药物性肝损害的诊断与治疗

1、药物性肝损伤的 诊断与治疗 首都医科大学附属北京地坛医院综合科首都医科大学附属北京地坛医院综合科 段雪飞段雪飞 个人网站个人网站 大 纲v 药物性肝损伤概述v 药物性肝损伤的诊断标准及评分系统v 抗结核药物导致的肝损伤v 药物性肝损伤的处理原则及常用药物简介药物性肝损伤的定义v 药物性肝损伤(drug-induced liver injury，DILI)是指应用治疗剂量的药物时，机体受药物或其代谢产物产生的毒性作用，或发生过敏反应所引起的肝损害。v DILI的表现形式： 已知任何类型的急慢性肝疾病， 90 急性肝损伤 310 慢性肝损伤、肝衰竭v 肝细胞损伤型：表现为ALT升高超过2倍正常值上

2、限或R5v 胆汁淤积型：表现为ALP升高超过2倍正常值上限或R2。 v 混合型：表现为ALT升高超过2倍正常值上限，和ALP升高超过2倍正常值上限，和2R5。 R：ALT峰值/正常上限与ALP峰值/正常上限的比值急性DILI的临床分型n 在全球所有药物不良反应中，药物性肝损害发生率10%-15%，暴发性肝衰竭5%。n 美国：老年人黄疸中，20%是由药物引起。暴发性肝衰竭中，25%由于药物所致，特别是扑热息痛过量，病死率达50%以上。n 日本：1964年1973年，DILI发生率增加10倍。n 法国：药物性肝病占肝炎患者的10%，其中40%肝损伤患者年龄超过50岁。流行病学1Lewis JH.

3、Drug-induced liver disease.The Medical Clinics of North America,2000,84(5):1275-311.2陈成伟主编.药物与中毒性肝病.第二版,上海科技出版社,2009,4-5.3陈成伟.重视药物性肝病J.现代消化及介入诊疗,2007,12卷(增刊):1-3.北京某医院药物性肝炎收治情况姚海,马军伟,李冰,董培玲,丁惠国.药物性肝病与急性乙型肝炎临床对比分析,贵阳医学院学报,2008,33（2）：169-172.北京某医院DILI发病率呈逐年上升的趋势n 11001100种化药存在肝损害的可种化药存在肝损害的可能性能性n 90%9

4、0%的药肝病例报告来自中的药肝病例报告来自中药药/ /保健品保健品n 生态环境恶化生态环境恶化n 艾滋病、结核病高发艾滋病、结核病高发急性药物性肝损害临床监测的共识意见（草案）n 占黄疸住院病人的占黄疸住院病人的2%2%n 占暴发性肝功能衰竭的占暴发性肝功能衰竭的10-20%10-20%n 占慢性肝炎的占慢性肝炎的25-65%25-65%，多见于，多见于老年人老年人药物进入肝细胞损伤细胞器（线粒体、微粒体等）代谢激活（I相反应）活性中间体CYP450遗传因素细胞坏死环境因素脂质过氧化脂质过氧化共价结合 蛋白质膜功能损害酶功能损害灭活解毒（II相反应）谷胱甘肽S转移酶葡萄糖醛酸转移酶环氧化水解酶

5、稳定代谢产物获得抗原性获得抗原性基因突变基因突变变态反应变态反应癌变，致畸癌变，致畸从肾脏，皮肤，乳汁排出体外非免疫非免疫机制机制免疫机制细胞坏细胞坏死凋亡死凋亡重症重症肝炎肝炎半抗原T淋巴细胞淋巴细胞直接肝损伤特发性肝损伤药物引起肝损伤机制两种药物性肝损伤的特征比较特征直接肝损伤特发性肝损伤机制发生率毒性代谢产物高激发免疫反应低可预知性是否剂量依赖性是否动物的重现性是否宿主依赖性否是形态学表现多为坏死代谢或免疫异常常见药物异烟肼、对乙酰氨基酚、溴苯、四氯化碳、氟烷磺胺类、氟烷类麻醉剂、替尼酸和双肼苯哒嗪 大 纲v 药物性肝损伤概述v 药物性肝损伤的诊断标准及评分系统v 抗结核药物导致的肝损伤

6、v 药物性肝损伤的处理原则及常用药物简介药物性肝损伤诊断流程药物性肝损伤诊断面临的困难发病时间差异大临床表现与用药关系隐蔽大多数肝病医师兴奋点为病毒性肝炎所谓病因未定肝炎，非甲非戊肝炎忽视药物性肝炎存在无很好确诊方法和诊断标准药物性肝损伤诊断沿革v RUCAM评分系统：20世纪90年代早期，Danan和Benichou等在国际共识会议上提出，不受年龄、性别和种族因素影响，具有较高的可靠性、可重复性以及特异性，被广泛沿用至今，但计算较为繁琐。v Maria评分系统：1997年，Maria提出，简单易行，但对长潜伏期、胆汁淤积型、停药后演变为慢性和死亡者嫌不足。v 2004DDWJapan药物性肝

7、炎诊断评分：2004年美国消化疾病周(Digestive Disease Week，DDW)会议上，由日本肝病学者提出，增加了药物淋巴细胞刺激试验，但目前尚缺乏大样本量的临床数据的证实。v 急性药物性肝损伤诊治建议(草案)：2007年，中华医学会消化病学分会肝胆疾病协作组提出。RUCAM评分系统（一）项目肝损伤类型评分肝细胞型淤胆型/混合型不良事件发生时间首次暴露第二次暴露首次暴露第二次暴露从用药到反应发生时间5-90天1-15天5-90天1-90天290天15天90天90天1从停药到反应发生时间15天15天 30天 30天1危险因素饮酒饮酒或妊娠1年龄55岁年龄55岁1不良反应过程8天改善5

8、0%330天改善50%180天改善50%2180天改善50%1缺少资料或无改善缺少资料或无改善0恶化或30天改善50%1合并用药与反应发生时间不符 0与反应发生时间相符但不了解该合并用药的反应类型1与反应发生时间相符且了解该合并用药的反应类型2合并用药在本例中的作用已经证实3无合并用药或不能获得有关资料 0排除非药物原因排除2可能是非药物原因2未做排除0RUCAM评分系统（二）RUCAM评分系统（三）该药既往肝毒性的资料不知道其不良反应 0有不良反应发表，但药品说明未注明1药品说明注明有该不良反应2再次给药的反应完全一致的阳性反应(positive)3相符合(compatible)1阴性反应(

9、negative)2无资料或结果不可解释 0药物血浆浓度为中毒剂量3有高特异性、灵敏度和预测值的确认实验室检测阳性3阴性3未做或结果无法解释 0结果判定： 0或8分：高度可能(high probable)Maria and Victorino 评分标准（一） 表表1 1 用药与临床症状发生的关系用药与临床症状发生的关系项 目得分A从用药开始至首次出现临床或实验室表现的时间4天8周(如果是再次暴露，可少于4天)3 少于4天或超过8周1B从停药到临床表现发生的时间 0-7天3 8-15天0 超过15天*3C从停药至实验室检查正常的时间少于6个月(淤胆型或混合型)或少于2个月(肝细胞型)3超过6个月

10、(淤胆型或混合型)0或超过2个月(肝细胞型)Maria and Victorino 评分标准（二） 表表2 2 排除其他病因排除其他病因病毒性肝炎(甲、乙、丙、CMV、EBV)、酒精性肝病、胆管堵塞、现患的肝病、其他(妊娠、急性低血压) 完全排除3 部分排除 0 查出其他可能病因1 查出其他非常可能病因3表表3 3 肝外表现肝外表现 皮疹、发热、关节痛、嗜酸细胞增多(6%)、血细胞减少 4项或更多3 2-3项2 1项1 无 0Maria and Victorino 评分标准（三） 表表4 4 药物的有意识或无意识的再暴露药物的有意识或无意识的再暴露 再给药试验阳性3 再给药试验阴性，或未再给药

11、 0 表表5 5 既往有该药引起既往有该药引起DILIDILI的病例文献报道的病例文献报道 有2 无(药物上市已达5年) 0 无(药物上市已超过5年)3总分确诊：18分； 非常可能：14-17分；可能：10-13分； 不太可能：6-9分；排除：5分*：停药后仍在体内存在较长时间的药物如胺碘酮除外；：正常降低至正常值上限(ULN)的两倍以下(2ULN)；：参考每种疾病的排除标准；急性药物性肝损伤诊治建议(草案)v 诊断标准 有与药物性肝损伤发病规律相象的潜伏期；初次用药后出现肝损伤的潜伏期一般在590d内，有特异质反应者潜伏期可90 d。停药后出现肝细胞损伤的潜伏期15 d出现胆汁淤积性肝损伤的

12、潜伏期30d。 有停药后异常肝脏指标迅速恢复的临床过程；肝细胞损伤型的血清ALT峰值水平在8 d内下降50(高度提示)，或30 d内下降50%(提示)；胆什淤积型的血清ALP或TB峰值水平在180 d内下降50。 必须排除其他病因或疾病所致的肝损伤。 再次用药反应阳性：有再次用药后肝损伤复发史，肝酶活性水平升高至少大于正常值上限的2倍。 符合以上诊断标准的+ +，或前3项中有2项符合，加上第项均可确诊为药物性肝损伤。急性药物性肝损伤诊治建议(草案)v 排除标准 不符合药物性肝损伤的常见潜伏期。即服药前已出现肝损伤，或停药后发生肝损伤的间期15 d，发生胆汁淤积型或混合性肝损伤30 d(除慢代谢

13、药物外)。 停药后肝脏异常升高指标不能迅速恢复。在肝细胞损伤型中，血清ALT峰值水平在30 d内下降50%；在胆汁淤积型中，血清ALP或TB峰值水平在180 d内下降50。 有导致肝损伤的其他病因或疾病的临床证据。 如果具备第项，且具备第、项中的任何l项，则认为药物与肝损伤无相关性可临床排除药物性肝损伤。急性药物性肝损伤诊治建议(草案)v 疑似病例 用药与肝损伤之间存在合理的时序关系，但同时存在可能导致肝损伤的其他病因或疾病状态； 用药与发生肝损伤的时序关系评价：没有达到相关性评价的提示水平，但也没有导致肝损伤的其他病因或疾病的临床证据。 对于疑似病例或再评价病例，建议采用国际共识意见的RUC

14、AM评分系统进行量化评估。大 纲v 药物性肝损伤概述v 药物性肝损伤的诊断标准及评分系统v 抗结核药物导致的肝损伤v 药物性肝损伤的处理原则及常用药物简介抗结核药物引起的肝损伤v 结核病疫情依然十分严重！v 抗结核药物可以导致一过性肝损害，也可以表现为肝衰竭v 抗结核药肝损害是可防、可治的；v 保肝药种类很多，合理选择很有必要v 跨学科交流同样具有重要意义抗结核药的肝损害非常严重u 不同国家、不同作者报告的发生率相差很大，低者3%,高者达36%。u 欧美人种对抗结核药物的耐受程度明显高于亚洲国家/地区；Refs：1、Yew WW,Leung CC.Antituberculosis drugs

15、and hepatotoxicityJ.Respirology,2006,11(6):699-707.2、Agal S,Baijal R,Pramanik S,et al.Monitoring and management of antituberculosis drug induced hepatotoxicityJ.J Gastroenterol Hepatol,2005,20(11):1745-1752.药物性肝损伤230例临床分析 对2005年10月至2011年5月期间在北京地坛医院住院的230例急性药物性肝损伤患者的临床资料进行回顾性分析。（采用RUCAM量化评分系统）v一般情况：男

16、性99例（43%）,女性131例（57%）,年龄19-84岁，平均年龄（51.816.8）岁。v引起肝损伤的药物种类：最多见的为中草药汤剂及中成药、抗结核药和其他抗细菌药。94.7%患者预后良好，有4例病情加重自动出院，8例死亡。v临床分型：肝细胞损伤型185例（80.4%），胆汁淤积型27例（11.7%），混合型18例（7.8%）。张亦瑾,段雪飞.等.中华全科医师杂志,2013,12(11)导致急性药物性肝损伤的药物（一） 药物种类例构成比%相关药物中草药汤剂及中成药12755.22何首乌、白鲜皮、延胡索、癃必舒、复方青黛胶囊、颈舒、金乌骨痛胶囊、白癜风胶囊、小金丸等抗结核药229.57异烟

17、肼、利福平、吡嗪酰胺其他抗细菌药125.22阿莫西林、加替沙星、甲硝唑、左氧氟沙星心血管系统药物114.78利血平、降压0号、非洛地平、辛伐他汀、阿托伐他汀、非诺贝特非甾体抗炎药93.91布洛芬、尼美舒利、阿司匹林治疗甲状腺药物73.04甲巯咪唑、丙基硫氧嘧啶、左甲状腺素抗肿瘤药（化疗药）62.61环磷酰胺、顺铂、甲氨蝶呤、多柔比星降糖药52.17瑞格列奈保健品52.17张亦瑾,段雪飞.等.中华全科医师杂志,2013,12(11)导致急性药物性肝损伤的药物（二） 药物种类例数构成比%相关药物神经系统药41.74丙戊酸钠、氟桂利嗪治疗前列腺增生药41.74爱普列特抗真菌药物31.3酮康唑、特比萘

18、芬抗精神病药31.3劳拉西泮、艾司唑仑、消化系统用药31.3法莫替丁、雷贝拉唑减肥药31.3抗病毒药物20.87阿昔洛韦性激素相关药20.87达那唑免疫抑制剂10.43他克莫司藏药10.43张亦瑾,段雪飞.等.中华全科医师杂志,2013,12(11)230例患者的预后v 230例患者的预后 预后良好：94.7%，包括治愈96例，好转122例 预后不良：5.3%，共12例，包括加重后自动出院4例，死亡8例。自动出院者中3例随访得知已死亡。v 预后不良病因分析 12例中，11例符合肝衰竭标准。其中抗结核药物4例（均符合肝衰竭标准）、化疗药3例、治疗关节炎中成药2例、其它3例。 v 本研究提示：抗结

19、核药引起的肝损害发生率仅次于中草药，且可引起肝衰竭导致死亡。 张亦瑾,段雪飞.等.中华全科医师杂志,2013,12(11)v 肝病 合并各种肝病患者，DILI的发生率均明显增加 合并慢性HBV感染者DILI发生率增加最明显（HBV者35.61%VS非HBV者17.02%）李春香.中国医师杂志,2002,4(5):538. 黄汉平,张丽. 临床内科杂志,2007,5(24):310-312.陈向荣,等. 临床肺科杂志,2008,6(13):741-743. 郭虹.北华大学学报.2005，6：425.肝损伤发病率DILI的易发人群和因素(一)DILI的易发人群和因素(二)v 老年人：年龄愈大发生率

20、愈高 2090例肺结核患者抗结核治疗，发生DILI 487例，发生率23.3，高龄组肝损害发生率为28.7v 营养不良 营养不良组DILI发生率38.5，而总的 DILI发生率为23.3Fernandez-Villat,等.国际结核病与肺部疾病杂志中文版,2004,7:28-34.刘琨，等.中国防痨杂志,2006,28(6):351-358.李春香.中国医师杂志，2002，4(5)：538.DILI的易发人群和因素(三)v 嗜酒 酒精性肝病，药物代谢能力下降 酒精损害药物代谢酶v 结核病的病情 血行播散性肺结核更易发生DILI 肝结核易发DILI郭虹.北华大学学报.2005，6：425.预防D

21、ILI的策略(一)v 严格遵循抗结核药物治疗原则 早期、联用、适量、规律、全程； 减少复治、耐药等患者，避免因长期、大量使用抗结核药物诱发肝损伤 年龄、性别、体重、发育 营养状况，饮酒史 基础疾病 免疫功能异常的疾病 免疫功能过强（过敏性疾病史） 免疫功能低下（糖尿病） 合并HIV感染 合并HCV感染 合并HBV感染 避免或减少任何可能加重或诱导DILI的治疗措施预防DILI的策略(二)v 全面评估全身情况，尤其是肝脏功能合并慢性HBV/HCV感染者应注意v 抗结核治疗过程中需要注意的问题 尽可能避免选择肝毒性强的抗结核药物 严格把握抗结核药物的使用剂量 严格把握抗结核药物的使用种类 严密监测

22、肝脏功能和病毒复制情况 酌情给予抗病毒治疗 必须进行预防性保肝治疗 及时和准确处理合并的DILIv 依据HBV DNA、HBeAg、HCV RNA及肝功能水平判断1. 肝功能异常且病毒复制活跃，应先抗病毒； 待病毒得到抑制、肝功能复常后，再抗结核治疗，同时继续抗病毒治疗；2. 病毒复制活跃，但肝功能正常，建议肝活检酌情抗病毒；3. 病毒未复制，肝功能正常，先抗结核治疗，治疗期间监测肝功能和HBV DNA、HCV RNA，同时给予保肝治疗；1陈向荣,等. 临床肺科杂志,2008,13(6):741-743. 2许继涛,等. 中国热带医学,2011,11(6):752-757.3王永清,等.实用医

23、药杂志,2006,23(12):1452-1453. 4北京地坛医院主任医师，蔡皓东.乙肝并发肺结核如何使用抗病毒药.合并HBV、HCV者应合理给予抗病毒治疗v 病例贾XX，男，19岁，既往乙肝病毒携带者（母婴传播），未系统评估，2010年在北京胸科医院诊断“结核性胸膜炎”，予四联抗结核药物治疗，1月后发现肝功异常，ALT200-300u/L，乙肝大三阳， HBV DNA 3.0E+5copies/ml，停用抗结核药并保肝治疗1月，肝功仍反复异常，来我院行肝穿刺G2S2，予阿德福韦酯抗病毒治疗，3月后肝功复常，HBVDNA500copies/ml，再次抗结核治疗9月后治愈停药，期间一直肝功正常

24、。病例 1v 病例李XX，男，11岁，因“发热咳嗽2周”在徐州医学院附属医院诊断“结核性胸膜炎”，给予异烟肼、利福喷丁、吡嗪酰胺、阿米卡星抗结核治疗，2月后发现肝功异常，ALT200-469u/L，遂停用抗结核药并保肝治疗，效果欠佳，后全面检查发现抗HCV阳性，HCVRNA 2.3E+7copies/ml，于2014年9月住我院，给予凯因益生300万单位联合利巴韦林抗病毒，2周后HCVRNA 5E+2copies/ml，肝功复常后继续抗结核治疗至今，肝功一直正常。病例 2p详细了解用药情况v 药物过敏史v 既往用药是否发生DILI及严重程度和处理结果v 当前是否同时和必须使用其他药物v 家族用

25、药后DILI史预防DILI的策略(三)p预防性使用保肝药物的指征v 合并基础肝病、老年、酗酒、营养不良等高危人群v 初治时有肝损害者复治时可能要预防性保肝v 联合用药种类多者考虑预防性保肝v 其他慢性病药物治疗中应当预防性保肝v 药物过敏或DILI史者预防性保肝v 肝衰竭倾向者停止抗结核治疗加保肝 肝脏炎症及其防治专家共识推荐意见12: 对于易引起药物性损伤( DILI) 的各种治疗处理，例如应用抗结核药物及抗肿瘤药物时，通常建议预防性应用抗炎保肝药物。预防DILI的策略(四)中华医学会感染病分会,肝脏炎症及其防治专家共识专家委员会.中华传染病杂志,2014,32(2)大 纲v 药物性肝损伤概

26、述v 药物性肝损伤的诊断标准及评分系统v 抗结核药物导致的肝损伤v 药物性肝损伤的处理原则及常用药物简介药物性损伤的处理原则v 立即停用可疑药物v 积极予以抗炎、保肝、解毒药物v 积极治疗原有基础肝病（抗病毒）v 适时、规范地应用糖皮质激素v 择机进行人工肝支持治疗/肝移植v 对症治疗中华医学会感染病分会,肝脏炎症及其防治专家共识专家委员会.中华传染病杂志,2014,32(2)还原型谷胱苷肽硫普罗宁膜保护剂退黄药腺苷蛋氨酸熊去氧胆酸中药退黄剂降酶药联苯双酯及其衍生物其他含五味子、垂盆草的中药制剂解毒剂甘草酸制剂多烯磷脂酰胆碱保肝药物种类繁多常见抗炎保肝药物的分类分类代表药物作用机制抗炎类异甘草

27、酸镁注射液、甘草酸二铵肠溶胶囊类似GC的非特异性抗炎作用而无抑制免疫功能的不良反应，可改善肝功能修复肝细胞膜类多烯磷脂酰胆碱增加膜的完整性、稳定性和流动性，使受损肝功能和酶活性恢复正常解毒类还原型谷胱甘肽（GSH）、N-乙酰半胱胺酸（NAC）及硫普罗宁参与体内三羧酸循环及糖代谢，激活多种酶，从而促进糖、脂肪及蛋白质代谢，并能影响细胞的代谢过程，可减轻组织损伤，促进修复抗氧化类水林佳、双环醇还能增强细胞核仁内多聚酶A的活性，刺激细胞内的核糖体核糖核酸，增加蛋白质的合成。可通过抗氧化和直接抑制各种细胞因子对肝星状细胞的激活，从而达到抗纤维化的作用利胆类S-腺苷蛋氨酸（SAMe）及熊去氧胆酸（UDC

28、A）促进肝内淤积胆汁的排泄，中华医学会感染病分会,肝脏炎症及其防治专家共识专家委员会.中华传染病杂志,2014,32(2)常见不良反应（一）分类分类代表药物代表药物不良反应不良反应禁忌症禁忌症抗炎类异甘草酸镁注射液（1）假性醛固酮症：（2）其它不良反应：心悸、眼睑水肿、头晕、皮疹、呕吐，严重低钾血症、高钠血症、高血压、心力衰竭、肾功能衰竭的患者禁用甘草酸二铵肠溶胶囊主要有纳差、恶心、呕吐、腹胀，以及皮肤瘙痒、荨麻疹、口干和浮肿，心脑血管系统有头痛、头晕、胸闷、心悸及血压升高对甘草酸二铵过敏者禁用；对卵磷脂过敏者禁用；严重低钾血症、高钠血症、高血压、心衰、肾衰竭患者禁用修复肝细胞膜类多烯磷脂酰胆

29、碱大剂量应用时偶尔会出现胃肠道紊乱（腹泻）。对本药过敏者禁用解毒类还原型谷胱甘肽（GSH）、1、过敏症：偶有皮疹等过敏症状，应停药。2、偶有食欲不振，恶心、呕吐、上腹痛等症状。对本品成分过敏者应禁用N-乙酰半胱胺酸（NAC）本品滴注过快可出现恶心、呕吐、皮疹、瘙痒、支气管痉挛、头晕头痛、发热、过敏反应等，偶可见面潮红、血管性水肿、心动过速、低血压及高血压、红细胞、白细胞减少、咽炎、鼻（液）溢、耳鸣对本药过敏者或处方中其它任何成分过敏或曾出现过过敏样反应的患者禁用。对支气管哮喘或有支气管痉挛史、胃溃疡、胃炎病人者应慎用硫普罗宁1、过敏反应：可有皮疹。皮肤搔痒、面色潮红等。 2、消化系统：可有食欲减退、恶心、呕吐、腹痛、腹泻等，罕见味觉异常对本品有过敏史的患者禁用常见不良反应（二）分类分类代表药物代表药物不良反应不良反应禁忌症禁忌症抗氧化类水林佳主要表现为轻微的胃肠道症状(恶心、呃逆)和胸闷等无双环醇头晕、皮疹、腹胀、睡眠障碍以及血红蛋白和白细胞计数异常、总胆红素和转氨酶升高