长沙医学院药学系药剂教研室黄明

1、 长沙医学院长沙医学院 药学系药学系药剂教研室药剂教研室 黄明秋黄明秋第六章第六章 药物的排泄药物的排泄第六章第六章 药物的排泄药物的排泄掌握掌握药物肾排泄的三种机制，影响肾排泄药物肾排泄的三种机制，影响肾排泄的主要因素的主要因素掌握掌握肾小球滤过的特点肾小球滤过的特点掌握掌握肾清除率的意义、对药物作用的影响肾清除率的意义、对药物作用的影响熟悉熟悉药物胆汁排泄的过程、特点药物胆汁排泄的过程、特点熟悉熟悉肝肠循环概念及其对药物作用的影响肝肠循环概念及其对药物作用的影响了解了解药物排泄的其它途径药物排泄的其它途径chapt 6 drug excretion肾排泄肾排泄胆汁排泄胆汁排泄其它排泄途径：

2、其它排泄途径：唾液、乳汁、汗液、肺主要内容：主要内容：drug excretion 药物排泄：体内药物以原形或代谢物药物排泄：体内药物以原形或代谢物的形式通过排泄器官排出体外的过程。的形式通过排泄器官排出体外的过程。 药物排泄过程的正常与否关系到药物药物排泄过程的正常与否关系到药物在体内的浓度和持续时间，从而严重影在体内的浓度和持续时间，从而严重影响到药物的作用。响到药物的作用。肾肾的的解解剖剖结结构构 药物的肾排泄药物的肾排泄肾单位的基本功能肾单位的基本功能肾小球肾小球是动静脉交汇的毛细血管团，这部分毛细是动静脉交汇的毛细血管团，这部分毛细血管血压较其它部位高，又有较大的微孔，因血管血压较其

3、它部位高，又有较大的微孔，因此除血球和蛋白外等高分子外，一般物质都可此除血球和蛋白外等高分子外，一般物质都可滤过，输入肾小管。滤过，输入肾小管。近曲小管近曲小管上皮细胞与小肠上皮细胞类似，在管腔上皮细胞与小肠上皮细胞类似，在管腔侧具有刷状缘结构，有利于吸收。侧具有刷状缘结构，有利于吸收。重吸收、分泌要经过刷状缘膜和侧底膜二步过程。重吸收、分泌要经过刷状缘膜和侧底膜二步过程。肾单位结构肾单位结构肾脏排泄肾脏排泄 肾小球滤过肾小球滤过 肾小管分泌肾小管分泌 肾小管重吸收肾小管重吸收 影响肾排泄的因素影响肾排泄的因素 肾清除率肾清除率 肾小球的滤过肾小球的滤过肾小球毛细血管内血压高，管壁上微孔较肾小

4、球毛细血管内血压高，管壁上微孔较大（大（7-10 nm），故除血球和蛋白质外），故除血球和蛋白质外的一般物质均可的一般物质均可无选择性地滤过无选择性地滤过。药物以药物以膜孔扩散方式滤过膜孔扩散方式滤过，滤过率较高，滤过率较高，但但与血浆蛋白结合的药物不能被滤过与血浆蛋白结合的药物不能被滤过。 肾小球的滤过肾小球的滤过肾脏血流量为肾脏血流量为1200 ml/min肾小球的滤过率肾小球的滤过率(gfr)125ml/min 肾小管重吸收肾小管重吸收肾小球滤过的液体肾小球滤过的液体99%99%被重吸收；被重吸收；大多数药物从大多数药物从肾小管远曲小管重吸收肾小管远曲小管重吸收，主动、主动、被动两种方式

5、被动两种方式。脂溶性分子型药物可被动转运重吸收；脂溶性分子型药物可被动转运重吸收；内源性物质被主动转运重吸收，有竞争抑制现内源性物质被主动转运重吸收，有竞争抑制现象；象；l药物的脂溶性：药物的脂溶性：l尿液尿液ph：可影响药物的解离度，因而影：可影响药物的解离度，因而影响重吸收响重吸收l尿量：影响浓度差尿量：影响浓度差影响药物重吸收的因素影响药物重吸收的因素n脂溶性大有脂溶性大有利于重吸收利于重吸收n大多药物代大多药物代谢后，水溶谢后，水溶性大，重吸性大，重吸收减少，有收减少，有利于机体将利于机体将其清除。其清除。ph对磺胺类清除的影响很显著对磺胺类清除的影响很显著尿尿ph值由值由5上升到上升

6、到8，磺胺乙噻二唑在人体磺胺乙噻二唑在人体中生物半衰期由中生物半衰期由11.4减少到减少到4.2小时。小时。服用碳酸氢钠后，磺服用碳酸氢钠后，磺胺乙噻二唑消除速率胺乙噻二唑消除速率是原来的是原来的2倍。倍。尿量增加，清除率增大尿量增加，清除率增大尿量增加，重吸收减少尿量增加，重吸收减少 肾小管的分泌：肾小管的分泌：指药物由血管一侧通过上皮细胞侧底膜摄入指药物由血管一侧通过上皮细胞侧底膜摄入细胞，再从细胞内通过刷状膜向管腔一侧细胞，再从细胞内通过刷状膜向管腔一侧流出。流出。近曲小管能主动分泌近曲小管能主动分泌有机酸和碱有机酸和碱，维持体内，维持体内酸碱平衡；分别具备有机阴离子和有机阳酸碱平衡；分

7、别具备有机阴离子和有机阳离子输送系统。离子输送系统。分泌过程为分泌过程为主动转运主动转运，逆浓度梯度，需载体，逆浓度梯度，需载体能量，有饱和与竞争抑制现象。能量，有饱和与竞争抑制现象。阴离子转运系统阴离子转运系统 为许多有机弱酸所共同的肾分泌排泄机为许多有机弱酸所共同的肾分泌排泄机制，代表物质为对氨基马尿酸制，代表物质为对氨基马尿酸(pah)(pah)、磺胺、磺胺类、马尿酸、酰基氨基酸等。类、马尿酸、酰基氨基酸等。阳离子转运系统阳离子转运系统 为许多有机胺类化合物所拥有的肾分泌为许多有机胺类化合物所拥有的肾分泌排泄机制，代表物质为排泄机制，代表物质为n-n-甲基烟酰胺，吗甲基烟酰胺，吗啡等。啡

8、等。e.e.随尿液排泄随尿液排泄肾排泄率肾排泄率=(1-fr)(分泌率分泌率+滤过率）滤过率）影响肾排泄因素影响肾排泄因素 1. 药物脂溶性药物脂溶性2. 血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率3. 尿液尿液ph与尿量与尿量4. 合并用药合并用药5. 药物代谢药物代谢6. 肾脏疾病：肾小球肾炎会使肾小球滤过率肾脏疾病：肾小球肾炎会使肾小球滤过率明显下降。肾功能不全时，肾小管主动明显下降。肾功能不全时，肾小管主动分泌和重吸收功能都显著下降。分泌和重吸收功能都显著下降。 肾清除率肾清除率 （renal clearance，clr）单位时间内肾清除的药物量所占血浆容积单位时间内肾清除的药物量所占血浆容积数。数

9、。clr = (dx/dt)/cp = (u v)/c ( x/ t)/cpclr gfr, 说明可能有肾小管分泌；说明可能有肾小管分泌；clr = gfr, 说明只有肾小球滤过；说明只有肾小球滤过；clr gfr, 说明可能有肾小管重吸收说明可能有肾小管重吸收菊粉（菊粉（mw 5200）可滤过，不代谢，不与蛋白结）可滤过，不代谢，不与蛋白结合，无肾小管分泌和重吸收，用于合，无肾小管分泌和重吸收，用于gfr测定，测定，其清除率等于其清除率等于gfr。 gfr 菊粉血药浓度菊粉血药浓度 = 菊粉尿药浓度菊粉尿药浓度 单位时单位时间排尿体积间排尿体积gfr=(菊粉尿药浓度菊粉尿药浓度 单位时间排尿

10、体积单位时间排尿体积)/菊粉菊粉血药浓度血药浓度 肾清除率肾清除率 （renal clearance，clr） 胆汁排泄胆汁排泄 胆汁的形成：肝细胞分泌，贮存于胆囊，分泌于十胆汁的形成：肝细胞分泌，贮存于胆囊，分泌于十二指肠。成年人一昼夜分泌的胆汁约二指肠。成年人一昼夜分泌的胆汁约8001000ml。 胆汁排泄机理：胆汁排泄机理： 被动扩散被动扩散 主动转运主动转运 胆汁排泄与分子量有关胆汁排泄与分子量有关: 300mw5000被动扩散被动扩散 血液中药物向胆汁被动扩散转运有两种途血液中药物向胆汁被动扩散转运有两种途径径: 1、药物通过细胞膜小孔进行扩散、药物通过细胞膜小孔进行扩散; 2、药物

11、在膜的脂质部分扩散。、药物在膜的脂质部分扩散。 肝细胞膜和肝内的窦状隙的内壁上都有肝细胞膜和肝内的窦状隙的内壁上都有许多微孔许多微孔,药物透过这种微孔的速度受分子药物透过这种微孔的速度受分子量大小影响。量大小影响。主动转运主动转运有些药物由血液向胆汁的转运存在着主动转运有些药物由血液向胆汁的转运存在着主动转运机制，因此药物浓度显著高于血浆中的浓度。机制，因此药物浓度显著高于血浆中的浓度。特点：特点：饱和现象饱和现象;逆浓度梯度转运逆浓度梯度转运;竞争性抑制竞争性抑制;受代谢抑制剂的抑制。受代谢抑制剂的抑制。主动转运系统主动转运系统:有机酸有机酸有机碱有机碱中性化合物中性化合物胆酸及胆盐胆酸及胆

12、盐重金属重金属 肝肠循环肝肠循环(enterohepatic cycle)n药物及其代谢物随胆汁排泄到十二指肠，在小肠又药物及其代谢物随胆汁排泄到十二指肠，在小肠又 被重新吸收回到门静脉，进入肝脏。被重新吸收回到门静脉，进入肝脏。n母体药物一般可被重吸收，代谢物因极性大，不易母体药物一般可被重吸收，代谢物因极性大，不易重吸收；重吸收；n药物与葡萄糖苷酸结合物，可在胃肠道被微生物分药物与葡萄糖苷酸结合物，可在胃肠道被微生物分解称为母体药物而被重吸收。解称为母体药物而被重吸收。n己烯雌酚、洋地黄毒甙、氨苄青霉素、卡马西平、己烯雌酚、洋地黄毒甙、氨苄青霉素、卡马西平、氯霉素、引哚美辛、螺内酯等口服后

13、都存在肠肝循环。氯霉素、引哚美辛、螺内酯等口服后都存在肠肝循环。己烯雌酚的肠肝循环己烯雌酚的肠肝循环由于药物的葡萄糖醛酸结合物排泄到肠由于药物的葡萄糖醛酸结合物排泄到肠道后道后, ,受到饮食和酶解过程的影响受到饮食和酶解过程的影响, ,有的有的药物的血药浓度有时会出现双峰现象药物的血药浓度有时会出现双峰现象 影响胆汁排泄的因素影响胆汁排泄的因素1. 极性大小：当有极性强的基团存在时，经胆极性大小：当有极性强的基团存在时，经胆汁排泄量就多。汁排泄量就多。2. 胆汁流量：流出量增加则加速排泄。胆汁流量：流出量增加则加速排泄。3. 分子量大小：分子量分子量大小：分子量300， 胆汁排泄；分子量胆汁排

14、泄；分子量500，胆汁排，胆汁排泄大；分子量泄大；分子量5000，几乎不能排泄。，几乎不能排泄。4. 种属差异：不同种属显著不同。种属差异：不同种属显著不同。5. 肠肝循环肠肝循环: 其它排泄途径：其它排泄途径：乳汁：乳汁：汗腺：汗腺：唾液：唾液：肺部：肺部：药物从乳汁排泄药物从乳汁排泄 大多药物能从乳汁排出大多药物能从乳汁排出, ,并能在乳汁中测并能在乳汁中测出药物浓度。但是出药物浓度。但是, ,有些药物从乳汁排出较有些药物从乳汁排出较大大, ,导致婴儿的毒副作用。如红霉素、四环导致婴儿的毒副作用。如红霉素、四环素、卡马西平、地西泮和巴比妥酸盐等。素、卡马西平、地西泮和巴比妥酸盐等。影响影响

15、乳汁排泄乳汁排泄因素因素(1) 药物的浓度梯度药物的浓度梯度：未与蛋白结合的游离药物越高，：未与蛋白结合的游离药物越高，药物从血浆到乳汁转运的越快。药物从血浆到乳汁转运的越快。(2) 药物的脂溶性药物的脂溶性：脂溶性大的药物容易穿过生物膜：脂溶性大的药物容易穿过生物膜到乳汁中到乳汁中(3) 血浆与乳汁的血浆与乳汁的ph：乳汁的正常：乳汁的正常ph范围是范围是6.47.6,比血浆低。通常弱酸性药物在乳汁中的浓度低于比血浆低。通常弱酸性药物在乳汁中的浓度低于血浆浓度。血浆浓度。(4) 药物分子大小药物分子大小:分子越小分子越小,越容易转运。越容易转运。慎用药物慎用药物乳母在哺乳期应禁用或慎用一些药

16、物乳母在哺乳期应禁用或慎用一些药物, 异烟肼、异烟肼、甲丙氨醋、氯霉素、氢氯噻嗪、甲硝唑、四环甲丙氨醋、氯霉素、氢氯噻嗪、甲硝唑、四环素、萘啶酸素、萘啶酸等。等。如果哺乳期需要服用一些比较安全的药如果哺乳期需要服用一些比较安全的药,最好最好在在婴儿哺乳后或下次哺乳前婴儿哺乳后或下次哺乳前34小时用药小时用药。 研究方法研究方法整体动物或人体排泄实验：收集尿、粪，药整体动物或人体排泄实验：收集尿、粪，药物及代谢物总排泄回收量应达剂量的物及代谢物总排泄回收量应达剂量的60%60%以上；以上；放射性标记方法：是药物排泄研究的较好方放射性标记方法：是药物排泄研究的较好方法；法；胆汁排泄实验：胆总管插管术，胆汁是研究胆汁排泄实验：胆总管插管术，胆汁是研究代谢物的很好样品。代谢物的很好样品。药物的体内过程药物的体内过程吸收（吸收（absorption） 药物被机体摄取的过程为吸收，药物被机体摄取的过程为吸收，即药物从即药物从用药部位用药部位进入进入循环系统循环系统的过程。的过程。分布分布( (distribution) ) 药物进入体循环后向各组织、药物进入体循环后向各组织、器官或者体液转运的过程器官或者体液转运的过程代谢代谢(metabolism生物转化生物转化biotransformation） 药物在吸收过程或进入体循环后，受肠道菌丛或药物在吸收过程或进入体循环后，受肠道菌丛或体