基 乙酸（乙酸（PLAGA）；）； 不同不同pH下降解下降解:聚丙稀酸树聚丙稀酸树 脂脂(Eudragit)，聚乙烯醇，聚乙烯醇 （PVA） 张记兴药物制剂新技术29 1.3混悬液或乳剂混悬液或乳剂 不溶性固体或液体药物适当不溶性固体或液体药物适当 分散（混悬或乳化），才能分散（混悬或乳化），才能 使药物得到有效包封，并有使药物得到有效包封，并有 较小的粒径。较小的粒径。 1.1药物药物 1.2明胶溶液明胶溶液 1.3混悬液或乳剂混悬液或乳剂 50 C 10%HAc调节调节pH3.53.8 60% Na2SO4 1.4凝聚囊凝聚囊 稀

29、释液稀释液 1.5沉降囊沉降囊 15 C 37%甲醛溶液甲醛溶液 20%NaOH调节调节pH89 1.6固化囊固化囊 水洗至无甲醛水洗至无甲醛 1.7微囊微囊 1.8微囊的评价微囊的评价 张记兴药物制剂新技术30 1.4凝聚囊凝聚囊 凝聚剂夺取明胶分子中水化凝聚剂夺取明胶分子中水化 膜，明胶溶解度下降从溶液膜，明胶溶解度下降从溶液 析出而凝聚成囊析出而凝聚成囊 成囊的关键成囊的关键: 凝聚系统凝聚系统:最佳组成需要通过最佳组成需要通过 绘制三元相图来决定。绘制三元相图来决定。 成囊温度成囊温度:影响产率及微囊粒影响产率及微囊粒 径，温度低，易胶凝，产径，温度低，易胶凝，产 率高，粒径大，一般在

30、率高，粒径大，一般在50 C 药物药物: 1.1药物药物 1.2明胶溶液明胶溶液 1.3混悬液或乳剂混悬液或乳剂 50 C 10%HAc调节调节pH3.53.8 60% Na2SO4 1.4凝聚囊凝聚囊 稀释液稀释液 1.5沉降囊沉降囊 15 C 37%甲醛溶液甲醛溶液 20%NaOH调节调节pH89 1.6固化囊固化囊 水洗至无甲醛水洗至无甲醛 1.7微囊微囊 1.8微囊的评价微囊的评价 张记兴药物制剂新技术31 药物药物:不溶于水，应有一亲水不溶于水，应有一亲水 性，并与囊材有一定亲和力性，并与囊材有一定亲和力 凝聚剂凝聚剂: 强亲水性电解质强亲水性电解质(硫酸钠、硫硫酸钠、硫 酸铵酸铵)

31、，凝聚能力较强。，凝聚能力较强。 强亲水性非电解质强亲水性非电解质(乙醇、丙乙醇、丙 酮酮) 调节调节pH:降低微囊降低微囊-水界面张水界面张 力，同时电荷排斥作用使得力，同时电荷排斥作用使得 微囊具有较好的囊型。微囊具有较好的囊型。 1.1药物药物 1.2明胶溶液明胶溶液 1.3混悬液或乳剂混悬液或乳剂 50 C 10%HAc调节调节pH3.53.8 60% Na2SO4 1.4凝聚囊凝聚囊 稀释液稀释液 1.5沉降囊沉降囊 15 C 37%甲醛溶液甲醛溶液 20%NaOH调节调节pH89 1.6固化囊固化囊 水洗至无甲醛水洗至无甲醛 1.7微囊微囊 1.8微囊的评价微囊的评价 张记兴药物制

32、剂新技术32 1.5沉降囊沉降囊 加入加入稀释液稀释液(Na2SO4溶液溶液)， 浓度浓度:凝聚体系中凝聚体系中Na2SO4浓浓 度度+1.5%，浓度过高或过，浓度过高或过 低，可使凝聚囊粘连成团或低，可使凝聚囊粘连成团或 溶解。溶解。 体积体积:凝聚体系总体积凝聚体系总体积3倍，倍， 目的目的:分离凝聚囊，防止加分离凝聚囊，防止加 入固化剂时产生粘连。入固化剂时产生粘连。 1.1药物药物 1.2明胶溶液明胶溶液 1.3混悬液或乳剂混悬液或乳剂 50 C 10%HAc调节调节pH3.53.8 60% Na2SO4 1.4凝聚囊凝聚囊 稀释液稀释液 1.5沉降囊沉降囊 15 C 37%甲醛溶液甲

33、醛溶液 20%NaOH调节调节pH89 1.6固化囊固化囊 水洗至无甲醛水洗至无甲醛 1.7微囊微囊 1.8微囊的评价微囊的评价 张记兴药物制剂新技术33 1.6固化囊固化囊 加入交联剂得不可逆微囊。加入交联剂得不可逆微囊。 甲醛作交联剂，通过胺醛缩甲醛作交联剂，通过胺醛缩 合反应使明胶分子互相交联合反应使明胶分子互相交联 交联程度受甲醛浓度、反应交联程度受甲醛浓度、反应 时间、介质时间、介质pH值等因素的影值等因素的影 响，交联最佳响，交联最佳pH范围是范围是8 9 1.7微囊微囊 用水洗至无甲醛，即得微囊用水洗至无甲醛，即得微囊 1.1药物药物 1.2明胶溶液明胶溶液 1.3混悬液或乳剂混

34、悬液或乳剂 50 C 10%HAc调节调节pH3.53.8 60% Na2SO4 1.4凝聚囊凝聚囊 稀释液稀释液 1.5沉降囊沉降囊 15 C 37%甲醛溶液甲醛溶液 20%NaOH调节调节pH89 1.6固化囊固化囊 水洗至无甲醛水洗至无甲醛 1.7微囊微囊 1.8微囊的评价微囊的评价 张记兴药物制剂新技术34 1.8微囊的评价微囊的评价 （1）微囊的与粒径）微囊的与粒径 形态形态: 园形或椭圆形园形或椭圆形 粒径粒径:因处方因处方工艺而改变工艺而改变 影响微囊粒径的因素：影响微囊粒径的因素： 囊的囊心物大小囊的囊心物大小 囊材的用量囊材的用量 制备方法制备方法 制备时的搅拌速率制备时的搅

35、拌速率 附加剂的浓度附加剂的浓度 1.1药物药物 1.2明胶溶液明胶溶液 1.3混悬液或乳剂混悬液或乳剂 50 C 10%HAc调节调节pH3.53.8 60% Na2SO4 1.4凝聚囊凝聚囊 稀释液稀释液 1.5沉降囊沉降囊 15 C 37%甲醛溶液甲醛溶液 20%NaOH调节调节pH89 1.6固化囊固化囊 水洗至无甲醛水洗至无甲醛 1.7微囊微囊 1.8微囊的评价微囊的评价 张记兴药物制剂新技术35 （2）微囊的载药量与包封率）微囊的载药量与包封率 载药量载药量=(微囊内药量微囊微囊内药量微囊 总重量总重量)l00 包封率包封率=微囊内药量微囊内药量/(微囊内微囊内 药量药量+介质中药

36、量介质中药量)l00 1.1药物药物 1.2明胶溶液明胶溶液 1.3混悬液或乳剂混悬液或乳剂 50 C 10%HAc调节调节pH3.53.8 60% Na2SO4 1.4凝聚囊凝聚囊 稀释液稀释液 1.5沉降囊沉降囊 15 C 37%甲醛溶液甲醛溶液 20%NaOH调节调节pH89 1.6固化囊固化囊 水洗至无甲醛水洗至无甲醛 1.7微囊微囊 1.8微囊的评价微囊的评价 张记兴药物制剂新技术36 (3)微囊中药物释放微囊中药物释放 释放机理：释放机理： 扩散扩散:药物透过完整的囊药物透过完整的囊 壁，属于物理过程；壁，属于物理过程； 囊壁溶解囊壁溶解:囊壁在溶液的体囊壁在溶液的体 积、温度及积

37、、温度及pH（与酶无关）（与酶无关） 的作用下溶解，药物释放，的作用下溶解，药物释放， 属于物理化学过程；属于物理化学过程； 囊壁消化与降解囊壁消化与降解:囊壁在酶作囊壁在酶作 用下消化降解，药物释放，用下消化降解，药物释放， 属于生化过程。属于生化过程。 1.1药物药物 1.2明胶溶液明胶溶液 1.3混悬液或乳剂混悬液或乳剂 50 C 10%HAc调节调节pH3.53.8 60% Na2SO4 1.4凝聚囊凝聚囊 稀释液稀释液 1.5沉降囊沉降囊 15 C 37%甲醛溶液甲醛溶液 20%NaOH调节调节pH89 1.6固化囊固化囊 水洗至无甲醛水洗至无甲醛 1.7微囊微囊 1.8微囊的评价微囊的评价 张记兴药物制剂新技术37 影响药物释放速率的因素：影响药物释放速率的因素： 微囊的粒径，微囊的粒径， 囊壁的厚度，囊壁的厚度， 囊壁的物理化学性质：囊壁的物理化学性质： 药物的性质，药物的性质， 附加剂的性质，附加剂的性质， 工