ICH学习汇报-part 2

1、1入职培训学习汇报ICH Q2 Validation of Analytical ProceduresICH Q3 ImpuritiesM7 DNA Reactive (Mutagenic) Impurities 目录2编号内容Q2分析方法验证：内容和方法学Q3杂质 Q3A新型原料药中的杂质 Q3B新型制剂中到的杂质 Q3C残留溶剂指导原则 Q3D元素杂质指导原则M7评估和控制药物中的DNA反应（致突变）杂质以限制潜在的致癌风险 1 Q2：分析方法验证1.1 概述1.1.1 目的 证明方法适用于预期目的。1.1.2 验证方法类型鉴别试验杂质含量的定量试验杂质控制的限度检测试验原料药或制剂样品中

2、某活性成分或制剂中其他选择组分的定量试验3 1 Q2：分析方法验证1.1 概述1.1.3 再验证情况 1）原料药合成路线变更 2）成品组分变更 3）分析方法变更。 * 再验证程度取决于变更性质。4 1 Q2：分析方法验证1.2 验证内容5验证内容鉴别试验杂质检测含量-溶解度（检测用）-含量/效力评价参数定量限度准确度-+-+已知加入量的回收率或平均值与可接受真值间的偏差和置信区间精密度- 重复性- 中间精密度-+1-+1SD，RSD和置信区间专属性2+根据方法不同而不同检测限-3+-根据方法不同而不同，常见信噪比（3或2:1）定量限-+-根据方法不同而不同，常见信噪比（10:1）线性-+-+相

3、关系数，y轴截距，斜率和剩余平方和范围-+-+贯穿线性、准确度、精密度 1 Q2：分析方法验证1.2 验证内容其他验证内容：耐用性 需适当考虑，评价分析条件变动对分析方法的影响。系统精密度 见相关药典指导 根据方法不同而不同。 如HPLC的评价参数：理论板数、分离度、灵敏度、对称因子等。6 Q3 + M77编号内容Q3杂质 Q3A新型原料药中的杂质 Q3B新型制剂中到的杂质 Q3C残留溶剂指导原则 Q3D元素杂质指导原则M7评估和控制药物中的DNA反应（致突变）杂质以限制潜在的致癌风险 2 Q3A：新型原料药中的杂质2.1 简介2.1.1 适用范围 本文件旨在为尚未在任何地区或成员国注册的化学

4、合成的新原料药在注册申报时，对杂质研究的内容和限度的确定提供指导。 本指导原则不适用于临床研究期间所用的新原料药。2.1.2 总体思路化学方面：确定研究内容 安全性方面：设定杂质限度8 2 Q3A：新型原料药中的杂质2.2 杂质分类2.1.1 有机杂质包括：起始原料、副产物、中间体、降解产物、试剂、配位体、催化剂 2.1.2 无机杂质（ICH Q3D）包括：试剂、配位体、催化剂、重金属或其他残留金属、无机盐或其他物质（例如：助滤剂、活性炭等）2.1.3 残留溶剂（ICH Q3C）本指导原则不包括：（1）外源性污染物：可用GMP来控制；（2）多晶型；（3）对映异构体杂质。9 2 Q3A：新型原料

5、药中的杂质2.3 杂质报告和控制的合理性2.3.1 有机杂质 申报者应对新原料药在合成、精制和储存过程中最可能产生的实际存在的和潜在的杂质进行综述。 申报者还应对新原料药中杂质检测的实验室研究工作进行综述。基本思路：基于化学反应和相关条件进行讨论。10需讨论杂质实际杂质潜在杂质合成杂质降解杂质 2 Q3A：新型原料药中的杂质2.3 杂质报告和控制的合理性杂质限度11每日最大剂量1报告阈值2，3鉴定阈值3界定阈值3 2 g/day0.05%0.10%或每天摄入 1.0mg（取限度低者）0.15%或每天摄入 1.0mg（取限度低者） 2 g/day0.03%0.05%0.05%1 每天摄取的新原料

6、药的量2 更高的报告阈值需要进行科学的评估3 如果杂质的毒性很大，应适当降低限度值 2 Q3A：新型原料药中的杂质2.3 杂质报告和控制的合理性杂质评估思路12（1）研制期间和拟上市工艺生产的批次出现的杂质或（2）稳定性研究中的降解产物大于报告阈值在申报资料中体现，并提供是否收进质量标准的选择依据是否大于鉴定阈值 2 Q3A：新型原料药中的杂质2.3 杂质报告和控制的合理性杂质评估思路13需结构确证，作为特定杂质（specified impurity）收录入质量标准*是否大于鉴定阈值无需结构确证，作为非特定杂质（unspecified impurity）收录入质量标准否是*若某个杂质的结构无法

7、确证时，申报资料中也应提供对该杂质所进行的不成功的研究工作的综述。 2 Q3A：新型原料药中的杂质2.4 申报资料要求提供质量标准收录杂质检测项目的选择依据。杂质的界定需基于相关支持性数据（安全性研究、稳定性研究等），杂质的可接受标准的建立详见ICH Q6A：质量标准部分。结果显示：数字描述，结果报告至小数点后两位（结果 1g0.05%鉴定阈值 10mg 2g0.2%或2mg TDI（取限度低者） 2g0.10%界定阈值 100mg 2g0.2%或3 mg TDI（取低者） 2g0.15% 3 Q3B：新型制剂中的杂质3.3 申报资料要求提供质量标准收录杂质检测项目的选择依据。杂质的界定需基于

8、相关支持性数据（安全性研究、稳定性研究等），杂质的可接受标准详见ICH Q6A：质量标准部分。结果显示：数字描述，结果报告至小数点后两位（结果1.0%）或小数点后一位（结果1.0%）。质量标准应包括以下降解杂质检查项： 17杂质检查项有关物质特定已鉴别/未鉴别*降解产物任何不大于鉴定阈值的有可接受标准的非特定降解产物降解产物总量 4 Q3C：残留溶剂指导原则4.1 简介 药物中的残留溶剂定义为在原料药、辅料或制剂生产中使用的或产生的有机挥发性化合物。 因残留溶剂无治疗作用，故需将其降低到一个合适的限度范围内。18 4 Q3C：残留溶剂指导原则19 4 Q3C：残留溶剂指导原则4.3 应用4.3

9、.1 分析方法：GC 若只有第三类溶剂存在，允许使用非专属方法（如干燥失重）进行检测分析。4.3.2 控制总则：量大需降4.3.3 基本思路：1.工艺优化2.其他降低含量的措施3.提供相关支持性数据（使用该溶剂的必要性，已进行相关措施但无法降低含量，该含量仍在安全范围内等）20 5 Q3D：元素杂质指导原则5.1 范围 本指导原则适用于新制剂产品和含已上市原料药的制剂。 不包含原料药。（原料部分可见EMA：Specification limits for residues of metal catalysts or metal reagents.）5.2 整体思路5.2.1 确定需风险评估的元

10、素杂质5.2.2 确定需订入质量标准的元素杂质5.2.3 应用 - PDE与浓度限度的转换21 5 Q3D：元素杂质指导原则5.2 整体思路5.2.1 确定需风险评估的元素杂质评估内容确定已知和潜在的元素杂质来源，发现它们进入药品的途径。 通过确定实测或预测的杂质水平并与既有的 PDE 值比较，评估药品中存在的特定元素杂质。 总结和记录风险评估。确定建立于过程中的控制是否充足或是否需要考虑额外的控制来限定药品中的元素杂质。22 5 Q3D：元素杂质指导原则5.2 整体思路5.2.1 确定需风险评估的元素杂质元素的分类：1类：禁用或限制使用，包括砷（As）、镉（Cd）、汞（Hg）和 铅（Pb）2

11、类：给药途径依赖型人体毒素。2A类：出现在药品中的相对可能性较高，风险评估时需包含所有元素杂质的潜在来源以及给药途径。2B类：出现在药品中的概率较低。3类：毒性相对较低。其他元素：由于其固有毒性低或区域监管差异，本指南未涉及此类元素。23 5 Q3D：元素杂质指导原则5.2 整体思路5.2.1 确定需风险评估的元素杂质评估内容 - 风险评估中应考虑的元素24 5 Q3D：元素杂质指导原则5.2 整体思路5.2.1 确定需风险评估的元素杂质评估结果根据潜在元素杂质鉴定程序，存在以下两种可能：风险评估过程未鉴定出任何潜在的元素杂质。应记录风险评估结论和支持性信息及数据。 风险评估过程鉴定出一个或多

12、个潜在的元素杂质。对于该过程中鉴定出的任何元素杂质，风险评估均需考虑元素杂质的来源多样性，并记录评估结论和支持性信息。 25 5 Q3D：元素杂质指导原则5.2 整体思路5.2.2 确定需订入质量标准的元素杂质将药品建立的PDE值的30%定义为控制阈值，作为元素杂质水平显著性的衡量指标。如果药品中所有来源的总元素杂质水平总是小于 PDE的30%，只要申请者对数据进行了适当的评估并表明已对元素杂质进行了足够的控制，则不再需要额外的控制。如果风险评估无法表明某个元素杂质水平始终低于控制阈值，就需要建立控制方法以保证药品中元素杂质水平不超过 PDE值。递交申报资料时，在缺乏其它证明的情况下，可通过提

13、供3批代表生产规模或6批代表中试规模的组分或药品制剂，用以建立元素杂质的限度和变异性。26 5 Q3D：元素杂质指导原则27 6 M7：评估和控制药物中的DNA反应（致突变）杂质以限制潜在的致癌风险6.1 范围 本指南旨在为新原料药和新制剂在临床研发和后续上市申报期间提供评估和控制药物中的DNA反应（致突变）杂质的指导。 本指南关注焦点为在较低水平时也有可能直接引起 DNA损伤，导致 DNA 突变，可能引发癌症的 DNA 反应性物质。28 6 M7：评估和控制药物中的DNA活性（致突变）杂质以限制潜在的致癌风险6.2 风险评估6.2.1 评估方式理论评估 基于结构分析实践评估 常见细菌突变试验

14、（bacterial mutagenicity assay）6.2.2 评估内容29需评估杂质实际杂质潜在杂质合成杂质降解杂质 6 M7：评估和控制药物中的DNA活性（致突变）杂质以限制潜在的致癌风险6.2 风险评估6.2.3 杂质分类30分类定义拟控制措施1已知致突变致癌物质控制在化合物特异性的可接受限度以下 2致癌性未知的已知致突变物质（细菌致突变性呈阳性，*无啮齿动物致癌性数据）控制在可接受限度（合适的 TTC）以下 3有警示结构，但与原料药结构无关；无致突变性数据控制在可接受限度（合适的 TTC）以下或进行细菌突变试验； 如无致突变性，归为5类 如有致突变性，归为2类4有警示结构，与原

15、料药或与原料药相关的物质具有相同的警示结构（例如，工艺中间体），经测试为无致突变性按非致突变杂质控制5无警示结构，或有充分的数据证明警示结构无致突变性或致癌性 按非致突变杂质控制 6 M7：评估和控制药物中的DNA活性（致突变）杂质以限制潜在的致癌风险6.2 风险评估6.2.3 杂质分类确定致突变性 一般通过细菌突变试验体现*警示结构：详见EMA指导原则Development of structural alerts for the in vivo micronucleus assay in rodents31有致突变性有致癌性 1类无致癌性数据 2类无致突变性有警示结构*无警示结构未进行试验

16、 3类已进行试验4/5类 按非致突变杂质处理 6 M7：评估和控制药物中的DNA活性（致突变）杂质以限制潜在的致癌风险6.2 风险评估 如果无法获得相关分类数据，可用基于细菌突变预测的构效关系（SAR）进行评估。32 6 M7：评估和控制药物中的DNA活性（致突变）杂质以限制潜在的致癌风险6.3 可接受摄入量的计算6.3.1 基于TTC*1.5g/天 大部分药物通用，作为可接受控制限度的默认值。6.3.2 基于化合物特异性风险评估 比较准确若有足够致癌性数据 根据致癌性和线性外推来计算有实际阈值证据 根据未观察到作用水平（NOEL）和不确定性因子计算短于终生暴露时间 适当增加6.3.3 多个致

17、突变杂质 分情况讨论6.3.4 其他Cohort of concern 关注队列，为高致癌性基团，包括黄曲霉素类、N-亚硝基化合物，以及烷基-氧化偶氮基化合物 显著低于指南推荐可接受摄入量 *毒理学关注阈值（TTC） 确定几乎没有致癌性或其他毒性作用风险的未经研究的化学物质的可接受摄入量。*警示结构：详见EMA指导原则Development of structural alerts for the in vivo micronucleus assay in rodents33 6 M7：评估和控制药物中的DNA活性（致突变）杂质以限制潜在的致癌风险6.4 控制6.4.1 工艺相关杂质的控制方法1：在原料药质量标准中建立限度并进行检测方法2：在原料、起始物料或中间体的质量标准中对杂质进行检测，或作为过程控制，使用合适的分析规程将可接受标准设定在可接受限度以内。方法3：在原料、起始物料或中间体的质量标准中对杂质进行检