医学交流课件：《毛细支气管炎诊断、治疗与预防专家共识》解读

1、毛细支气管炎诊断、治疗与预防 专家共识解读 仅供医学专业人士参考 博利康尼的使用请详见产品说明书 注： 1. 毛细支气管炎诊断、治疗与预防专家共识主要适用于年龄小于1岁、第一次喘息发作的毛细支气管炎患儿 2. 博利康尼硫酸特布他林雾化液在中国获批的适应症为缓解支气管哮喘、慢性支气管炎、肺气肿及其它肺部疾病所 合并的支气管痉挛，具体请见产品说明书（详细处方资料备索） 审批编号：464.678，022 有效期：2018.06.28 目 录 共识的概要 毛细支气管炎的诊断 毛细支气管炎的治疗 毛细支气管炎的预防 共识内容提要 中华儿科杂志编辑委员会, 等. 中华儿科杂志. 2015;53(3):16

2、8-171. 概要 定义 病原学 诊断 临床表现 辅助检查 治疗 评估病情 保持呼吸道通畅 保证营养 药物治疗 本共识主要适用于年龄小于1岁、第一次喘息发作的毛细支气管炎患儿 背 景 刘恩梅, 等. 中华儿科杂志.2015;53(3):161-3. l 2011年中华儿科杂志编辑委员会组织了“小儿细支气管炎防治学术研讨会”。 l 2014年美国儿科学会颁布的最新毛细支气管炎诊断、治疗与预防临床实践 指南 。 l 尽管国内外学者对于毛细支气管炎的病原学和发生发展过程，有着基本相同 的认识，但不同国家在诊断时所强调的侧重点有所不同。 l “专家共识”中的毛细支气管炎临床诊断标准美国儿科学会的临床实

3、践指南。 我们强调首次喘息发作的病史，注重喘憋等临床征象，明确提出应主要根据 病史、症状体征作出毛细支气管炎临床诊断，进而对疾病严重程度进行分级 并评估有无发生重症的高危因素等。 欧美国指南的侧重点和争议点 指南欧美国指南的侧重点欧美国指南的争议点 美国指南 美国及部分欧洲学者定义毛细支气管炎 是病毒感染引起的小儿首次喘息，强调 首次喘息的病史及听诊时闻及哮鸣音在 诊断中的重要性 美国学者的诊断标准并不能在早 期将急性毛细支气管炎与喘息性 支气管炎、首次发作的哮喘进行 鉴别，鉴别诊断仍依赖于长期随 访患儿的喘息情况 英国指南 英国、澳大利亚等学者则立足于毛细支 气管炎是病毒感染引起的大量中性粒

4、细 胞趋化导致气道黏膜水肿、分泌物增多， 进而出现下呼吸道梗阻，主要累及细支 气管，认为听诊时闻及双肺广泛湿啰音 这一体征更能反映该病发生的解剖部位 和病理特征，将其作为诊断的关键，进 而把只间断闻及哮鸣音而未闻及湿啰音 的病例定义为病毒引起的喘息( viral- induced wheezing )，而非毛细支气管 炎 英国学者强调的双肺闻及广泛湿 啰音也是其他以中性粒细胞趋化 为主的气道炎症的共同特点，这 同样为鉴别诊断带来了困难 刘恩梅, 等. 中华儿科杂志.2015;53(3):161-3. 毛细支气管炎的概要 定义及病理 毛细支气管炎即急性感染性细支气管炎 感染累及直径75300 m

5、的细支气管，急性炎症、黏膜水肿、上皮细胞 坏死、黏液分泌增多，致细支气管狭窄与阻塞是该病的病理基础 流行病学 主要发生于2岁以下的婴幼儿，峰值发病年龄为26月龄 6月龄和高危婴儿有较高的病死率 病原学 毛细支气管炎最常见的病因是病毒感染，尤其是呼吸道合胞病毒 (respiratory syncytial virus，RSV)感染 本病具有自限性 中华儿科杂志编辑委员会, 等. 中华儿科杂志. 2015;53(3):168-171. 毛细支气管炎的病原学特点 中华儿科杂志编辑委员会, 等. 中华儿科杂志. 2015;53(3):168-171. 毛细支气管炎主要由嗜支气管上皮细胞的病毒引起，其中

6、RSV仍是公认的 最常见的病原体，占50以上。 RSV也是最易引起重症的病原体，并可引起暴发流行，危害极大。 在我国南方流行高峰主要在夏秋季，而在北方则发生在冬春季。 其他病毒病原有副流感病毒、腺病毒、流感病毒等。除病毒外，肺炎支 原体、肺炎衣原体感染也可引起毛细支气管炎。 婴幼儿毛细支气管炎的发病呈下降趋势 1.Ralston SL,et al. Pediatrics. 2014 Nov;134(5):e1474-502. 2.Hasegawa K,et al. Pediatrics. 2013 Jul;132(1):28-36. 毛细支气管炎是美国1岁以下住院婴儿最常见的疾病。每年有近10

7、万例患儿住院，花费达 17.3亿美元1。 美国毛细支气管炎的发病率呈逐年下降趋势2 婴幼儿毛细支气管炎的每例住院费用 和需机械通气治疗病例呈逐年上升趋势 尽管近年来发病率呈下降趋势，但需要机械通气的重症患儿数量和住院医疗费用呈上升趋势2。 美国毛细支气管炎的每例住院费用和需机械通气治疗病例呈逐年上升趋势 思考：除了有重症患者增加的因素以外，是否有“美国指南”鼓励减少 支气管舒张剂使用而产生的“不良反应”？ 1.Ralston SL,et al. Pediatrics. 2014 Nov;134(5):e1474-502. 2.Hasegawa K,et al. Pediatrics. 2013

8、 Jul;132(1):28-36. 婴幼儿毛细支气管炎的预后大多较好， 但仍有部分患儿预后不佳 尽管绝大多数毛细支气管炎患儿能够完全康复，不遗留后遗症，但是 仍有部分患儿需要住院治疗甚至预后不佳： 在美国，每1000例1岁以下感染RSV的婴儿有5.2例需要住院治疗 （RSV患儿住院率最高的年龄段是出生第30-60天的患儿）1 住院患儿中37需要机械通气3 在全球范围内，每年RSV的发病患儿约3300万，死亡数大于10万2 1.Ralston SL,et al. Pediatrics. 2014 Nov;134(5):e1474-502. 2.Sacco RE,et al. Viruses.

9、2012 Dec;4(12):3731-53. 假设婴儿（39高热不常见) 12 d后病情迅速进展，出现阵发性咳嗽 34 d出现喘息、呼吸困难，严重时出现发绀 57 d时达到疾病高峰 其他常见症状还有：呕吐、烦躁、易激惹、喂养 量下降，3个月的小婴儿可出现呼吸暂停 中华儿科杂志编辑委员会, 等. 中华儿科杂志. 2015;53(3):168-171. 早期症状多不典型， 易给诊断带来困难 毛细支气管炎的体征 体温升高 呼吸频率增快 呼气相延长 可闻及哮鸣音及细湿啰音 严重时可出现发绀、心动过速、脱水、胸壁吸 气性凹陷(三凹征)及鼻翼扇动等表现。 “胸壁吸气性凹陷”示意图 图2：“三凹征” 图1

10、：正常 中华儿科杂志编辑委员会, 等. 中华儿科杂志. 2015;53(3):168-171. 辅助检查 血氧饱和度监测：疾病早期(最初72 h内) 鼻咽抽吸物病原学检测：有助于预防隔离 胸部X线检查：毛细支气管炎X线表现为肺部过度充气征或斑片状浸 润阴影，局部肺不张，支气管周围炎 患儿如果出现下列情况，需要做进一步检查： 脱水电解质 感染征象血培养 重症或需机械通气血气分析 中华儿科杂志编辑委员会, 等. 中华儿科杂志. 2015;53(3):168-171. 毛细支气管炎的病情严重度分级 毛细支气管炎的病情严重度分级 中华儿科杂志编辑委员会, 等. 中华儿科杂志. 2015;53(3):1

11、68-171. 应主要根据病史及体格检查临床诊断毛细支气管炎，并对疾病严重程 度进行分级(B级证据，高度推荐) 发生严重毛细支气管炎的危险因素 1 早产(孕周37周) 2 低出生体重 3 年龄小于12周龄 4 有慢性肺疾病 5 囊性纤维化 6 先天性气道畸形 7 咽喉功能不协调 8 左向右分流型先天性心脏病 9 神经肌肉疾病 10 免疫功能缺陷 11 唐氏综合征等患儿 中华儿科杂志编辑委员会, 等. 中华儿科杂志. 2015;53(3):168-171. 应评估有无发生严重毛细支气管炎(病情严重度分级为中-重度毛细支气管炎)的高危因素， 如年龄12周、早产、合并心肺疾病或存在免疫缺陷状态(B级

12、证据，中度推荐)。 目 录 共识的概要 毛细支气管炎的诊断 毛细支气管炎的治疗 毛细支气管炎的预防 毛细支气管炎的处理流程和入院指征 基于毛细支气管炎病情严重程度的处理流程住院与转入ICU指征 1中、重度毛细支气管炎患儿需 要住院治疗，对于有危险因素的患 儿应放宽入院指征。 2转入ICU指征：对给予浓度50 的氧吸入仍然不能纠正严重呼吸困 难或窒息的患儿，有转入ICU的指 征，严密观察，必要时可行气道持 续正压通气或气管插管机械通气。 中华儿科杂志编辑委员会, 等. 中华儿科杂志. 2015;53(3):168-171. 毛细支气管炎的治疗策略 中华儿科杂志编辑委员会, 等. 中华儿科杂志.

13、2015;53(3):168-171. 毛细支气管炎的治疗策略 监测病情变化、对 症和支持治疗(A 级证据，高度推 荐)； 药物治疗 可试用支气管舒 张剂雾化吸入治 疗(B级证据，低 度推荐) 可选用雾化吸入 糖皮质激素治疗 (B级证据，低度 推荐)； 住院患儿在严密 监测下，试用3 高渗盐水雾化吸 入(B级证据，低 度推荐)； 仅在不排除细菌 感染时选用合适 抗菌药物(B级证 据，高度推荐)； Cochrane荟萃分析回顾了32项 临床研究，涉及1428例婴幼儿毛细支 气管炎，研究支气管舒张剂对毛细支 气管炎症状的缓解作用。最终结果显 示：临床应用支气管舒张剂与安慰剂 相比，无论是对于住院患

14、儿(P=0.039) 还是门诊患儿(P0.0000)均可以显著 改善毛细支气管炎患儿症状评分。 Cochrane荟萃分析显示：支气管舒张剂对毛细支气管炎的 支气管痉挛症状具有改善作用 Gadomski AM,et al. Cochrane Database Syst Rev. 2006 Jul 19;(3):CD001266. 在受体激动剂中，SABA VS 肾上腺素 SABA 选择性作用于2受体1 有吸入剂型 心血管副作用较小1,2 肾上腺素 对受体的选择性较差1 常为注射剂型，吸入剂型 少 心血管副作用较大1,2 1. Mario Cazzola,et al. Pharmacol Rev.

15、 2012;64:450504, 2. Walsh P,et al. ACADEMIC EMERGENCY MEDICINE 2008; 15:30531. SABA比肾上腺素， 显著增加毛细支气管炎患儿的出院率 注： Alb：沙丁胺醇(n=352) Epi：肾上腺素(n=351) Walsh P,et al. ACADEMIC EMERGENCY MEDICINE 2008; 15:30531. 药物、疾病严重程度对毛细支气管炎患儿治愈出院率的影响 轻度中度重度 一项双盲随机对照 （RCT）研究，703例18 月的毛细支气管炎患儿， 随机接受0.625-1.25mg沙 丁胺醇或11.25mg

16、肾上腺 素雾化吸入，主要终点是 “出院率”。 不良反应：治疗前 沙丁胺醇组心动过速的发 生率为25%，肾上腺素组 21%；治疗后沙丁胺醇组 为15%，肾上腺素组为12%。 肾上腺素组有2例出现口周 寒冷性荨麻疹，另有1例30 天内死亡。 结果：按疾病严重度进行校正后，沙丁胺醇组的成功出院率比肾上腺素组显著 升高(校正后相对风险aRR=1.18, 95%CI:1.02-1.36) 患儿出院率(%) 在SABA中，特布他林 VS 沙丁胺醇 特布他林 对2受体的激动作用较强1， 维持作用较强2,3 对1受体的激动作用较弱4， 心血管副作用较小5 沙丁胺醇 对2受体的激动作用较弱1 ， 维持作用较弱2

17、,3 对1受体的激动作用较强4， 心血管副作用较大5 1.Nials AT,et al. Br J Pharmacol. 1993 ;110(3):1112-6. 2.Bo G. Sirnonsson,et al. Acta med. scand. 1972;192:371-376 3.FREEDMAN BJ. Br J Dis Chest. 1972;66(3):222-229 4.李明华, 等. 哮喘病学. 第二版. 人民卫生出版社. 2005: 330. 5.王志强. 等. 选择性2受体激动剂的研究进展. 儿科药学杂志, 2012, 18(2): 47-50. 在常用SABA中，特布他林

18、比沙丁胺醇 对2受体的激动作用更强 结论：特布他林产生的支气管扩张效应与异丙肾上腺素等效时其浓度只有异 丙肾上腺素浓度的5.4倍，而沙丁胺醇的等效浓度高达9倍，因此特布他林对 2受体的作用（支气管扩张作用）比沙丁胺醇强 Nials AT,et al. Br J Pharmacol. 1993 ;110(3):1112-6. 受体激动剂对游离人体支气管扩张效应的比较 激动剂 等效浓度 （异丙肾上腺素=1） 起效时间 （Ot50min） 恢复时间 （Rt50min） 例数 常用SABA吸入给药后， 特布他林比沙丁胺醇对支气管舒张的维持作用更强 1.Bo G. Sirnonsson,et al. A

19、cta med. scand. 1972;192:371-376 2.FREEDMAN BJ. Br J Dis Chest. 1972;66(3):222-229 在一项随机双盲对照研究中，可逆性气道阻塞的患者(n=12)随 机吸入增加剂量的沙丁胺醇(先给0.1mg+30分钟后再给0.2mg) 或特布他林(先给0.25mg+30分钟后再给0.5mg)气雾剂，通过 动态肺量测定法和最大呼气流速（PEFR）以及FEV1等观察药物 疗效 特布他林与沙丁胺醇2次给药后 PEFR变化1 结论：在开始5分钟内特布他林和沙丁胺醇的支气管扩 张作用即可显著(significant)增加。特布他林有一个更 显

20、著增大的持续效应：在第2次吸入后的第3、4尤其是 第5小时PEFR值显著(significantly)大于沙丁胺醇。 特布他林与沙丁胺醇给药后 FEV1变化2 FEV1变化（L) 时间（小时） 结论： 第3、4小时的FEV1值特布他林比 沙丁胺醇更显著增大 在一项自身对照研究中，12例哮喘患者先后给予 250g的特布他林和100g的沙丁胺醇吸入，观 察给药后4小时内的FEV1变化 P=0.02 P=0.05 特布他林 沙丁胺醇 特布他林 沙丁胺醇 小时 30MIN 第1次吸入 单倍剂量 第2次吸入 单倍剂量 PEFR的改变（L/min) SABA对2 、1受体作用的比较 1. 李明华, 等.

21、哮喘病学. 第二版. 人民卫生出版社. 2005: 330. 2 王志强. 等. 选择性2受体激动剂的研究进展. 儿科药学杂志, 2012, 18(2): 47-50. 联合雾化吸入特布他林有效改善 急性毛细支气管炎治疗的有效率 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 常规治疗加用雾化特布他林 N=74，常规抗炎、支持及对症 治疗 N=89，特布他林0.5-1.5ml，bid x3-7d 在常规治疗基础上加用氧气驱动雾化特布 他林雾化液 P0.01 显效率（%） 卢军芳. 中国现代药物应用. 2010:4(9): 93-4 显效：治疗4天后咳嗽明显减少，喘息、气促症状明显

22、缓解，肺部喘鸣音明显减少或消失。 这是一项氧气驱动雾化特布他林雾化 液治疗婴幼儿毛细支气管炎的研究， 共入组急性毛细支气管炎患儿163例， 其中对照组74例，年龄2-16 月，平均(7.04.2)月，常规抗炎、支 持及对症治疗；治疗组89例，年龄2 一18月，平均(7.2士4.0)月,在常规治 疗基础上加用氧气驱动雾化特布他林 雾化液，每次特布他林雾化液量为 1岁患儿为 1-1.5 ml次，加入0.9氯化钠注 射液2-3ml，以氧气驱动雾化吸入， 2次d，每次5-10 min，连续用药 3-7d。显效：治疗4天后咳嗽明显减 少，喘息、气促症状明显缓解，肺部 喘鸣音明显减少或消失。 对照组治疗组

23、 特布他林、糖皮质激素联合雾化 有效缩短毛细支气管炎的病程 周进, 等。临床肺科杂志. 2014 ;19 (2):257-58 一项随机对照研究，毛细支气管炎患儿80例（年龄2-19月）被随机分为 治疗组和对照组，各40例。治疗组在综合治疗的基础上给予糖皮质激素 1mg和特布他林5mg雾化吸入；对照组在综合治疗的基础上给予地塞米 松0.25-0.5mg/kg/d和糜蛋白酶4ku雾化吸入。均为bid 5 7天。观察 2组呼吸困难、憋喘症状、肺部啰音、咳嗽的缓解时间 两组患者主要症状及体征治疗天数比较 结论：治疗组呼吸困难缓解,咳嗽、喘憋缓解,肺部啰音吸收时间 均短于对照组（P 0.05） 特布他

24、林联合吸入型糖皮质激素雾化吸入有效改善毛细支气管 炎的血氧饱和度 吴珍珠,等. 现代实用医学. 2002:14(5):257 该研究共入组毛细支气管炎患儿120例，对照组60例，给予吸氧、抗感染、止咳、平喘、祛痰 治疗。 观察组60例，常规治疗基础上加用硫酸特布他林（2.5mg）联合糖皮质激素（0.5mg） 雾化吸入。BID 1周。观察两组患者治疗前后的SpO2差异。 85 90 95 100 对照组(n=60)观察组(n=60) 治疗前 治疗后 SpO2（%） P0.05 P0.05P0.05 结论：观察组比对照组的治疗后SpO2明显升高（P0.05） 2受体激动剂与糖皮质激素联合使用具有协

25、同作用 糖皮质激素可增加2受体的表达，并防止和2受体激动剂作用的2受 体下调 2受体激动剂可增强糖皮质激素的抗炎作用 Barnes PJ. Scientific rationale for inhaled combination therapy with long-acting b2-agonists and corticosteroids. Eur Respir J 2002; 19: 182191. 激素 激素受体 抗炎作用支气管扩张作用 2-受体激动剂 2-受体 高渗盐水对毛细支气管炎治疗的作用机制 Zhang L,et al. Cochrane Database Syst Rev. 2

26、008 Oct 8;(4):CD006458. 高渗盐水 水分渗透进入粘液层 稀释气道表面液体 改善粘液清除率 破坏粘液凝胶 中的离子键 降低所分泌粘 液的粘度和弹 性 释放前列腺 素E2 刺激纤毛跳 动 从粘膜和粘膜 下层吸收水分 减轻气道的 壁层水肿 引起痰液分泌和咳嗽 清除细支气管的痰液 改善气道阻塞 增加粘膜纤毛的清除率 3%生理盐水与特布他林联合雾化 可以减轻毛细支气管炎的临床症状 Sarrell EM, et al. Nebulized 3% hypertonic saline solution treatment in ambulatory children with viral

27、 bronchiolitis decreases symptoms. Chest. 2002 Dec;122(6):2015-20 临床评分 治疗天数 结论: 特布他林与3%的生理盐水联合雾化比特布他林与0.9%的生理盐水联合雾化对 毛细支气管炎的临床症状改善更显著（p 0.005） 一项双盲随机对照研究，病毒性毛 细支气管炎患儿（平均年龄12,.5 岁）被随机分为2组：1组接受 5mg特布他林及2ml的0.9%生理 盐水雾化吸入(n=32)；另1组接受 5mg特布他林及2ml的3%生理盐 水雾化吸入(n=33)，均为tid 5 天。CS评分按呼吸频率、憋喘程 度、凹陷体征和全身状况的轻重各

28、分1-3级，其中3级最重。 p 0.005 （注： INH：吸入） 目 录 共识的概要 毛细支气管炎的诊断 毛细支气管炎的治疗 毛细支气管炎的预防 毛细支气管炎的预防 1加强家长对疾病认识方面的宣教，积极提倡洗手、环境控制、母乳喂养。 2RSV F蛋白单克隆抗体帕利珠单克隆抗体(palivizumab) ： 帕利珠单克隆抗体作为被动免疫方式已取代RSV免疫球蛋白，具有减少 RSV感染导致的住院率和明显减少重症发生率的作用。 推荐可以将其应用于有发生重症风险的高危儿的预防，如早产儿、合并有 慢性肺部疾病或者先天性心脏病患儿。 从RSV感染高发季节11月份开始，每公斤体重15 mg肌注，连续5个

29、月，能降低RSV感染住院率3978。 中华儿科杂志编辑委员会, 等. 中华儿科杂志. 2015;53(3):168-171. 2014年美国儿科学会推出的最新指南提出了17个未来临床研究的 方向和需求，内容涵盖对毛细支气管炎临床评分与预后相关性，不同人 群对不同治疗反应的差异，雾化吸入肾上腺素、高渗盐水的疗效评估以 及RSV疫苗与抗病毒药物的研发等，强调对于毛细支气管炎的处理需要 以患儿家长满意度以及患儿的预后为中心。 毛细支气管炎有许多相关基础和临床问题留待我们去解决 刘恩梅, 等. 中华儿科杂志.2015;53(3):161-3. 总 结 毛细支气管炎在婴幼儿中住院率高1，机械通气病例与住院花费逐渐上 升2。毛细支气管炎与哮喘存在明显的因果关系3-4 应主要根据病史及体格检查临床诊断毛细支气管炎，并对疾病严重程 度进行分级、对高危因素进行评估5 毛细支气管炎的治疗以对症支持为主，其中支气管舒张剂可以有效改 善临床症状6 支气管舒张剂中，SABA比SAMA起效快、作用强7，对小气道的舒张 作用更强8，比肾上腺素显著增加出院率9； SABA中特布他林比沙丁胺 醇对支气管舒张的维持作用强10-11、心血管副作用小12，是毛细支气管 炎缓解喘息症状的优选药物之一 1.Ralston SL,et al. Pedia