医学感染学课件：流感性感冒

1、流感性感冒流感性感冒流感病毒电镜图流感病毒电镜图流感病毒示意图流感病毒示意图血凝素血凝素神经氨酸酶神经氨酸酶脂质包膜脂质包膜含基质蛋白含基质蛋白衣壳衣壳核糖核蛋白核糖核蛋白RNPRNPRNARNA流感病毒基本特征流感病毒基本特征球形、丝状、杆状球形、丝状、杆状包膜：包膜： 基质蛋白基质蛋白(MP)+(MP)+脂质脂质+ +血凝素血凝素HA(15HA(15个亚型个亚型)+)+神经氨酸酶神经氨酸酶NA(9NA(9个亚型个亚型) )核衣壳：核衣壳蛋白质核衣壳：核衣壳蛋白质(NP )NP )基因：基因：RNA 7-8RNA 7-8个节段容易变异个节段容易变异 80120 nm抵抗力弱抵抗力弱易细胞培养

2、：猴肾细胞等易细胞培养：猴肾细胞等 动物模型：多种动物易感，常用小鼠、猴等动物模型：多种动物易感，常用小鼠、猴等 流感病毒示意图流感病毒示意图血凝素血凝素神经氨酸酶神经氨酸酶脂质包膜脂质包膜含基质蛋白含基质蛋白衣壳衣壳核糖核蛋白核糖核蛋白RNPRNPRNARNA核衣壳核衣壳流感病毒分型流感病毒分型甲、乙、丙甲、乙、丙 3 3型：分型根据型：分型根据NPNP和和MPMP甲型：容易变异，人、猪、马、海洋哺乳动物、甲型：容易变异，人、猪、马、海洋哺乳动物、禽类禽类 1918 1918年欧洲大流行，年欧洲大流行，20002000万万40004000万死亡万死亡乙型、丙型：变异较小，人乙型、丙型：变异较

3、小，人血凝素血凝素HA HA ：H1H1H15H15神经氨酸酶神经氨酸酶NANA：N1N1N9N9抗原性漂移：变异抗原性漂移：变异1%10,00010,000、 H1N1H1N1发病机理与病理：发病机理与病理：呼吸道病毒呼吸道病毒HAHA纤毛柱状上皮细胞大量纤毛柱状上皮细胞大量复制病毒复制病毒NANA临近的柱状上皮细胞炎症临近的柱状上皮细胞炎症柱状上皮细胞：上中呼吸道为主典型普通型柱状上皮细胞：上中呼吸道为主典型普通型基本病变：充血、变性、水肿、坏死、脱落、修复基本病变：充血、变性、水肿、坏死、脱落、修复上、中呼吸道肺泡流感病毒性肺炎重型上、中呼吸道肺泡流感病毒性肺炎重型临床表现：临床表现：一

4、、一、典型典型流感：流感：畏寒、发热，畏寒、发热，39394040C C，持续，持续1 13 3天天体检：急性病容、眼结膜充血、水肿不明显、呼吸音粗、体检：急性病容、眼结膜充血、水肿不明显、呼吸音粗、口口+ +罗音罗音 病程病程5 57 7天天毒血症状：乏力、关节肌肉酸痛、食欲差毒血症状：乏力、关节肌肉酸痛、食欲差呼吸道症状：第呼吸道症状：第1 12 2天轻微或缺乏，第天轻微或缺乏，第3 34 4天可出现天可出现咳嗽、咳痰等咳嗽、咳痰等消化道症状：腹痛、腹泻等消化道症状：腹痛、腹泻等临床表现：临床表现：二、轻型流感：大多数为轻型二、轻型流感：大多数为轻型畏寒、发热，畏寒、发热，394040C

5、C、气急、咳血、紫绀、呼、气急、咳血、紫绀、呼吸困难、吸困难、ARDSARDS等或严重腹泻。等或严重腹泻。实验室检测：实验室检测：血常规：血常规：WBCWBC：正常或减少：正常或减少淋巴细胞：比例正常或增加普通型可能大；淋巴细胞：比例正常或增加普通型可能大； 比例和绝对数降低重型可能性大。比例和绝对数降低重型可能性大。提示重型可能性的提示重型可能性的血常规指标：血常规指标：WBCWBC减少减少? ?中性粒细胞数减少中性粒细胞数减少? ?淋巴细胞减少淋巴细胞减少 9191的死亡病例的死亡病例血小板减少血小板减少实验室检测：实验室检测：血清学检测：血清学检测：血凝抑制试验、补体结合试验无早期诊断价

6、值血凝抑制试验、补体结合试验无早期诊断价值病毒分离：病毒分离：培养：易培养，但实际无法常规开展培养：易培养，但实际无法常规开展病毒病毒RNARNA：RT-PCRRT-PCR，可行，实验室要求高，有条，可行，实验室要求高，有条件单位可开展件单位可开展其他检查：其他检查：X X光胸片或光胸片或CTCT胸片；血气分析；等等胸片；血气分析；等等诊断与鉴别诊断：诊断与鉴别诊断：临床诊断：临床诊断：病原学诊断：病原学诊断：鉴别：鉴别：细菌感染细菌感染其他病原体：理论上可行，但实际做不到其他病原体：理论上可行，但实际做不到治疗：治疗：一般治疗：一般治疗：对症治疗：对症治疗：抗病毒治疗：达菲奥司他韦，抗病毒治

7、疗：达菲奥司他韦，1 1粒，粒，2/2/日，日，5 5日；日；尽早使用，发病尽早使用，发病4848小时内。小时内。积极预防并发症：重症或重症倾向者积极预防并发症：重症或重症倾向者抗生素：头孢抗生素：头孢3 3代，代，5 57 7天。天。免疫球蛋白：静脉注射用，免疫球蛋白：静脉注射用，1010克克/ /日，连用日，连用3 3日。日。预防：预防：疫情检测：疫情检测：隔离：隔离：抗病毒治疗：抗病毒治疗：消毒：消毒：疫苗：疫苗：药物：药物：淋巴细胞计数淋巴细胞计数与与甲型流感甲型流感中性粒细胞、分叶或杆状核细胞中性粒细胞、分叶或杆状核细胞嗜碱性粒细胞嗜碱性粒细胞嗜酸性粒细胞嗜酸性粒细胞淋巴细胞淋巴细胞

8、单核细胞单核细胞巨噬细胞巨噬细胞 树状突细胞树状突细胞外周血白细胞分类外周血白细胞分类外周血细胞形态外周血细胞形态光镜光镜电镜电镜淋巴细胞淋巴细胞Immunological Reviews 2008;225: 6884.淋巴细胞减少与甲流预后动物实验淋巴细胞减少与甲流预后动物实验淋巴细胞减少与甲流预后的关系动物实验淋巴细胞减少与甲流预后的关系动物实验Immunological Reviews 2008;225: 6884.不同病毒株的致病力不同不同病毒株的致病力不同Am J Pathol 2009, 175:11781186PBS:PBS:对照小鼠对照小鼠SC35M: SC35M: 强毒力病毒

9、强毒力病毒SC35:SC35:普通流感病毒普通流感病毒暴露于病毒前暴露于病毒前暴露于病毒后暴露于病毒后3 3天天小鼠暴露于禽流感病毒前后淋巴细胞和树状突细胞变化小鼠暴露于禽流感病毒前后淋巴细胞和树状突细胞变化禽流感患者血液指标禽流感患者血液指标Clinical Features of Human Influenza A (H5N1) Infection in Vietnam: 20042006CID 2009; 48:163946.总体总体 n=67n=67存活存活 n=41n=41病死病死 n=26n=26P PHbHb12.812.812.712.712.812.8.77.77WBCWBC

10、减少减少29/65 (45) 29/65 (45) 3232575710/41 (24) 110/41 (24) 11 1383819/24 (79) 19/24 (79) 62629797.001.001LCLC减少减少46/63 (73) 46/63 (73) 6262848426/41 (63) 26/41 (63) 4848797920/22 (91) 20/22 (91) 7878100100. .019019中性粒减少中性粒减少19/63 (30) 119/63 (30) 18 842425/41 (12) 25/41 (12) 2232314/22 (64) 14/22 (64)

11、 42428585. .001001中性粒增多中性粒增多19/63 (30) 119/63 (30) 18 8424216/41 (39) 216/41 (39) 23 355553/22 (14) 03/22 (14) 02929.036.036血小板减少血小板减少30/65 (46) 30/65 (46) 3434595911/41 (27) 111/41 (27) 13 3414119/24 (79) 19/24 (79) 62629797.001.001禽流感病毒感染者血常规指标与病情关系禽流感病毒感染者血常规指标与病情关系CID 2009; 48:163946. WBCWBC减少减少

12、40004000；LCLC减少减少15001500；中性减少；中性减少220082508250；血小血小板减少板减少150,000150,000Predictors and outcomes of respiratory failure among hospitalized pneumonia patients with 2009 H1N1 influenza in TaiwanH1N1H1N1患者血液指标与病情关系患者血液指标与病情关系台湾台湾 Journal of Infection (2010) xx, in pressJournal of Infection (2010) xx, in

13、 press呼衰呼衰 n n2222无呼衰无呼衰 n n7474P P值值WBCWBC5150 (1900-12720)5150 (1900-12720)6110 (1260-19290)6110 (1260-19290)0.30.3LCLC511 (189-2099)511 (189-2099)904 (54-5626)904 (54-5626)0.0030.003PLTPLT159 (17-323) 159 (17-323) 188 (25-381)188 (25-381)0.0050.005PaO2/FiPaO2/FiO2 ratioO2 ratio155 (14-660) 155 (1

14、4-660) 494 (51-684)494 (51-684)0.0010.001Predictors and outcomes of respiratory failure among hospitalized pneumonia patients with 2009 H1N1 influenza in TaiwanH1N1H1N1患者血常规指标与病情关系患者血常规指标与病情关系台湾台湾 Journal of Infection (2010) xx, in pressJournal of Infection (2010) xx, in press台湾台湾 Journal of Infecti

15、on (2010) xx, in pressJournal of Infection (2010) xx, in pressSOFA is a six-organ dysfunction/failure score. H1N1H1N1患者呼吸衰竭危险因素患者呼吸衰竭危险因素呼吸衰竭危险因素呼吸衰竭危险因素单因素单因素多因素多因素OROR95% C95% CI IP POROR95% C95% CI IP PLC800LC400400221301 30014222020067141100150 150 100 50 20肝肝Bilirubin (mg/dL) 12.0 心脏心脏低血压低血压 No

16、 hypotension MAP 70 Dopamine 5 ornorepinephrine15 ornorepinephrine0.1 神经神经Glasgow Coma Score 15 1314 1012 69 6肾功能肾功能肌甘肌甘 (mg/dL)or 尿量尿量(mL/d) 1.2 1.21.9 2.03.4 3.54.9 or 5.0 or 200SOFA SOFA 评分评分Glasgow Coma Scale123456EyeDoes not open eyesOpens eyes in response to painful stimuliOpens eyes in respon

17、se to voiceOpens eyes spontaneouslyN/AN/AVerbalMakes no soundsIncomprehensible soundsUtters inappropriate wordsConfused, disorientedOriented, converses normallyN/AMotorMakes no move-mentsExtension to painful stimuli (decerebrate response)Abnormal flexion to painful stimuli (decorticate response)Flex

18、ion / Withdrawal to painful stimuliLocalizes painful stimuliObeys commandsDiagnostic Importance of Relative Lymphopenia as a Marker of Swine Influenza (H1N1) in Adults. CID 2009; 49:14546.Like human seasonal influenza A, relative lymphopenia appears to be a laboratory marker of H1N1. In adults with

19、positive test results for H1N1, relative lymphopenia with or without thrombocytopenia was common, but leukopenia was not present. In children with influenza A, relative lymphopenia was uncommon (in 3 of 16 children).结果见下页结果见下页CID 2009; 49:14546Gooskens J, et al. Prolonged influenza virus infection d

20、uring lymphocytopenia and frequent detection of drug-resistant viruses. J Infect Dis 2009;199(10):1435-41.The factors that cause prolonged human influenza virus respiratory tract infection and determine its clinical impact and the development of drug-resistant viruses are unclear. During a 3-year pe

21、riod, symptomatic influenza virus excretion for 2 weeks was observed among 8 immunocompromised patients and found to be associated with lymphocytopenia at onset (8 of 8 patients) .淋巴细胞减少者排毒时间可延长淋巴细胞减少者排毒时间可延长日期日期姓名姓名WBCNLMPLT女女2009-12-18丁艳丁艳14.883.211.75.1232392009-12-205.855.928.814.81052009-12-216

22、.880.98.79.91362009-12-243.2731610.71642010-1-4453.225.916.8243女女2009-12-24朱爱姐朱爱姐7.585.410.63.7106332009-12-25686.29.841092010-1-45.361.927.79.1322男男2010-1-9钟正连钟正连602010-1-112010-1-156.877.414.37.8388本院甲流患者血象结果本院甲流患者血象结果日期日期姓名姓名WBCNLMPLT女女2010-1-31李杏杏李杏杏4.586.49.83.8137242010-2-13.178.916.34.5141孕孕2

23、010-2-23.883.910.45.71852010-2-43.969.319.710.42442010-2-65.266.222.610.63172010-2-94.666.723.69.3283女女2010-2-2刘雪敏刘雪敏3.283.512.73.5103272010-2-34.573.917.28.5126孕孕2010-2-66.671.518.68.71922010-2-104.769.316.311.72932010-2-239.574.416.56.8263男男2009-11-25严小平严小平3.585.810.14.1164本院甲流患者血象结果本院甲流患者血象结果Prog

24、nostic importance of lymphopenia in West Nile encephalitis.Am J Med. 2004;117:710-711.西尼罗病毒脑炎者淋巴细胞比例与预后西尼罗病毒脑炎者淋巴细胞比例与预后SARSSARS患者血常规结果患者血常规结果台湾台湾. JAMA. 2003;289:2801-2809.SARSSARS患者血常规结果患者血常规结果台湾台湾. JAMA. 2003;289:2801-2809.SARSSARS患者血常规结果患者血常规结果台湾台湾. JAMA. 2003;289:2801-2809.SARSSARS患者血常规结果患者血常规结

25、果香港香港 N Engl J Med 2003;348:1977-85.SARSSARS患者血常规结果患者血常规结果香港香港 N Engl J Med 2003; 348: 198694.淋巴细胞淋巴细胞B B 细胞：骨髓，分泌抗体，体液免疫细胞：骨髓，分泌抗体，体液免疫T T细胞：胸腺，细胞因子、杀伤、细胞免疫细胞：胸腺，细胞因子、杀伤、细胞免疫自然杀伤细胞自然杀伤细胞(NK(NK细胞细胞) ) ：天然免疫、其他？：天然免疫、其他？3 3 种淋巴细胞种淋巴细胞不不聚集在聚集在淋巴结和脾脏等次级淋巴器官内淋巴结和脾脏等次级淋巴器官内Sprent J, Tough DF. T cell deat

26、h and memory. Science, 2001, 293:245-248.淋巴细胞在何处？淋巴细胞在何处？在在“淋巴细胞循环池淋巴细胞循环池”( ( rerecirculating circulating lymphocyte pool) lymphocyte pool) 中；中；血循环血循环+ +淋巴系统淋巴系统反复不断地在反复不断地在血液和淋巴液血液和淋巴液之间之间循环循环从血液到淋巴液时，淋巴细胞需经过脾脏和淋巴从血液到淋巴液时，淋巴细胞需经过脾脏和淋巴结等次级淋巴器官结等次级淋巴器官组织池：局部感染时组织池：局部感染时脾切除后，淋巴细胞总数并不减少，反而在术脾切除后，淋巴细胞总

27、数并不减少，反而在术后不久有所增加后不久有所增加用同位素将骨髓抑制后，短期内淋巴细胞数也用同位素将骨髓抑制后，短期内淋巴细胞数也无明显减少无明显减少切除胸腺后，也仅出现轻微的淋巴细胞数下降切除胸腺后，也仅出现轻微的淋巴细胞数下降淋巴器官切除后的淋巴细胞数变化淋巴器官切除后的淋巴细胞数变化胸腺输出的胸腺输出的T T细胞数量基本稳定；细胞数量基本稳定；每天每微升血每天每微升血1010个个CD4+ CD4+ 细胞、细胞、6 6 个个CD8+CD8+细胞；细胞；输出的输出的T T 细胞并不随外周血淋巴细胞的增多或减细胞并不随外周血淋巴细胞的增多或减少发生明显的变化。少发生明显的变化。Hellerste

28、in M, et al. Directly measured kinetics of circulating T lymphocytes in normal and HIV-1-infected humans. Nat Med 1999; 5:83-89.Berzins SP, et al. The role of the thymus and recent thymic migrants in the maintenance of the adult peripheral lymphocyte pool. J Exp Med 1998; 187:1839-1848.成人成人T T细胞数量相对

29、稳定细胞数量相对稳定未接触过外来抗原的淋巴细胞：未接触过外来抗原的淋巴细胞： 可长期存活；半衰期数月数年可长期存活；半衰期数月数年淋巴细胞半衰期淋巴细胞半衰期无明显感染的人体中，无明显感染的人体中，CD4 + CD4 + 和和CD8 + CD8 + 细胞的半细胞的半衰期分别为衰期分别为87 d 87 d 和和77 d77 d；感染；感染HIVHIV后缩短后缩短Hellerstein M, et al. Directly measured kinetics of circulating T lymphocytes in normal and HIV-1-infected humans. Nat

30、Med 1999; 5:83-89.在通常情况下在通常情况下, ,病毒进入人体后病毒进入人体后, ,机体在次级淋巴器官内针机体在次级淋巴器官内针对病原体发生免疫应答。巨噬细胞将处理过的病毒抗原传对病原体发生免疫应答。巨噬细胞将处理过的病毒抗原传递给递给B B 细胞细胞,B ,B 细胞则产生抗病毒的特异性抗体。细胞则产生抗病毒的特异性抗体。T T 细胞的细胞的免疫应答由成熟的树突状细胞启动。首先树突状细胞表面免疫应答由成熟的树突状细胞启动。首先树突状细胞表面的主要组织相容性抗原与具有免疫原性的病毒抗原肽段结的主要组织相容性抗原与具有免疫原性的病毒抗原肽段结合合, ,然后依赖其自身表面受体的多样性

31、然后依赖其自身表面受体的多样性, ,某些某些T T 细胞能识别细胞能识别这些结合的病毒抗原这些结合的病毒抗原, ,使此类淋巴细胞有别于其它细胞使此类淋巴细胞有别于其它细胞, ,使使其停留在淋巴器官内增殖并分化成各种效应细胞其停留在淋巴器官内增殖并分化成各种效应细胞, ,最后最后, ,分分化成熟的效应细胞进入血循环化成熟的效应细胞进入血循环, ,通过表达新的蛋白质分子通过表达新的蛋白质分子, ,使细胞能透过毛细血管进入组织使细胞能透过毛细血管进入组织, ,直接与受病毒感染的细胞直接与受病毒感染的细胞接触并发挥作用接触并发挥作用, ,在破坏受病毒感染细胞的同时杀死病毒。在破坏受病毒感染细胞的同时杀

32、死病毒。病毒感染后淋巴细胞应答病毒感染后淋巴细胞应答Sprent J, Tough DF. T cell death and memory. Science, 2001; 293:245-248.在通常情况下在通常情况下, ,病毒进入人体后病毒进入人体后, ,机体在次级淋巴器官内针机体在次级淋巴器官内针对病原体发生免疫应答。巨噬细胞将处理过的病毒抗原传对病原体发生免疫应答。巨噬细胞将处理过的病毒抗原传递给递给B B 细胞细胞,B ,B 细胞则产生抗病毒的特异性抗体。细胞则产生抗病毒的特异性抗体。T T 细胞的细胞的免疫应答由成熟的树突状细胞启动。首先树突状细胞表面免疫应答由成熟的树突状细胞启动

33、。首先树突状细胞表面的主要组织相容性抗原与具有免疫原性的病毒抗原肽段结的主要组织相容性抗原与具有免疫原性的病毒抗原肽段结合合, ,然后依赖其自身表面受体的多样性然后依赖其自身表面受体的多样性, ,某些某些T T 细胞能识别细胞能识别这些结合的病毒抗原这些结合的病毒抗原, ,使此类淋巴细胞有别于其它细胞使此类淋巴细胞有别于其它细胞, ,使使其停留在淋巴器官内增殖并分化成各种效应细胞其停留在淋巴器官内增殖并分化成各种效应细胞, ,最后最后, ,分分化成熟的效应细胞进入血循环化成熟的效应细胞进入血循环, ,通过表达新的蛋白质分子通过表达新的蛋白质分子, ,使细胞能透过毛细血管进入组织使细胞能透过毛细血管进入组织, ,直接与受病毒感染的细胞直接与受病毒感染的细胞接触并发挥作用接触并发挥作用, ,在破坏受病毒感染细胞的同时杀死病毒。在破坏受病毒感染细胞的同时杀死病毒。病毒感染后淋巴细胞应答病毒感染后淋巴细胞应答Sprent J, Tough DF. T cell death