止血药的合理应用各类止血药比较

1、止血药的合理应用&各类止血药比较解放军总医院第一附属医院解放军总医院第一附属医院药剂药理科药剂药理科 姜敏玲姜敏玲 王晓青王晓青 止血机制止血机制 止血药主要止血药主要作用于凝血过程作用于凝血过程。这个过程。这个过程是复杂的是复杂的“瀑布反应瀑布反应”，多种凝血因子，多种凝血因子共同参与，一个因子依赖另一个因子，共同参与，一个因子依赖另一个因子，组成多蛋白催化复合物来完成。基本效组成多蛋白催化复合物来完成。基本效应是大量应是大量-凝血酶及更大量的纤维蛋白凝血酶及更大量的纤维蛋白生成，取代血小板血栓，使之更长久。生成，取代血小板血栓，使之更长久。止血机制止血机制 主要的凝血因子有： （1）凝血系

2、的酶原蛋白：包括接触激活的）凝血系的酶原蛋白：包括接触激活的f、f和维生素和维生素k依赖性的依赖性的f（凝血酶原）、（凝血酶原）、f、f、f； （2）促凝辅因子：包括）促凝辅因子：包括f，f，tf（组织（组织因子）以及作为因子）以及作为f载体的载体的vwf； （3）纤维蛋白凝块形成中的凝血因子（纤维）纤维蛋白凝块形成中的凝血因子（纤维蛋白原、蛋白原、f）：这些蛋白大部分都是以无）：这些蛋白大部分都是以无活性前体形式存在于血液循环中，经激活才具活性前体形式存在于血液循环中，经激活才具有活性，习惯上在凝血因子代号右下角加个有活性，习惯上在凝血因子代号右下角加个a表示其表示其“活化型活化型”。止血机

3、制止血机制 凝血酶原激活成为凝血酶，凝血酶是一种多功能凝血因子，使纤维蛋白原从n段脱下四段小肽，即两个a肽和两个b肽，形成可溶性纤维蛋白单体。凝血酶也能激活f，fa使纤维蛋白单体相互聚合，形成不溶性的交联纤维蛋白多聚体凝块。 凝血酶凝血酶（促进难溶性交联纤维蛋白多聚体产生）（促进难溶性交联纤维蛋白多聚体产生）蛇毒蛇毒“类凝血酶（血凝酶）类凝血酶（血凝酶）” 蛇毒蛇毒“类凝血酶类凝血酶”制剂是目前临床使用制剂是目前临床使用最多最广泛的止血药。蛇毒最多最广泛的止血药。蛇毒“类凝血酶类凝血酶”是已在近百种的蛇毒中发现存在的一类是已在近百种的蛇毒中发现存在的一类丝氨酸蛋白酶，只作用于特定的肽键，丝氨酸

4、蛋白酶，只作用于特定的肽键，对底物专一性较强，可在凝血过程中发对底物专一性较强，可在凝血过程中发挥重要作用，其结构和功能与人类凝血挥重要作用，其结构和功能与人类凝血酶相似，故称酶相似，故称“类凝血酶类凝血酶” (thrombin like enzyme, tle)，也称蛇毒血凝酶，也称蛇毒血凝酶蛇毒蛇毒“类凝血酶类凝血酶”与凝血酶的比较与凝血酶的比较蛇毒蛇毒“类凝类凝血血酶酶”凝血酶凝血酶凝血酶是凝血瀑布启动后由凝血酶原活化而成，作用于纤维蛋白原，生成纤维蛋白单体和其多聚体同时活化凝血因子，纤维蛋白多聚体在凝血因子a作用下相互交联聚合成难溶性纤维蛋白丝，即完成纤维蛋白原的第二步水解血凝酶可以降

5、解纤维蛋白原，使其脱a肽生成纤维蛋白单体和其多聚体，完成纤维蛋白原的第一步水解不活化凝血因子，不会造成正常血管内凝血（dic）可以全身应用和局部可以全身应用和局部应用应用*注：dic =栓塞+出血 凝血酶凝血酶只能局部应用只能局部应用，一旦入血将发生严重一旦入血将发生严重的凝血，导致的凝血，导致dicdic* * 目前市售的蛇毒血凝酶类止血药，虽然都以蛇毒血凝酶为主目前市售的蛇毒血凝酶类止血药，虽然都以蛇毒血凝酶为主要成份，但蛇毒来源和组份有较大差异。要成份，但蛇毒来源和组份有较大差异。目前市售蛇毒目前市售蛇毒“类凝血酶类凝血酶”产品组份及氨基酸测序结果产品组份及氨基酸测序结果蛇毒蛇毒“类血凝

6、酶类血凝酶”的药理作用的药理作用 研究表明，国产尖吻蝮蛇和国产蝰蛇中研究表明，国产尖吻蝮蛇和国产蝰蛇中“类凝血酶类凝血酶”与巴西矛头蝮与巴西矛头蝮蛇中蛇中“类凝血酶类凝血酶”药理作用相同，只裂解纤维蛋白原的药理作用相同，只裂解纤维蛋白原的a肽，产生纤肽，产生纤维蛋白维蛋白单体和其多聚体，可被纤溶系统降解。另研究发现：白眉单体和其多聚体，可被纤溶系统降解。另研究发现：白眉蛇毒中蛇毒中“类凝血酶类凝血酶”在药理作用上不同于其他种属来源的血凝酶，在药理作用上不同于其他种属来源的血凝酶，优先裂解纤维蛋白原优先裂解纤维蛋白原b肽，经过一段延滞期后才是纤维蛋白肽肽，经过一段延滞期后才是纤维蛋白肽a的释的释

7、放，失去了纤维蛋白肽放，失去了纤维蛋白肽b 的纤维蛋白，其释放纤维蛋白肽的纤维蛋白，其释放纤维蛋白肽a的速度降的速度降低，使形成的凝块更为脆弱。如上表所述，目前国内市售的其它蛇低，使形成的凝块更为脆弱。如上表所述，目前国内市售的其它蛇毒血凝酶制剂中均含有另一活性组份毒血凝酶制剂中均含有另一活性组份x因子激活物（因子激活物（fxa），），fxa的的研究目前并不多，但根据研究目前并不多，但根据fxa的作用机制，它能够激活因子的作用机制，它能够激活因子，继，继而序贯激活凝血酶原和因子而序贯激活凝血酶原和因子，所以不含，所以不含fxa的制剂会更安全。的制剂会更安全。蛇毒蛇毒“类凝血酶类凝血酶”纯度纯度

8、 蛇毒中成份复杂，含有可影响凝血和纤溶系统蛇毒中成份复杂，含有可影响凝血和纤溶系统的复杂成份。因此，人被毒蛇咬伤后，能在咬的复杂成份。因此，人被毒蛇咬伤后，能在咬伤部位迅速止血但继发多脏器出血及伤部位迅速止血但继发多脏器出血及dic现象，现象，所以蛇毒血凝酶类止血药中所以蛇毒血凝酶类止血药中“类凝血酶类凝血酶”纯度纯度对临床使用安全性十分重要，分离和提纯工艺对临床使用安全性十分重要，分离和提纯工艺一直是瓶颈。第一代蛇毒血凝酶单肽链类止血一直是瓶颈。第一代蛇毒血凝酶单肽链类止血药代表是临床广泛使用的立芷雪。其于药代表是临床广泛使用的立芷雪。其于90年代年代初进入我国，凝血酶纯度只在初进入我国，凝

9、血酶纯度只在90%。 蛇毒蛇毒“类凝血酶类凝血酶”纯度纯度随着生物制品提纯工艺的发展，特别是我国在此领域随着生物制品提纯工艺的发展，特别是我国在此领域已具国际领先优势，纯度更高的蛇毒制剂被开发出来。已具国际领先优势，纯度更高的蛇毒制剂被开发出来。目前新近上市的国家一类新药尖吻蝮蛇血凝酶，属于目前新近上市的国家一类新药尖吻蝮蛇血凝酶，属于第二代双肽链蛇毒血凝酶类止血药，纯度达到了第二代双肽链蛇毒血凝酶类止血药，纯度达到了99%以上，组份单一，氨基酸测序清晰。以往蛇毒血凝酶以上，组份单一，氨基酸测序清晰。以往蛇毒血凝酶临床不良反应报道大多为速发型过敏反应，偶见神经临床不良反应报道大多为速发型过敏反

10、应，偶见神经毒性反应，罕见过度凝血反应。文献表明尖吻蝮蛇血毒性反应，罕见过度凝血反应。文献表明尖吻蝮蛇血凝酶的凝酶的iiii期临床研究中，近期临床研究中，近700人次使用未见一例过人次使用未见一例过敏反应发生，或许这就是单一组份和多组份的差异。敏反应发生，或许这就是单一组份和多组份的差异。卡络磺钠（新安络血）卡络磺钠（新安络血）止血敏止血敏去氨加压素去氨加压素双乙酰氨乙酸乙二胺（新凝灵）双乙酰氨乙酸乙二胺（新凝灵）氨甲环酸氨甲环酸主要止血药的适应症和注意事项主要止血药的适应症和注意事项蛇毒类蛇毒类血凝酶血凝酶可治疗和防止多种原因引可治疗和防止多种原因引起的出血，主要推荐用于起的出血，主要推荐用

11、于围手术期止血。围手术期止血。大中动脉、大静脉出血，必须同时大中动脉、大静脉出血，必须同时行外科手术处理；行外科手术处理；dicdic导致出血时慎导致出血时慎用；有血栓病史者禁用用；有血栓病史者禁用凝血酶凝血酶局部出血或消化道出血局部出血或消化道出血严禁注射；须与出血创面直接接触严禁注射；须与出血创面直接接触才起作用；如出现过敏症状应立即才起作用；如出现过敏症状应立即停药停药氨甲环酸氨甲环酸用于脏器及腺体在纤溶亢用于脏器及腺体在纤溶亢进状态进状态下的出血下的出血用量过大，可促进血栓形成；对有用量过大，可促进血栓形成；对有血栓形成倾向或有血栓栓塞性病史血栓形成倾向或有血栓栓塞性病史者禁用或慎用者

12、禁用或慎用卡洛磺钠卡洛磺钠毛细血管通透性增加所致毛细血管通透性增加所致鼻出血、视网膜出血咯血鼻出血、视网膜出血咯血等。等。大量出血和动脉出血疗效差大量出血和动脉出血疗效差主要止血药的适应症和注意事项主要止血药的适应症和注意事项常用止血药的药物相互作用常用止血药的药物相互作用1 1是否有血小板数量的显著降低？是否有血小板数量的显著降低？这也是围手术这也是围手术期出血的重要原因。大量输血浆、输液可造成稀期出血的重要原因。大量输血浆、输液可造成稀释性血小板减少，长期使用某些对血小板数量和释性血小板减少，长期使用某些对血小板数量和功能有抑制的药物也可造成。血小板数量过低时，功能有抑制的药物也可造成。血

13、小板数量过低时，创面渗血是不可避免的。由于凝血因子激活需要创面渗血是不可避免的。由于凝血因子激活需要活化血小板提供的磷脂表面，在这种情况下，使活化血小板提供的磷脂表面，在这种情况下，使用作用于凝血因子的药物如用作用于凝血因子的药物如vitkvitk无效，此时可使无效，此时可使用蛇毒血凝酶同时输入浓缩的血小板。用蛇毒血凝酶同时输入浓缩的血小板。使用药物干预机体出血状态，应注意以下几种情况使用药物干预机体出血状态，应注意以下几种情况 使用药物干预机体出血状态，应注意以下几种情况使用药物干预机体出血状态，应注意以下几种情况 2 2大量输入大量输入44的库存血后，的库存血后，导致机体低温，若导致机体低

14、温，若不采取预防措施，可使血小板扣押在内脏，外周不采取预防措施，可使血小板扣押在内脏，外周血中血小板计数降低，止血功能受到抑制，机体血中血小板计数降低，止血功能受到抑制，机体复温后可以逆转。复温后可以逆转。使用药物干预机体出血状态，应注意以下几种情况使用药物干预机体出血状态，应注意以下几种情况 3 3病理状态下，细菌内毒素、免疫复合物、肿瘤病理状态下，细菌内毒素、免疫复合物、肿瘤坏死因子均能刺激血管内皮和单核细胞表达组织坏死因子均能刺激血管内皮和单核细胞表达组织因子，从而启动凝血因子，从而启动凝血- -出血的爆发反应，形成出血的爆发反应，形成dicdic。长期卧床、大手术、血管炎、高脂血症、糖尿病长期卧床、大手术、血管炎、高脂血症、糖尿病等能够引发高凝状态，那么纤溶亢进是机体对抗等能够引发高凝状态，那么纤溶亢进是机体对抗高凝状态的一种反应，以恢复血液的流动性，在高凝状态的一种反应，以恢复血液的流动性，在一定范围内对机体有保护作用。如过量使用抗纤一定范围内对机体有保护作用。如过量使用抗纤溶药物，容易促发高凝状态，继而溶药物，容易促发高凝状态，继而dicdic。因此，应。因此，应减少