解读GMP—GMP与ISO14644关联

1、读 GMP-2010 Good Manufacturing Practice for Pharmaceuticals 质量管理体系 GMP与ISO14644关联 药品生产质量管理规范（2010年修订）（卫生部令第79号） 2011年2月12日 发布 药品生产质量管理规范（2010年修订）已于2010年10月19日经卫生部部务会议审议通过，现予以发布，自2011年3月1日起施行。 部 长 陈竺 2011年1月17 日 公告 2011年第16号 关于发布药品生产质量管理规范（2010年修订）无菌药品等5个附录的公告有关管理事宜的公告 根据卫生部令第79号药品生产质量管理规范（2010年修订）第三百

2、一十条规定，现发布无菌药品、原料药、生物制品、血 液制品及中药制剂等5个附录，作为药品生产质量管理规范（2010年修订）配套文件，自2011年3月1日起施行。 特此公告。 国家食品药品监督管理局 SFDA, State Food and Drug Administration 关于贯彻实施药品生产质量管理规范（2010年修订）的 通知 国食药监安 2011 101号 国家食品药品监督管理局 SFDA, State Food and Drug Administration 新版GMP-2010颁布 中华人民共和国卫生部令第81号 药品不良反应报告和监测管理办法已于2010年12月13日经卫生部会

3、议审议通过，现予以发布，自2011年7月1日起施行。 部长 陈竺 2011年5月4日 GMP 目前我国共有7346家药品生产企业，13500家医疗器械生产企业。可生产化学药品制剂60个剂型、4500余个品种； 生产各类生物制品300多种；生产47大类3000多种医疗器械产品。2010年我国已经成为全球最具潜力的第三大医 药新兴市场。预计到2015年我国医药工业总产值将达到3万亿元（其中化学制药工业产值将达1.5万亿元），年均 增长将达20%。目前我国获得欧、美、日注册或通过cGMP认证的企业有19家；通过WHO认证的和类制剂生产 企业10多家。正在申请欧、美、日注册和等待 cGMP认证的企业约

4、20家；将要申请欧、美、日等注册或cGMP认 证的企业逾50家。 为推动我国制药行业GMP的国际化进程，使我国药品进入世界主流市场，我国出台新版GMP-2010（2011年3 月1日起实施，并设置不超过5年的过渡期）。我国新版GMP-2010采用了WHO和欧盟最新的A、B、C、D四级分 级标准（GMP-2010附录1 无菌药品 第三章 第八条第十三条）；同时关注PIC/S-GMP的动态（其文本对我国药 企在国外注册与认证有重大的影响）。2010年1月8日PIC/S发布了针对PIC/S-GMP第一附件无菌药品生产 2008年修订版中重点条文解释文件的新修订文本（2010年1月1日实施）。该文本将

5、现代制药质量管理的理念整 合到GMP中，如ICHQ8、ICHQ9、ICHQ10；同时引入ISO 14644洁净室及相关受控环境相应标准。 中国新版 GMP-2010 GMP GMP GMP，Good Manufacturing Prctice for Pharmaceuticals药品生产质量管理规范：质量风险和生产全过程管理，最大 限度地降低药品生产过程的污染、交叉污染以及混淆、差错等风险。确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册 要求的药品安全、有效、优质药品。 生产环境采用WHO和欧盟的分级标准，动态监测，质量管理体系。 现行欧盟药事法规（共9卷） 第1卷 人用药品法令、法规。 第2卷 药

6、品注册管理办法申请人须知。 2A 上市许可申请程序 2B 注册申请卷宗的格式及内容 第3卷 人用药品指南书， 3A 质量和生物技术。包括质量和生物技 （质量指南22个，生物技术指南17个）。 3B 安全环境和信息， 3C 有效性方面的指南，包括通则、临床 计29个指南。 第4卷 人用药品及兽药的GMP指南。 第5卷 兽药注册管理办法。 第6卷 兽药注册 申请人须知。 第7卷 兽药指南。 7A 通则、药效、环境风险评估； 7B 免疫产品-质量。 第8卷 最大残留限度。建立以禽畜食品中兽药最大 残留限度的标准。 第9卷 药品安全的持续监控。 基本要求 ：人用药品及兽药制剂生产质量管理规范 基本要求

7、：原料药生产质量管理规范 执行欧盟法令2004 / 27 / EC和2004 / 28 / EC（2005年10月） 附录1 无菌药品的生产 附录2 人用生物制品的生产 附录3 放射性药品生产 附录4 兽用非免疫药品的生产 附录5 免疫类兽药制品的生产 附录6 医用气体生产 附录7 草药制剂的生产 附录8 原辅包装材料的取样 附录9 液剂、霜剂和油膏的生产 附录10 定量吸入式气雾剂的生产 附录11 计算机系统 附录12 药品生产中电离辐射的应用 附录13 临床试验用药的生产 附录14 人血液或血浆制品的生产 附录15 确认和验证 附录16 药品放行责任人签发证书和放行批产品 附录17 参数放

8、行（附录18被替代） 附录19 对照样品和留样 附录20 质量风险管理（2008年3月采用ICH Q9） 欧盟GMP术语 欧盟GMP指南（欧盟药事法规第4卷） （1989年第一版，1992年第二版，2004年更新，2005年调整， 2008年增加附录20） GMP 中国GMP-2010以欧盟GMP为蓝本 中国GMP-2010 药品生产质量管理规范 附录1 无菌药品 附录2 原料药 附录3 生物制品 附录4 血液制品 附录5 中药制剂 中国GMP-98版 悬浮粒子 动态标准 浮游菌、悬浮菌、表面微生物 表面微生物 静态测试 最大允许悬浮粒子数 个/m3 动态测试 最大允许悬浮粒子数 个/m3 洁

9、 净 度 级 别 0.5 m 5 m 0.5 m 5 m 浮游菌 CFU/ m3 沉降菌 （90mm） CFU/ 4 小时 接触（55mm） CFU/碟 5 指手套 CFU/手套 A 3 520 相当ISO5级 20 相当 ISO4.8 级 3 520 ISO5 级 20 ISO4.8 级 1 1 1 1 B 3 520 相当ISO5级 29 相当 ISO5 级 352 000 ISO7 级 2 900 ISO7 级 10 5 5 5 C 352 000 相当ISO7级 2 900 相当 ISO7 级 3520 000 ISO8 级 29 000 ISO8 级 100 10 10 D 3 52

10、0 000 相当ISO8级 29 000 相当 ISO8 级 无规定 无规定 200 100 50 新版GMP-2010无菌药品生产环境要求采用了 WHO 和欧盟最新的 A、B、C、D 分级标准： “静态”（at-rest），GMP-2010附录1：指所有生产设备均已安装就绪，但没有生产活动且无操作人员在场的状态。 “动态”（operational），GMP-2010附录1：指生产设备按预定的工艺模式运行并有规定数量的操作人员在现场操作的状态。 GMP 药品生产洁净区分级示例 注： 此处“高风险污染”是指产品容易长菌、灌装速度慢、灌装用容器为广口瓶、容器须暴露数秒后方可密封等状况。 此处“高风

11、险污染”是指产品容易长菌、配制后需待较长时间方可灭菌或不在密封系统中配制等状况。 轧盖前产品视为处于未完全密封状态。 根据已压塞产品的密封性、轧盖设备的设计、铝盖的特性等因素，轧盖操作可选择在C级或D级背景下的A级送风环境中进行。 A级送风环境应当至少符合A级区的静态要求。 GMP ICH 国际人用药品注册和医药技术协调会议 ICH 国际人用药品注册和医药技术协调会议（The International Coference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Hum

12、an Use）简称国际协调会。欧共体首先发起，是一个个非官方的组织，但有官方组织 参加。 6个主要成员是：欧共体（EMEA为主）；欧洲药业协会（EPPIA）；日本卫生部（MHW）；日本制药厂协会（JPMA）；美国 药品食品管理局（FDA）；美国药业研究和药厂协会（PHRMA）。同时邀请世界卫生组织、欧洲自由贸易区（瑞士为代表）、 加拿大卫生部，加拿大药业理事会，作为观察员身份介入，每个观察员组织，在ICH中也占2席位。国际药厂协会（IFPMA）在 ICH中也占2席位。 ICH是由几个世界药业上发达国家的药品管理部门和制药业双方平等参加对药物科学和技术上讨论，主要是针对证实药物安全性， 质量和有

13、效性问题。这对药品管理和制药业包括药品研究开发部门是一个非常重要的组织。 ICH目的是协调欧日美三方药品注册的申请审批资料，在行政职责上保证有效性、安全性前提下，避免不必要动物试验和临床试 验的重复。这样可提高审批速度，促进药品的研究开发，达到ICH的口号”让优秀的药品尽快地送到患者手中。” 药品监测合作计划组织 PIC Scheme PIC Scheme, Pharmaceutical Instection Do-operation Scheme药品监测合作计划组织 成立于1995年，成员国包括：欧盟大多数国家、非欧盟国家（瑞士和挪威）、亚洲国家（马来西亚和新加坡）、北美洲加拿大、 大洋洲澳

14、大利亚、南美洲阿根廷以及非洲的南非等国家。PIC/S-GMP以及大多数PIC/S成员国的GMP与欧盟EU-cGMP同属一个 系列是；成员国既有发达国家，也有发展中国家， PIC/S-GMP具有广泛国际基础。 PIC/S组织有四个合作方：欧洲药品质量和健康保障局（EDQM）；欧盟药品管理局（EMEA）；联合国儿童基金会（UNICEF） 以及世界卫生组织（WHO）。 PIC/S基于药品认证互认的目的，专门针对药品GMP监督检查的质量提出了严格要求： 1、建立了检查员管理的系列规定，详细规定了检查员的资质要求、职责、培训等。 2、建立了检查的文件体系，以确保检查机构的所有活动均通过标准操作规程（SO

15、P）明确描述，包括培训、检查、检查报告、处理投诉、 许可证管理（发放、吊销及撤回）证书、文件管理、计划和处理上诉等。 3、对于检查记录有详细的书写要求，且与检查活动相关的记录至少应保存3个完整的检查周期或者6年。 4、有明确的对生产企业实施检查的程序规定。对于生产企业的检查，至少每年一次或两年一次。 5、制定了检查质量手册，其中对质量方针、GMP检查的法律地位、检查活动中的道德准则和行为规范等有详细规定。 6、制订了关于保密性方面的工作人员守则，要求所有工作人员都应书面承诺不向第三方泄露任何关于当事人商业信息的情况。 7、建立了GMP检查机构内部审核和定期评审制度。 GMP GMP是一个技术法

16、规，是制药企业质量管理体系QM（Quality Management）的一部分 质量检验阶段 质量控制阶段 管理体系阶段 强调对最终产品的质量检验，并不能提高产品质量，只能部分剔除次品或废品，对产品质量 进行初次控制。 对产品生产全过程中影响产品质量的所有因素进行控制。将质量控制从事后把关提前到产品 的生产制造过程。 将质量管理从制造阶段进一步提前到设计阶段，因为产品生产过程质量控制和最终质量控制 无法弥补其设计上存在的缺陷。建立并有效实施质量管理体系，通过对产品的整个生命周期 （包括产品开发、技术转移、商业生产和产品终止）中影响产品质量的所有因素进行管理。 1963年美国国会颁布世界上第一部

17、GMP 1972年 欧洲自由贸易联盟 EFTA GMP总则 1973年-1974年 日本颁布GMP 中国GMP1988 10年 25年 10年 12年 1969年-1975年 世界卫生组织WHO GMP批准公布 GMP1998 新版GMP2010 47年 GMP 制药企业的质量管理理念不断发展，分为三个阶段： QMS的应用 （一）2006年9月美国食品药品管理局FDA（Food and Drug, Administration发布了符合药品cGMP法规要 求的质量体系（Quality Systems Approach to Pharmaceutical cGMP /Regulations）。将

18、现行GMP 的相关规定融合在质量管理体系中，并对质量管理体 系进行全面诠释。并采用了ISO关于质量管理体系的 架构，其主要内容包括：管理职责、资源管理、生产 运行、过程评估等。 （二）2009年ICH发布制药行业指南药物质量体系Q10，指南是在ISO的质量概念基础上建立、融合了GMP的相 关要求，还引入了ICH Q8、ICH Q9的内容，适用于产品生命周期的各个不同阶段。 质量管理体系的组成要素：工艺运行和产品质量的监控系统、纠正和预防措施系统CAPA（Corrective and Preventive Action）变更管理系统、工艺运行和产品质量管理评审系统等。 （三）中国GMP-1998

19、 局限于对质量管理部门的职责描述，更多关注具体质量要素扩其过程，较大程度偏重于实验室 管理方面，而对生产全过程的质量控制强调不够。在质量活动的全面性、管理范围的系统性以及质量概念的明 确等方面与现代质量管理体系的理念有很大差距。 中国GMP-2010向国际性管理规范靠拢，提出了质量管理体系的概念。 GMP作为质量管理体系的一部分，是药品生产管理和质量控制的基本要求，旨在最大限度地降低药品生产过程 中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险以确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。 注：1、 ICH（The International Coference on Harmonisation o

20、f Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use） 国际人用药品注册和医药技术协调会议。 2、ICH Q8 Pharmaceutical Development 药物开发。 3、ICH Q9 Quality Risk Management 质量风险管理。 4、ICH Q10 Pharmaceutical Quality System 药物质量体系。 GMP Pharmaceutical Technology Commercial Product Development Transfer Manu

21、facturing Discontinuation 药物研发 技术转让 商业生产 产品废止 ICH Q10 Pharmaceutical Quality System 国际人用药品注册和医药技术协调会议ICH药物质量体系Q10 Investigational Products 调研性产品 Management Responsibilities 管理职责 Process Performance & Product Quality Monitoring System 工艺实施及产品质量监测体系 Corrective Action / Preventive Action (CAPA) System

22、纠正措施预防措施（CAPA）体系 Change Management System 变更管理体系 Management Review 管理审核 GMP Knowledge Management 信息管理 Quality Risk Management 质量风险管理 PQS Elements PQS 组成 Enablers 必备项目 ICH 质量管理体系模型 GMP QMS / QA / GMP / QC 相互关系 质量管理体系QM（Quality Management System）：指建立质量方针和质 量目标，并为达到质量目标所进行的有组织、有计划的活动。 质量保证QA（Quality As

23、surance）：是质量管理的一部分，强调为达到质 量要求应提供的保证。 质量控制QC（Quality Control）：是质量管理的一部分，强调的是质量要求。 具体是指，按照规定的方法和规程对原辅料、包装材料、中间品和成品进行 取亲友、检验和复核，以保证这些物料和产品的成分、含量、纯度和其他性 状符合已经确定的质量标准。 GMP（Good Manufacturing Practice）药品生产质量管理规范作为质量管理 体系的一部分，是药品生产管理和质量控制的基本要求，旨在最大限度地降 低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险，确保持续稳定地 生产出符合预定用途和注册要求的药品。 Q

24、MS, Quality Management System 质量管理体系 ISO 14001环境管理体系EMS，Environmental management Systems. OHSMS 18001职业安全卫生管理体系 OHSMS，Occupational Health & Safety Management System SAMS , Social Accountability Management System 社会责任管理体系 GMP与QMS、EMS、OHSMS、SAMS的关联 GMP 质量控制QC GMP 质量保证QA 质量管理体系 QMS 质量管理体系 产品质量实现过程的要素 （

25、判定相关质量活动的管理程序，并使其处于受控状态，使质量结果达到预定的标准） 确认和验证 质量保证要素 质量风险管理（方法和工具HACCP） 质量管理文件体系（表现形式） 药品质量管理体系可以适用于整个产品生命周期，包括：产品开发、技术转移、商品生产、产品终止等四个阶段。 产品开发 原料药开发 给药系统开发 制剂开发 生产工艺开发 试验用药开发 及规模放大 分析方法开发 技术转移 新产品由开发转移至 规模生产 不同生产厂或实验室 间转移 商业生产 物料供应 质量控制质量保证 厂房设施设备配备 产品放行 产品的生产（包括 储存和发货（不包 包装和贴标签） 括经销商行为） 产品终止 文件的保存 产品

26、留样 产品评估和 报告的延续 GMP-2010质量管理体系构架 GMP 纠正和预防措施 CAPA，Corrective action & Preventive action GB/T 19000（等同采用ISO 9000）标准中定义： 纠正 Correction 为消除已发现的不合格所采取的措施。 （解：出现了不合格，把这个问题解决了，就是纠正。即消除了不合格，以后还有可能发生类似的问题）。 纠正措施 Corrective action 为消除已发现的不合格或其他不期望情况的原因所采取的措施 （解：出现了不合格，寻找产生不合格的原因并采取措施将其消除，这个措施就是纠正措施。即消除不合格产生 的

27、原因的措施，以后不应再有类似的问题发生）。 预防措施 Preventive action 为消除潜在不合格或其他潜在不期望情况的原因所采取的措施。 （解：不合格还没发生，但根据已了解的数据和信息分析它有可能发生。提前找到可能产生合格的原因并采取措 施将其消除，其措施即预防措施）。 GMP-2010 第二百五十二条规定： “企业应当建立纠正措施和预防措施系统。对投诉、召回、偏差、自检或外部检查结果、工艺性能和质量监测趋势等 进行调查并采取纠正和预防措施。调查的深度和形式应当与风险的级别相适应。纠正措施和预防措施系统当能够增 进对产品和工艺的理解，改进产品和工艺”。 CAPA内容至少包括： （一）

28、对投诉、召回、偏差、自检或外部检查结果、工艺性能和质量监测趋势及其他来源的质量数据进行分析，确 定已有和潜在的质量问题。必要时，应当采用适当的统计学方法； （二）调查与产品、工艺和质量保证系统有关的原因； （三）确定所需采取的纠正和预防措施，防止问题再次发生； （四）评估纠正和预防措施的合理性、有效性和充分性； （五）对实施纠正和预防过程中的所有发生的变更应当予以记录； （六）确保相关信息已传递到质量授权人和预防问题再次发生的直接负责人。 （七）确保相关信息及其纠正和预防措施已通过高层管理人员的评审。 GMP 风险管理 制药企业的风险管理就是通过识别风险、衡量风险、分析风险，从而有 效控制风险

29、，用最经济的方法来综合处理风险，以实现最佳安全生产保 障的科学管理。对于具体药品而言，药品风险管理就是药物流行病学理 念在药品监督管理层面上最直接的体现。它是一个运用多学科方法来记 载、监控、评价和干预药品不良反应（ADR）的科学系统方法。它适用 于药品从前体化合物筛选、新药审批、上市后监控直至撤出市场的整个 生命周期，是贯穿药品整个生命周期的一个持续过程。 风险管理的基本内容 风险分析（risk analysis）： 对确定危害相关风险的评估。 风险评价（risk evaluation）：使用定量或定性的方法将估计的风险 与给 定的风险标准相比较，以确定风险的重要性。 风险控制（risk c

30、ontrol）： 执行风险管理决定的措施。 风险分析风险评价风险控制 （对策） 欧盟GMP附录20为“质量风险管理”，相当于ICH-Q9质量风险管理指 南。“风险管理（risk management）”定义为：“在风险的评估、控制、 沟通 和审核过程中，质量管理政策、程序和规范的系统应用”。 “质量风险管理（quality risk management）”定义为：”在整个产品 生命周期内，对药品质量风险评估、控制、沟通和审核的系统过程”。 风险管理基本程序 风险标准及其可 接受准则 危险（源） 辨识 风险估 计 频率分析后果分析 风险管理 收集资料 监 测 审 查 事故类型 影响因素、事故机

31、制 事故发生的可能性 事故的严重度 风险值确定 风险分级 制定风险控制计划 落实减少及防范风险措施 危险（源）辨识 危险（源）衡量 危险（源）分析 风险评估 GMP 危害分析和关键控制点HACCP 历史 危害分析和关键控制点（hazard analysis and critical control point, HACCP）体 系作为科学、简便、实用的预防性食品安全质量控制体系，20世纪60年代由 美国率先提出，90年代一些发达国家或地区乃至国际组织相继制定或着手制 定与HACCP体系管理相关的技术法规或文件，作为对食品企业的强制性管 理措施或实施指南。 WHO-GMP与EU GMP的表述 W

32、HO-GMP（2009年）第五章“制药业的危害及风险分析”主要收载了 HACCP，并推荐给各国的药品监督管理部门将其纳入制定的GMP规范中。 HACCP是一个预防体系，作为制药企业质量风险管理的工具。 ICH-Q9“质量风险管理”发布后，欧盟药品GMP在附录20“质量风险管理” 中推荐了HACCP。表述如下：“HACCP是一个系统的、前摄的、预防性 的工具，可用于保证产品质量、可靠性和安全性（见WHO技术报告第908 号，2003附件7）。它是结构化的方法，它应用技术和科学的原理去分析、 评价、预防和控制产品由于设计、研发、生产和使用过程中产生的风险或 危害的不良后果”。 HACCP包括以下七

33、个步骤 （1）进行危害分析并确定工艺中每个步骤的预防措施； （2）确定关键控制点； （3）确立关键的限值； （4）建立监督关键控制点的系统； （5）确立关键控制点监控系统显示这些控制点失控时应采取的纠正措施； （6）建立检查HACCP系统有效运作的系统； （7）建立档案保存系统。 组成HACCP小组 产品描述 确定预期使用目的 确立流程图 流程图现场验证 列出各工艺步骤的所有危害与控制危害的所有措施 确定CCP点 建立各CCP的监控程序 建立纠偏措施 建立验证程序 建立记录保存和文件 HACCP逻辑程序示意图 GMP 药物致病 国内外部分重大药物损害事件 GMP 灭菌：以物理或化学方法将物体上

34、或介质中的微生物及其芽孢 全部杀死 ，具有“绝对”的意义。 消毒：以物理或化学方法，将物体上或介质中的 大多数 微生物杀死，或使之减少到一定程度的处理方法。 （二）消毒事项： （1）按操作规程对洁净区进行清洁和消毒。消毒剂的种类应多于一种 。不得用紫外线消毒替代 化学消毒。 定期环境监测，及时发现耐受菌株及污染情况。 （2）监测消毒剂和清洁剂的微生物污染状况，其存放期不得超过失效期 。 A/B洁净区应当使用 无菌或经过无菌处理的消毒剂和清洁剂（新版GMP-2010要求）。 （3）可采用 熏蒸的方法 降低洁净区内卫生死角的微生物污染，应验证熏蒸剂的残留水平。 洁净室空气净化系统不能取代“灭菌、消

35、毒”等行之有效的技术措施 （一）常用灭菌方法 GMP GB/T 25915.4-2010 / ISO 14644-4:2001“洁净室及相关受控环境第4部分：设计、建造和启动”。 附录C 设施的验收 ISO 14644对GMP的描述 GMP 与 ISO14644 1 1 GMP-2010 第一百四十条： 设计确认（design qualification, DQ）：应当证明厂房、设施、设备的设计符合预定用途和GMP要求。 安装确认（installation qualification, IQ）：应当证明厂房、设施、设备的建造和安装符合设计标准。 运行确认（operational qualifi

36、cation, OQ）：应当证明厂房、设施、设备的运行符合设计标准。 性能确认（performance qualification, PQ）：应当证明厂房、设施、设备在正常操作方法和工艺条件下能够持续符合标准。 技术定义与缩写语 确认Qualification ：证明厂房、设施、设备能正确运行并可达到预期结果的一系列活动（GMP-2010第312条）。 证明任何厂房、系统及设备能够正确运行并确实导致预期结果的活动（WHO-GMP）。 认证 Certification： 由认证机构证明产品、服务、管理体系符合相关技术规范，相关技术规范的强制性要求或标准的合 格评定活动（中华人民共和国认证认可条例

37、） 认可 Accreditation：由认可机构对认证机构、检查机构、实验室以及从事评审、审核等认证活动人员的能力和执业资格， 予以承认的合格评定活动。（中华人民共和国认证认可条例） 验证Validation：证明任何操作规程（或方法）、生产工艺或系统能达到预期结果的一系列活动（GMP-2010第312条）。 按照GMP的主要原则证明任何规程、工艺、设备、物料或系统确实能导致预期结果的活动（WHO-GMP） 。 空态 as-built 设施已建成并“运行”，但没有生产设备、材料和人员的状态。 静态 at-rest 设施已建成，生产设备已安装好并按供需双方议定条件“运行”，但没有人员的状态。 动

38、态 operational 设施按规定方式“运行”，其内有规定数量的人员，按议定方式工作的状态。 同一个洁净度要求，洁净室处于不同的占有状态，其污染的程度不同：动态高于静态，静态高于空态。 占有状态 Vocabulary（ISO 14644） GMP 与 ISO14644 悬浮粒子的控制 关注粒径（ Considered Particle Sizes ）取0.5 m和 5 m（细菌粒径的尺度为0.5 m10 m） 最大允许浓度限值（Maximun allowable concentration Limit），而不是区间值。 洁净室及洁净区空气洁净度整数等级（ISO 14644-1修定稿） 表中

39、符号的注解： a 表示，浓度过高不适宜； b 表示浓度低不适宜； c 表示粒径1 m且浓度低， 因采样系统可能的粒子损耗而不适宜。 左表中2、4、8、29 在ISO 14644-1修定稿 中取消其数值。 按测量方法相关的不确定度要求，确定 的浓度数据的有效数字不超过3位。 大于等于关注粒径的粒子最大浓度限值（个/m3） ISO 等级（N） 0.1 m 0.2 m 0.3 m 0.5 m 1 m 5 m ISO 1 级 10 2 b b b b c ISO 2 级 100 24 10 4 b b c ISO 3 级 1 000 237 102 35 8 b c ISO 4 级 10 000 2

40、370 1 020 352 83 c ISO 5 级 100 000 23 700 10 200 3 520 832 29 c ISO 6 级 1 000 000 237 000 102 000 35 200 8 320 293 ISO 7 级 a a a 352 000 83 200 2 930 ISO 8 级 a a a 3 520 000 832 000 29 300 ISO 9 级 a a a 35 200 000 8 320 000 293 000 关于“区间值”理解的偏颇。 （一）国际标准ISO 空气洁净度分级的数学表达式： 式中：Cn 大于等于关注粒径的粒子最大允许浓度（以每立方

41、米空气中粒子的个数表示）。将Cn修约为不超过3位有效数字的整数。 N ISO等级的数字编号，最大不超过9。N的各整数等级之间可以设定最小增量为0.1的中间等级。 D 关注粒径，单位为微米。 0.1 常数，单位为微米。 ISO 5级的正确表述：关注粒径0.5 m时，粒子最大浓度为3520个/m3；绝不是 352个/m3 、3520个/m3的区间值。 （二） 洁净室空气中的悬浮粒子是分散系，存在随机性和不确定性。实际检测时，ISO 5级洁净室（ D0.5 m ）的实测粒子数， 通常为几十个/m3（ 352个/m3 ），但此洁净室仍然是ISO 5级，不是ISO 4级。 众所周知：ISO 5级与ISO

42、 4级洁净室二者设施的配置差异较大：穿载的洁净服规格、空气过滤器选用（HEPA与ULPA的差 异）、单向流气流断面风速数值、高架地板系统的取舍、是否增设空气二次风淋室 。 08. 2 1 . 0 10 D C N n GMP 与 ISO14644 2 2 新版GMP-2010：A级区，关注粒径5 m，要求“静态”、“动态”状态下粒子最大浓度限值为20个/m3（相当于 ISO 4.8级）；此时每个采样点的采样量不得少于1 m3。 其技术概念源于ISO 14644：1999（国标GB/T 25915.1-2010已等同采用）。国际标准规定：若关注粒径的最大粒子 浓度处于指定ISO等级的浓度上限，则

43、在每个采样点要采集足以检测出不少于20颗粒子的空气量。 数学表达式： 式中：Vs 每个采样点一次最少采样量（升）（例外情况见B.4.2.2）。 Cn,m 为相关等级最大关注粒径的浓度限值（p/m3）。 20 当粒子浓度处于等级限值时可被检测到的粒子数量规定值。 0001 20 , mn s C V 新版GMP-2010：在确认级别时，应当使用采样管较短的便携式尘埃粒子计数器，避免5.0 m悬浮粒子在远程采 样系统的长采样管中沉降。在单向流系统中，应当采用等动力学的取样头。 新版GMP-2010：灌装或分装时，由于产品本身产生粒子或液滴，允许灌装点5.0 m的悬浮粒子出现不符合标准 的情况。 新

44、版GMP-2010：洁净度级别无ISO 6级，并不尽然：B级区在“静态”时为ISO 5级，“动态”时为ISO 7级，在设计 时应 按ISO 6级设计（空气换气次数取60次/时左右）。 GMP 与 ISO14644 3 3 采样点的最少采样量 常用粒子计数器： 莱特浩斯 Lighthouse 便携式3016，采样量为 2.83 升/分 思百吉 spectris PMS-Lasair II 110，采样量为 28.3 升/分 大流量粒子计数器： 思百吉 spectris PMS-Lasair 100，采样量为 100 升/分 PMS-Lasair 100 医药工业 注（1）：GB/T 16292-

45、2010医药工业洁净室（区）悬浮粒子的测试方法，2011-02-01实施，代替GB/T 16292-1996。 （洁净度采用GMP-98版，与2011-03-01实施新版GMP不符）。 采样点数目随洁净室洁净度不同差别很大，特别是面积超过100 m2的百级洁净室最少采样点数目增幅甚大。 注（2）：百级的面积A，是指送风口表面积，其余为房间面积。 注（3）： GB/T 25915.1-2010等同采用14644-1:1999。 注（4）：新版GMP-2010，保持与世界卫生组织WHO药品GMP的一致性，采用了WHO和欧盟最新的A、B、C、D GMP 与 ISO14644 4 4最少采样点数 分级

46、标准。测试方法可参照国际标准ISO 14644-1。 ISO 14644-1修订版采用“基本单元法”。 1000 27 A 查附录B（规范性附录），最少采样点数量 为A为洁净室或洁净区的面积m2（对水平单向流A取垂直于气流方向的截面 积）。当采样点数量不只1个且不到10个时，以所有各点的平均粒子浓度来计算总平均值、标准差和95%置信上限。 附录D（资料性附录）。 计算案例 洁净室洁净度ISO 3级（动态，关注粒径D0.1 m），粒子浓度限值是 1000个/m3。虽然每个采样点的粒子浓度（见左表数值）均小于1000个/m3 ， 但95%置信上限（UCL）的计算值为1108 个/m3，则认为该洁净

47、室的空气洁 净度不符合规定的等级。 （1）计算单个采样点平均浓度值 n xxx x niii i ,2 ,1 , 式中： 为所有采样点平均值的总平均值； 至 为各采样点的平均值； m为采样点的数量。 （2）总平均值计算 m xxx x miii,2,1 , 式中： 为采样点i处的平均粒子浓度； 至 为采样点i处的各次采样粒子浓度； n 为采样点 i 处的采样次数. （3）采样点平均值的标准差计算 式中：s为采样点平均值的标准差。 （4）总平均值95%置信上限（UCL）计算 式中：t0.95为计算95%置信上限所用的 t 分布值。 计算95%置信上限所用的 t 分布值 计算总平均值个/m3， 修约到800个/m3。 计算采样点平均值的标准差 个/ m3， 计算95%置信上限（UCL） 个/米3 计算案例 修约到328个/ m3。 最少采样点数 “方根法” GB/T 25915.1-2010/ISO 14644-1:1999 GMP 与 ISO14644 “基本单元法” 注（1） 等式 NL = 27 x (A / 1000) 式中：N