生物药剂学与药物动力学：第六章 药物排泄

1、第六章第六章 药物排泄药物排泄 药物排泄 药物排泄：体内药物以原形或代谢药物排泄：体内药物以原形或代谢 物的形式通过排泄器官排出体外的过程。物的形式通过排泄器官排出体外的过程。 药物排泄过程的正常与否关系到药药物排泄过程的正常与否关系到药 物在体内的浓度和持续时间，从而严重物在体内的浓度和持续时间，从而严重 影响到药物的作用。影响到药物的作用。 排泄途径 肾脏排泄肾脏排泄 胆汁排泄胆汁排泄 唾液排泄唾液排泄 乳汁分泌乳汁分泌 汗液汗液 肺肺 肾单位的基本功能 n肾小球是动静脉交汇的毛细血管团，这部分肾小球是动静脉交汇的毛细血管团，这部分 毛细血管血压较其它部位高，又有较大的微毛细血管血压较其它

2、部位高，又有较大的微 孔，因此除血球和蛋白外等高分子外，一般孔，因此除血球和蛋白外等高分子外，一般 物质都可滤过，输入肾小管。物质都可滤过，输入肾小管。 n近曲小管上皮细胞与小肠上皮细胞类似，在近曲小管上皮细胞与小肠上皮细胞类似，在 管腔侧具有刷状缘结构，有利于吸收。管腔侧具有刷状缘结构，有利于吸收。 n重吸收分泌要经过刷状缘膜和侧底膜二步过重吸收分泌要经过刷状缘膜和侧底膜二步过 程。程。 肾脏排泄 肾小球滤过肾小球滤过 肾小管分泌肾小管分泌 肾小管重吸收肾小管重吸收 肾小球滤过 肾小球毛细血管内血压高，肾小球毛细血管内血压高， 管壁上微孔较大（管壁上微孔较大（710 nm），故除血球和蛋白）

3、，故除血球和蛋白 质外的一般物质均可质外的一般物质均可无选无选 择性地滤过择性地滤过。 药物以药物以膜孔扩散方式滤过膜孔扩散方式滤过， 滤过率较高，但滤过率较高，但药物与血药物与血 浆蛋白结合，则不能滤过浆蛋白结合，则不能滤过。 肾小管分泌 指药物由血管一侧通指药物由血管一侧通 过上皮细胞侧底膜摄过上皮细胞侧底膜摄 入细胞，再从细胞内入细胞，再从细胞内 通过刷状膜向管腔一通过刷状膜向管腔一 侧流出。侧流出。 近曲小管中分别具备近曲小管中分别具备 有机阴离子和有机阳有机阴离子和有机阳 离子输送系统。离子输送系统。 这一过程为这一过程为主动转运主动转运， 逆浓度梯度，需载体逆浓度梯度，需载体 能量

4、，有饱和与竞争能量，有饱和与竞争 抑制现象。抑制现象。 阴离子转运系统阴离子转运系统 为许多有机弱酸所共同的肾分泌排泄机为许多有机弱酸所共同的肾分泌排泄机 制，如马尿酸、酰基氨基酸等。制，如马尿酸、酰基氨基酸等。 阳离子转运系统阳离子转运系统 为许多有机胺类化合物所拥有的肾分泌为许多有机胺类化合物所拥有的肾分泌 排泄机制，如吗啡等。排泄机制，如吗啡等。 肾小管重吸收 人体每天人体每天肾血流量约肾血流量约 17001800L，肾小球，肾小球 滤过滤过170180L,但尿量但尿量 约约1.5L，可见滤过的水，可见滤过的水 的绝大部分（的绝大部分（99)被被 重吸收。重吸收。 大多药物从大多药物从肾

5、小管远肾小管远 曲小管重吸收曲小管重吸收，分为，分为 主动与被动主动与被动两种，两种，脂脂 溶性药，非解离性药溶性药，非解离性药 物吸收多。物吸收多。 药物大多经被动重吸药物大多经被动重吸 收返回体内收返回体内 影响药物重吸收的因素 q药物的脂溶性药物的脂溶性 q尿液尿液pHpH q尿量尿量 药物的脂溶性 q脂溶性大有利于脂溶性大有利于 重吸收重吸收 q大多药物代谢后，大多药物代谢后， 水溶性大，重吸水溶性大，重吸 收减少，有利于收减少，有利于 机体将其清除。机体将其清除。 尿液pH q近曲小管中液体的近曲小管中液体的pHpH与血浆中的与血浆中的pHpH值相同（值相同（7.47.4） q远曲小

6、管中远曲小管中pHpH与尿液相同（与尿液相同（4.54.58.08.0） q远曲小管尿液和血液之间有一个大的远曲小管尿液和血液之间有一个大的pHpH梯度。梯度。 pH分配理论 酸化的尿液有利于弱酸性药物的吸收酸化的尿液有利于弱酸性药物的吸收而而 减少弱碱性药物的吸收。减少弱碱性药物的吸收。 碱化尿液，弱酸药物的肾清除率增加碱化尿液，弱酸药物的肾清除率增加， 因为药物离子反而不能被重吸收因为药物离子反而不能被重吸收。 pH对磺胺类清除的影响很显著 n尿尿pHpH值由值由5 5上升到上升到8 8， 磺胺乙噻二唑在人磺胺乙噻二唑在人 体中生物半衰期由体中生物半衰期由 11.411.4减少到减少到4.

7、24.2小时。小时。 n服用碳酸氢钠后，服用碳酸氢钠后， 磺胺乙噻二唑消除磺胺乙噻二唑消除 速率是原来的速率是原来的2 2倍。倍。 尿量 q由于是被动转运，由于是被动转运，重吸收速率依赖于肾重吸收速率依赖于肾 小管内液的药物浓度小管内液的药物浓度。 q尿量增加时，药物浓度下降，减少重吸尿量增加时，药物浓度下降，减少重吸 收，收，尿量减少时，药物浓度增加而重吸尿量减少时，药物浓度增加而重吸 收量也增加。收量也增加。 尿量增加，清除率增大 尿量增加，重吸收减少 影响肾排泄因素 1. 血浆蛋白结合率（上升，肾排泄血浆蛋白结合率（上升，肾排泄 下降）。下降）。 2. 尿液尿液pH与尿量。与尿量。 3.

8、 合并用药。合并用药。 4. 药物代谢。药物代谢。 5. 肾脏疾病。肾脏疾病。 药物血浆蛋白结合率 药物血浆蛋白结合率高药物血浆蛋白结合率高, , 则肾排泄速度下降。则肾排泄速度下降。另外另外, ,如如 果合用药物可与血浆蛋白竞果合用药物可与血浆蛋白竞 争性结合争性结合, ,会极大影响非结合会极大影响非结合 型药物的浓度型药物的浓度, ,从而影响肾排从而影响肾排 泄速率。泄速率。 尿液pH和尿量 n弱酸和弱碱性药物的解离度随弱酸和弱碱性药物的解离度随 尿液尿液pHpH值而变化值而变化, ,从而影响药物从而影响药物 在肾小管的重吸收。尿量的多在肾小管的重吸收。尿量的多 少影响到药物浓度少影响到药

9、物浓度, ,也会影响排也会影响排 泄速率泄速率 合并用药 n如果同时使用在肾小管近曲小管如果同时使用在肾小管近曲小管 中经同一转运系统主动分泌的药中经同一转运系统主动分泌的药 物时物时, ,由于竞争性抑制由于竞争性抑制, ,可使肾小可使肾小 管分泌下降管分泌下降。如丙磺舒对有机酸。如丙磺舒对有机酸 药物的主动分泌是较强的抑制剂。药物的主动分泌是较强的抑制剂。 药物代谢 n药物经代谢后药物经代谢后, ,大多水溶性增大多水溶性增 加加, ,肾小管重吸收下降肾小管重吸收下降, ,有利有利 于从肾脏排出。但于从肾脏排出。但甲基化和甲基化和 乙酰化反应可使代谢物极性乙酰化反应可使代谢物极性 下降下降,

10、,不利于药物的排泄。不利于药物的排泄。 肾脏疾病对肾排泄有很大影响 q随肾病症状加重，肾清除率会出现随肾病症状加重，肾清除率会出现 下降。下降。 q肾小球肾炎会使肾小球滤过率明显肾小球肾炎会使肾小球滤过率明显 下降。下降。 q肾功能不全时，肾小管主动分泌和肾功能不全时，肾小管主动分泌和 重吸收功能都显著下降。重吸收功能都显著下降。 胆汁排泄 q药物及其代谢物除了主要为尿排泄外药物及其代谢物除了主要为尿排泄外,通过通过 胆汁排泄也是主要的消除途径。胆汁排泄也是主要的消除途径。 q机体中重要的药物如维生素机体中重要的药物如维生素A、D、E、性、性 激素、甲状腺素及这些药物的代谢产物从激素、甲状腺素

11、及这些药物的代谢产物从 胆汁中的排泄非常显著。胆汁中的排泄非常显著。 q因此因此,胆汁排泄对药物的血药浓度、药物疗胆汁排泄对药物的血药浓度、药物疗 效的强度及持续时间无疑有重要的影响。效的强度及持续时间无疑有重要的影响。 胆汁排泄过程 q胆汁是由肝细胞不断生成的胆汁是由肝细胞不断生成的, ,生成后由生成后由 肝管流出肝管流出, ,经胆总管流至十二指肠经胆总管流至十二指肠, ,或或 由肝管转运入胆囊管而贮存于胆囊由肝管转运入胆囊管而贮存于胆囊, ,当当 消化时再由胆囊排出至十二指肠上部。消化时再由胆囊排出至十二指肠上部。 q成 年 人 一 昼 夜 分 泌 的成 年 人 一 昼 夜 分 泌 的 胆

12、 汁 约胆 汁 约 8008001000ml1000ml药物从血液向胆汁排泄时药物从血液向胆汁排泄时, , 首先由血液进入肝细胞并继续向毛细首先由血液进入肝细胞并继续向毛细 胆管转运。胆管转运。 排泄机制 药物向胆汁转运机制可分为药物向胆汁转运机制可分为 q 被动扩散被动扩散 q 主动转运主动转运 肠肝循环 肠肝循环肠肝循环(enterohepatic(enterohepatic cycle) cycle)是是 指在胆汁中排泄的药物或其代谢物在小指在胆汁中排泄的药物或其代谢物在小 肠中移动期间重新被吸收返回肝门静脉肠中移动期间重新被吸收返回肝门静脉 血的现象。血的现象。 有肠肝循环的药物在体内

13、能停留较有肠肝循环的药物在体内能停留较 长间：己烯雌盼、洋地黄毒戒、氨节青长间：己烯雌盼、洋地黄毒戒、氨节青 霉素、卡马西平、氯霉素、引哚美辛、霉素、卡马西平、氯霉素、引哚美辛、 螺内醋等药物口服后都存在肠肝循环。螺内醋等药物口服后都存在肠肝循环。 由于药物的葡萄糖醛酸结合物排泄到肠道后由于药物的葡萄糖醛酸结合物排泄到肠道后, ,受到受到 饮食和酶解过程的影响饮食和酶解过程的影响, ,有的药物的血药浓度有时会出有的药物的血药浓度有时会出 现双峰现象现双峰现象 影响胆汁排泄的因素 1. 1. 极性大小当有极性强的基团存在时，经极性大小当有极性强的基团存在时，经 胆汁排泄量就多。胆汁排泄量就多。

14、2. 2. 胆汁流量流出量增加则加速排泄。胆汁流量流出量增加则加速排泄。 3. 3. 分子量大小分子量分子量大小分子量300300300， 胆汁排泄。胆汁排泄。 4. 4. 种族差异不同种属显著不同。种族差异不同种属显著不同。 5. 5. 肠肝循环。肠肝循环。 药物从乳汁排泄 大多药物能从乳汁排出大多药物能从乳汁排出, ,并能在乳汁中测出并能在乳汁中测出 药物浓度。药物浓度。 一般药物在乳汁中的浓度低一般药物在乳汁中的浓度低, ,在乳汁中排出在乳汁中排出 量不足以引起婴儿的治疗效应。但是量不足以引起婴儿的治疗效应。但是, ,有些药物有些药物 从乳汁排出较大从乳汁排出较大, ,如红霉素、卡马西平

15、、地西泮如红霉素、卡马西平、地西泮 和巴比妥酸盐等。和巴比妥酸盐等。 影响乳汁排泄因素 （1）药物的浓度梯度药物的浓度梯度：乳汁中药物浓度与母体的：乳汁中药物浓度与母体的 血药浓度有关，未与蛋白结合的游离药物越高，血药浓度有关，未与蛋白结合的游离药物越高， 药物从血浆到乳汁转运的越快。药物从血浆到乳汁转运的越快。 （2）药物的脂溶性药物的脂溶性。乳汁中脂肪含量比血浆高，。乳汁中脂肪含量比血浆高， 脂溶性大的药物容易穿过生物膜到乳汁中。脂溶性大的药物容易穿过生物膜到乳汁中。 （3）血浆与乳汁的血浆与乳汁的pH：乳汁的正常：乳汁的正常pH范围是范围是 6.47.6，比血浆低。通常弱酸性药物在乳汁中，比血浆低。通常弱酸性药物在乳汁中 的浓度比其血浆浓度低。的浓度比其血浆浓度低。 （4）药物分子大小药物分子大小：分子越小，越容易转运。：分子越小，越容易转运。 慎用药物 虽然大多数药物在乳汁中排出的药物量是小的虽然大多数药物在乳汁中排出的药物量是小的, ,但由但由 于婴儿的于婴儿的肝、肾功能未发育完全肝、肾功能未发育完全, ,对药物的代谢与排泄能对药物的代谢与排泄能 力低力低, ,有可能造成一些药物在婴儿体内累积有