结核病的诊断与诊治

1、 案例：患者，女，32岁，因发热、胸痛、咳嗽、血痰1周入院。近三个月来有低热、午后体温增高、咳嗽，曾在本单位诊断为“感冒”，予以抗感冒药、先锋霉素等药治疗，效果欠佳。一周来体温增高、咳嗽加剧，痰中带血。半年来有明显厌食、消瘦，夜间盗汗。该病人家中有2岁小孩。入院检查：t：38，p：88次/分，r：28次/分，发育正常，营养稍差，消瘦，神志清楚，查体合作，胸部体检无明显异常。胸部x线平片检查可见双肺纹理增粗，右肺尖有片状阴影。取痰液作细菌培养和抗酸检查均为阴性，ppd试验强阳性。再次取痰送检。经浓缩集菌后涂片，抗酸性细菌阳性。经检查后该患者确诊为肺结核（右上肺），即使用异烟肼、乙胺丁醇等抗结核治

2、疗。问题：1、该患者诊断为肺结核的依据？ 答：结核病是由结核杆菌引起的慢性传染病，可累及全身多个器官，但以肺结核最为常见。临床上多呈慢性过程，少数可急起发病。常有低热、乏力等全身症状和咳嗽、咯血等呼吸系统表现。本案中，该患者发热、胸痛、咳嗽、血痰，胸部x线平片检查可见双肺纹理增粗，右肺尖有片状阴影，ppd试验强阳性。再次取痰送检。经浓缩集菌后涂片，抗酸性细菌阳性等都可以为确诊结核病提供依据。 2、该患者入院时痰液做细菌培养和抗酸染色均为阴性，为什么？而再次抗酸染色为阳性，为什么？ 答：阴性反应除了提示未受过结核菌感染外，还可见于以下情况：、曾感染但已达生物学痊愈；、感染初期，一般结核菌感染后须

3、四周以上才能建立免疫反应；、严重结核病患者（或无反应性结核病）；、细胞免疫功能低下者，如患麻疹。aids等严重影响细胞免疫功能的疾病或应用免疫抑制剂的肿瘤、白血病患者；、敏感性衰退的老年人；结核菌素存在质量问题或注射技术不当、反应判断错误等。为排除假阴性，ppd试验强阳性，再次取痰送检。经浓缩集菌后涂片，抗酸性细菌阳性。说明患者已经感染结核分支杆菌，患有肺结核。 3、结核病防治的最新研究进展综述。引言：结核病是一种严重危害人民健康的慢性传染病，目前全球有约20亿人被感染，每年新出现结核病患者约800-1000万，每年因结核病死亡人数约为200-300万。目前我国结核病年发病人数约为130万，因

4、结核病死亡人数每年达13万，超过其它传染病死亡人数的总和。我国是全球22个结核病流行严重的国家之一，同时也是全球27个耐多药结核病流行严重的国家之一。我国结核病患病人数居世界第二位，仅次于印度。结核病是我国重点控制的重大疾病之一。 近年来,全球结核病死灰复燃,成为全球关注的公共卫生问题和社会问题1。世界卫生组织重新将结核病作为重点控制的传染病,并宣布“全球结核病紧急状态”,将每年3月24日定为“世界结核病日”。世界卫生组织在“全球结核病紧急状态宣言”中指出,结核病卷土重来的主要原因是大量的结核耐药菌株的出现、艾滋病的流行和结核病在全球公共卫生政策中被忽视。 因此，对于结核病的预防与治疗刻不容缓

5、。正文：1 结核菌耐药的产生机制 自20世纪90年代初以后，对结核分支杆菌耐药机制的研究已深入到分子水平。研究指出结核分支杆菌基因上至少有8来自人的基因，而些基因编码和蛋白质协助结核杆菌逃避宿主防御系统。链霉素耐药是由于核糖体亚基突变，主要突变部位是编码核糖体蛋白s12的rpsl基因。尼克酰胺酶基因（pnca基因）的突变涉及结核分支杆菌对吡嗪酰胺的耐药性;喹诺酮类药物的耐药性与螺旋酶a亚单位基因（gyra）突变有关;embb基因编码阿拉伯糖的转移酶是乙胺丁醇的推测靶位，其变位与乙胺丁醇的高耐药性有关 4 。结核分支杆菌的rpob基因突变是引起利福平耐药性的主要原因，耐利福平分离株的rpob基因

6、突变主要集中在507533位密码子的81bp的区域内，约80%的菌株发生531位或526位密码子突变 5 。不同类型rpob基因突变的结核分支杆菌对利福平的耐受性也不同。已知利福平耐药菌的rpob基因突变中，有9种突变对利福布汀和利福喷汀交叉耐药，利福平与利福喷汀两药均耐药符合率97.8%。异烟肼耐药性基因为过氧化氢-过氧化酶基因（katg基因）、异烟肼靶蛋白基因（inha基因）和烯酰基还原酶的编码基因（ahpc基因） 6 。感染异烟肼耐药结核分支杆菌后，人源巨噬细胞的蛋白质组表达有明显变化，其中表达明显上调的5个蛋白质是:热休克蛋白105、凋亡抑制蛋白-1、磷酸甘油酸变位酶1、组织蛋白酶b、

7、桥粒蛋白3 7 。2 耐多药结核病的治疗 2.1 常规选择的药物及方案 见表1。 who推荐的未获得（或缺乏）药敏试验结果但临床考虑mdr-tb时可使用的化疗方案为强化期使用阿米卡星+乙硫异烟胺或丙硫异烟胺（th）+氧氟沙星（o）联合，巩固期使用th+o联合，强化期至少3个月，巩固期至少18个月，总疗程21个月以上 8 。 2.2 抗结核新药 2.2.1 氟喹诺酮类药物 此类药物有较强的抗结核分支杆菌活性，对巨噬细胞内外的结核杆菌均有活性，主要作用于细菌dna复制过程中的dna旋转酶，干扰细菌dna合成，导致dna降解和细菌死亡 9 。（1）司帕沙星（spfx）:为第3代氟喹诺酮类药物，本药在

8、巨噬细胞、多形核白细胞和组织细胞中迅速蓄积。在细胞内浓度高于环丙沙星，可提高痰菌阴转率和阴转速度 10 。（2）莫西沙星:动物实验中莫西沙星的杀菌力优于司帕沙星。1997年起已在世界各地进行多中心临床试验，具有一定的开发潜力。（3）洛美沙星:是一种二氟喹诺酸，组织穿透性良好，支气管黏膜的药物浓度高于血药浓度，耐受性良好，主要经肾排泄。（4）加替沙星:第四代喹诺酮类。是萘啶酸哌嗪环上置换甲基的一种合成衍生物，此药物半衰期长达8h。无光毒性及肝毒性，与茶碱无相互作用，无酶诱导作用，且有抗厌氧菌活性，加强对革兰阳性菌的抗菌活性 11 。（5）linezolid（利奈唑酮）:为恶唑啉酮类。通过抑制蛋白

9、质合成，发挥抗菌作用，以致mrna与核糖体结合，作用位点在50s核糖体亚基，阻止50s与30s亚基合成70s核糖体。口服吸收完全，生物利用度高。（6）du6859a:由日本第一制药株式会社开发的第四代喹诺酮类药，对结核菌有良好的活性。 2.2.2 利福霉素类 （1）利福喷汀（rpt）:是我国最先研制，推广使用的高效、长效抗结核药物。口服吸收好，半衰期较利福平延长45倍，每周服药一次，临床治疗效果与利福平相似。（2）利福布汀（rbu）:是螺哌啶利福霉素s的衍生物，作用机制为抑制rna聚合酶，干扰dna生物合成。口服吸收快，在人体组织分布良好。在肺组织的浓度比血浆浓度高510倍，尿液浓度比血浆浓度

10、高100倍。利福布汀与其他抗结核药物无交叉耐药，但与利福霉素衍生物之间有交叉耐药。它对鸟-胞内分支杆菌和非结核分支杆菌也有较好的治疗效果。（3）苯恶嗪利福霉素-1648（krm-1648）:是苯恶嗪利福霉素5种衍生物之一。与异烟肼和乙胺丁醇联用，疗效优于利福平与异烟肼和乙胺丁醇联用。（4）其他哌啶类长效利福霉素:还有cgp27557、cgp29861、cgp40/469a、cgp7040及l4979、pe-wc、fce2250、fce22807等尚处于研究阶段。2.2.3 -内酰胺抗生素与-内酰胺酶抑制剂的联合制剂 鉴于分支杆菌（包括结核菌）有较强的-内酰胺酶可破坏药物活性导致耐药。现利用-内

11、酰胺酶抑制剂先抑制结核菌的-内酰胺酶使之不能发挥作用，继而-内酰胺抗生素发挥杀菌和抑菌作用。（1）阿莫西林+克拉维酸 （安美汀），替卡西林+克拉维酸（特美汀），氨苄西林+克拉维酸（优立新）。（2）头孢哌酮+舒巴坦（舒普深、瑞普欣）。（3）哌拉西林+他唑巴坦（海他欣、康得力、特治星）。 2.2.4 氨基苷类 阿米卡星是卡那霉素引入氨基羟丁酰链的半合成品，目已逐渐取代卡那霉素。异帕米星（ism）是庆霉素b和卡那霉素a的结合物，对耐阿米卡星的结核菌株有效。巴龙霉素（prm）是一种新的氨基苷类药物，对耐药结核杆菌有效 12 。 2.2.5 新大环内酯类药物 gi-448、罗红霉素、阿奇霉素、克拉霉素。

12、此类药中罗红霉素抗结核杆菌作用最强，与利福平、异烟肼有治疗协同作用。共同特点为:对酸稳定，口服易吸收，组织穿透性好，组织细胞内浓度高于血药浓度，并有中等长的半衰期。gi-448处于临床前研究。 2.2.6 多肽类药物 卷曲霉素，恩维霉素（tum-n）卷曲霉素对耐链霉素、卡那霉素或阿米卡星的细菌有效。恩维霉素对肾脏和听力的毒性反应较轻。 2.2.7 硝基咪唑类药物 cgi-17341在新的抗结核药物中最具有代表性，抗结核活性可与异烟肼和利福平相似，且与异烟肼、利福平和链霉素无交叉耐药。pa-824对耐链霉素、卡那霉素、异烟肼、乙胺丁醇的结核菌仍有抗菌活性，其药理作用为蛋白质合成拮抗剂，细胞壁合成

13、抑制剂。吡咯衍生物bm-212在实验观察中亦有较强的抗结核作用 13 。 2.2.8 吩嗪类药物 曾用于治疗麻风病，近年开始用于治疗耐多药结核病，以氯苯吩嗪活性最强，与-干扰素合用可以恢复吞噬细胞的吞噬作用。三氟拉嗪（tfp）对结核菌有一定的抗菌活性。 2.2.9 其他治疗 （1）中医中药:肺结核辩证施治及中药治疗是结核病化疗的重要辅助手段，常用的中成药有以下几种 14 :金水宝、蛤蚧丸、抗痨营养液、优福宁、肾气丸等。（2）免疫治疗及基因治疗:微卡、卡提素、乌体林斯、斯奇康、胸腺肽、干扰素等具有免疫增强和免疫调节作用。（3）抗抑郁药及抗组胺药:国外报道用抗抑郁药及抗组胺药治mdr-tb，并用分

14、支杆菌疫苗与环丙沙星、环丝氨酸和吡嗪酰胺联合治疗腹腔mdr-tb 15 。（4）dup-721:属恶唑烷二酮类的新型合成抗菌药，可以抑制所有敏感或耐药的结核菌株，与其它抗结核药物无交叉耐药。（5）正在研制开发的新药:6-环辛氨基-5，8喹啉醌，又名cqq（gangamicin，gm），可以抑制细胞内结核杆菌，在活体内对耐药结核杆菌和敏感菌的活性相当。 硫乳霉素（thiolactomycin.tlm）为结核杆菌脂肪酶和分枝酸合成的抑制药，试管内有杀灭细胞内结核杆菌的作用。 db-289为dna拮抗剂，现正进行二期临床。pp-no6608处于临床前研究。 颗粒裂解肽（granulysin）是细胞毒

15、性淋巴细胞（ctl）和天然杀伤细胞（nh）的颗粒中含有的一种多肽，人工合成的颗粒裂解肽中，22个氨基酸的含一个-螺旋和一个二硫键的肽段为抗结核杆菌的结构域 16 。它作为新型生物药在抗结核治疗中有广阔前景。 总之，耐多药结核病是一个全球性的问题。控制结核病不仅是专科医生的任务，而且是所有医务工作者乃至全社会的任务。不仅要重视结核病的治疗又要重视预防，从而降低结核病的发病率、复发率及改善预后。3、 饮食注意 结核病是由结核杆菌引起的慢性消耗性传染病，治疗要从整体出发，使用抗结核病药物同时必须增加机体抵抗力，加强营养，可补给患者充足热和营养素，满足结核病灶修复需要，增强机体抵抗力。结核病热量需要超过正常人，一般要求达到每公斤体重供给30千卡，全日总摄入量为2000千卡左右，轻体力劳动者每公斤体重40千卡，全日2400千卡左右。因结核病病人蛋白质消耗多，且蛋白质修补组织的重要营养素有益病灶愈合病体康复。结核病患者每日蛋白质摄入量应为每公斤体重1.21.5克，每天的总进量为80100克，其中优质蛋白质，如肉禽、水产品、蛋、乳及大豆制品应占总蛋白质摄入量的50%上。另外还需补充充足