人工合成抗菌药学习重点

1、学习重点学习重点 掌握掌握 l喹诺酮类喹诺酮类的抗菌谱、抗菌作用机制、体内的抗菌谱、抗菌作用机制、体内 过程、临床应用、不良反应过程、临床应用、不良反应 l磺胺类磺胺类的抗菌谱、抗菌作用机制、体内过的抗菌谱、抗菌作用机制、体内过 程、不良反应程、不良反应 熟悉熟悉 lTMP与与SMZ的协同抗菌机制及临床应用的协同抗菌机制及临床应用 人工合成抗菌药人工合成抗菌药 抗生素抗生素:某些某些微生物产生微生物产生的代谢产物或其人工的代谢产物或其人工 半合成衍生物半合成衍生物,具有抑制或杀灭其它微生物具有抑制或杀灭其它微生物 作用。作用。 人工合成的抗菌药人工合成的抗菌药:完全由人工合成完全由人工合成的具

2、有抑的具有抑 制或杀灭微生物作用的药物制或杀灭微生物作用的药物 l喹诺酮类药物喹诺酮类药物 l磺胺类药物磺胺类药物 l其他合成抗菌药物其他合成抗菌药物 第一节第一节 喹诺酮类抗菌药喹诺酮类抗菌药 喹诺酮类抗菌药喹诺酮类抗菌药 以以4-4-喹诺酮喹诺酮为基本结构的合成类抗菌药为基本结构的合成类抗菌药 喹诺酮类抗菌药喹诺酮类抗菌药 是含有是含有4-喹诺酮母核的人工合成抗菌药喹诺酮母核的人工合成抗菌药 l第一代：萘啶酸，已淘汰（第一代：萘啶酸，已淘汰（1962） l第二代：吡哌酸，已淘汰（第二代：吡哌酸，已淘汰（1973） l第三代：诺氟沙星（第三代：诺氟沙星（1979） l第四代：莫西沙星（第四代

3、：莫西沙星（1997） 第三、四代第三、四代喹诺酮类分子结构中均引入了喹诺酮类分子结构中均引入了氟氟 原子，统称原子，统称氟喹诺酮类氟喹诺酮类 第三代氟喹诺酮类第三代氟喹诺酮类 诺氟沙星诺氟沙星 (norfloxacin) 氟哌酸氟哌酸 环丙沙星环丙沙星 (ciprofloxacin) 环丙氟哌酸环丙氟哌酸 氧氟沙星氧氟沙星 (ofloxacin) 氟嗪酸氟嗪酸 左氧氟沙星左氧氟沙星 (levofloxacin) 可乐必妥可乐必妥 洛美沙星洛美沙星 (lomefloxacin) 氟罗沙星氟罗沙星 (fleroxacin) 多氟哌酸多氟哌酸 司帕沙星司帕沙星 (sparfloxacin) 第四代

4、氟喹诺酮类第四代氟喹诺酮类 莫西沙星莫西沙星 (moxifloxacin) 吉米沙星吉米沙星 (gemifloxacin) 加替沙星加替沙星 (gatifloxacin) 按国际非专用药名（按国际非专用药名（INN）命名原则，氟喹）命名原则，氟喹 诺酮类均采用诺酮类均采用“oxacin”定名，我国音译为定名，我国音译为 “沙星沙星” 共同特点共同特点 抗菌作用抗菌作用 l抗菌谱广抗菌谱广：G+、G-细菌、厌氧菌、军团细菌、厌氧菌、军团 菌、衣原体、支原体、分枝杆菌菌、衣原体、支原体、分枝杆菌(环丙、司环丙、司 帕等帕等) l作用机制独特作用机制独特：抑：抑G-菌菌DNA回旋酶回旋酶和和G+菌菌

5、 拓扑异构酶拓扑异构酶IV，与其他抗菌药无明显交叉，与其他抗菌药无明显交叉 耐药性耐药性 给药途径广（口服、注射均可）给药途径广（口服、注射均可） 生物利用度较高，通透性较好生物利用度较高，通透性较好 不良反应较小不良反应较小 共同特点共同特点 耐药性：耐药性：本类间交叉耐药，与其他抗菌药间本类间交叉耐药，与其他抗菌药间无无 交叉耐药性交叉耐药性 l基因突变基因突变A亚基与药亲和力亚基与药亲和力 l外膜膜孔蛋白基因失活外膜膜孔蛋白基因失活膜通道关闭膜通道关闭 l形成特殊的转运蛋白，将药物自菌体内泵出形成特殊的转运蛋白，将药物自菌体内泵出 体内过程体内过程 l吸收：吸收：po好，可螯合二价、三价

6、阳离子好，可螯合二价、三价阳离子 l分布：广，分布：广，Vd大大;可入骨、关节、前列腺可入骨、关节、前列腺 l代谢与排泄：原形肾排泄（多）代谢与排泄：原形肾排泄（多） 共同特点共同特点 临床应用：临床应用： l泌尿生殖道感染泌尿生殖道感染首选首选 u环丙环丙、氧氟、氧氟与与 内酰胺类内酰胺类同为首选药同为首选药 u铜绿假单孢菌尿道炎铜绿假单孢菌尿道炎环丙沙星环丙沙星首选首选 l呼吸道感染呼吸道感染 u左氧氟左氧氟、莫西、莫西+万古霉素合用，首选用万古霉素合用，首选用 于耐青霉素的肺炎链球菌于耐青霉素的肺炎链球菌 u氟喹诺酮类替代大环内酯用于支原体、氟喹诺酮类替代大环内酯用于支原体、 衣原体肺炎

7、、军团菌病衣原体肺炎、军团菌病 共同特点共同特点 临床应用：临床应用： l肠道感染与伤寒肠道感染与伤寒 u志贺菌引起的急志贺菌引起的急,慢性慢性菌痢菌痢首选首选 u沙门菌引起的胃肠炎沙门菌引起的胃肠炎(食物中毒食物中毒) u伤寒、副伤寒伤寒、副伤寒-氟喹诺酮、头孢曲松氟喹诺酮、头孢曲松-首首 选选 l脑膜炎奈瑟菌鼻咽部带菌者根除治疗脑膜炎奈瑟菌鼻咽部带菌者根除治疗 共同特点共同特点 不良反应：不良反应： l胃肠道反应胃肠道反应：较常见，厌食、恶心、呕吐、：较常见，厌食、恶心、呕吐、 腹内不适（发生率腹内不适（发生率35%） l中枢神经系统兴奋症状中枢神经系统兴奋症状：焦虑、失眠、耳鸣、：焦虑、

8、失眠、耳鸣、 偶致幻觉和癫痫发作（偶致幻觉和癫痫发作（ 0.5%），可逆。可），可逆。可 能是药物阻断了能是药物阻断了GABA的的A受体所致受体所致 l皮肤反应及光敏反应皮肤反应及光敏反应：药疹、红斑、光敏性：药疹、红斑、光敏性 皮炎（如洛美沙星、司帕沙星）皮炎（如洛美沙星、司帕沙星） l软骨损伤软骨损伤：可能引起儿童骨关节疼痛，孕妇、：可能引起儿童骨关节疼痛，孕妇、 乳母避免用乳母避免用 共同特点共同特点 药物相互作用药物相互作用 lH2受体阻断药及受体阻断药及Mg2+、Al3+、Ca2+、Fe2+ 降低其生物利用度，避免同服降低其生物利用度，避免同服 l与非甾体抗炎药合用与非甾体抗炎药合用

9、CNS兴奋、惊厥的兴奋、惊厥的 发生率发生率 l抑制抑制P450酶而抑制茶碱类、华法林、咖啡酶而抑制茶碱类、华法林、咖啡 因的代谢，避免合用因的代谢，避免合用 常用药物常用药物 诺氟沙星诺氟沙星（Norfloxacin，氟哌酸），氟哌酸） l第一个含第一个含“F”喹诺酮类喹诺酮类 lF为为3545%，血浓度较低，血浓度较低 l主用于肠道、泌尿生殖系感染，亦可用于主用于肠道、泌尿生殖系感染，亦可用于 呼吸道呼吸道 l外用治疗皮肤和眼科感染，疗效一般外用治疗皮肤和眼科感染，疗效一般 三代三代 常用药物常用药物 环丙沙星环丙沙星（ciprofloxacin，环丙氟哌酸），环丙氟哌酸） lF为为60%

10、80%，仅比诺氟高，比其他喹诺，仅比诺氟高，比其他喹诺 酮低酮低 l应用广、体外抗菌活性最强，对氨基苷类应用广、体外抗菌活性最强，对氨基苷类, 三代头孢耐药者仍敏感用于对其他抗菌三代头孢耐药者仍敏感用于对其他抗菌 药耐药的药耐药的G-杆菌感染杆菌感染 l应用：胃肠道、泌尿道、呼吸道、骨关节应用：胃肠道、泌尿道、呼吸道、骨关节 及皮肤软组织感染，第二线治疗伤寒及抗及皮肤软组织感染，第二线治疗伤寒及抗 结核药结核药 三代三代 常用药物常用药物 氧氟沙星氧氟沙星（ofloxacin，氟嗪酸），氟嗪酸） lF比诺氟沙星高比诺氟沙星高1倍倍 l分布广：肺、痰液、骨、耳鼻喉、前列腺分布广：肺、痰液、骨、耳

11、鼻喉、前列腺 均可达有效浓度，尿液浓度高（与左氧氟均可达有效浓度，尿液浓度高（与左氧氟 沙星并列首位）沙星并列首位） l抗菌作用：比诺氟沙星强（一般菌）抗菌作用：比诺氟沙星强（一般菌） l应用：泌尿道、呼吸道、胆道、皮肤软组应用：泌尿道、呼吸道、胆道、皮肤软组 织、耳鼻喉、眼科感染等，治疗伤寒及抗织、耳鼻喉、眼科感染等，治疗伤寒及抗 结核二线药结核二线药 三代三代 常用药物常用药物 左氧氟沙星左氧氟沙星（ Levofloxacin，可乐必妥），可乐必妥） l为氧氟沙星的左旋异构体为氧氟沙星的左旋异构体 l抗菌谱同氧氟，作用强，为氧氟沙星（消抗菌谱同氧氟，作用强，为氧氟沙星（消 旋体）的旋体）的

12、2倍倍 l不良反应少不良反应少 三代三代 常用药物常用药物 莫西沙星莫西沙星（moxifloxacin） l对对G-菌、厌氧菌具有高活性，优于环丙菌、厌氧菌具有高活性，优于环丙 l对金葡、肺炎球菌亦优于环丙、司氟对金葡、肺炎球菌亦优于环丙、司氟 l对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌有效对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌有效 四代四代 第二节第二节 磺胺类抗菌药磺胺类抗菌药 H R2 N H R1 N SO2 对氨基苯磺酰胺对氨基苯磺酰胺 磺胺类磺胺类 广谱抑菌剂广谱抑菌剂,对对G+菌和菌和G-菌均有良好抗菌活菌均有良好抗菌活 性，性，但对病毒、立克次体、支原体、螺旋体但对病毒、立克次体、支原体、螺旋体 无效无

13、效 耐药菌株增多，不良反应较多耐药菌株增多，不良反应较多 对对流脑、鼠疫流脑、鼠疫等感染性疾病具有独特的疗效等感染性疾病具有独特的疗效 可人工合成，价廉，性质稳定，使用方便可人工合成，价廉，性质稳定，使用方便 二线用药二线用药 分类分类 根据口服吸收难易及应用不同，分为三类根据口服吸收难易及应用不同，分为三类 l用于全身性感染的磺胺药：用于全身性感染的磺胺药：口服易吸收口服易吸收 u短效类短效类(24h)：磺胺间甲氧嘧啶：磺胺间甲氧嘧啶(SMM)、 磺胺多辛磺胺多辛(SDM) 分类分类 根据口服吸收难易及应用不同，分为三类根据口服吸收难易及应用不同，分为三类 l用于肠道感染的磺胺药：用于肠道感

14、染的磺胺药：口服吸收极少口服吸收极少 u柳氮磺吡啶柳氮磺吡啶 l外用的磺胺药：外用的磺胺药： u磺胺米隆、磺胺嘧啶银磺胺米隆、磺胺嘧啶银(SD-Ag) 抗菌机制抗菌机制 对磺胺类敏对磺胺类敏 感的细菌感的细菌人及动物人及动物 PABA 二氢叶酸二氢叶酸四氢叶酸四氢叶酸 二氢叶酸二氢叶酸 还原酶还原酶 + 二氢二氢 喋啶喋啶 叶酸还原酶叶酸还原酶 叶酸叶酸 一碳基团一碳基团 嘌呤嘌呤 嘧啶嘧啶 二氢叶酸二氢叶酸 合成酶合成酶 磺胺类磺胺类 NH2 COOH NH2SO2NH2 抗菌机制抗菌机制 人体细胞能直接利用外源性叶酸，不受影响人体细胞能直接利用外源性叶酸，不受影响 PABA与二氢叶酸合成酶

15、的亲和力较磺胺类强与二氢叶酸合成酶的亲和力较磺胺类强 万倍，需采用首剂加倍万倍，需采用首剂加倍 脓液和坏死组织中含有嘧啶和嘌呤，可以被脓液和坏死组织中含有嘧啶和嘌呤，可以被 细菌直接利用，因此必须清创排毒方可应用细菌直接利用，因此必须清创排毒方可应用 普鲁卡因水解可产生普鲁卡因水解可产生PABA对抗抑菌作用，忌对抗抑菌作用，忌 与普鲁卡因配伍使用与普鲁卡因配伍使用 耐药机制耐药机制 细菌细菌PABA产生增加，削弱磺胺竞争性产生增加，削弱磺胺竞争性 细菌细菌FH2合成酶改变，亲和力下降合成酶改变，亲和力下降 细菌灭活药物能力增强细菌灭活药物能力增强 细菌代谢途径改变细菌代谢途径改变 细胞膜或胞壁

16、对药物通透性降低细胞膜或胞壁对药物通透性降低 体内过程体内过程 易吸收，血浆易吸收，血浆 pr结合率结合率25%95% 代谢代谢:肝脏乙酰化肝脏乙酰化 排泄排泄:肾以肾以原形原形,乙酰化物乙酰化物,结合物结合物三种形式三种形式 排泄排泄 l乙酰化物乙酰化物溶解度低，在酸性尿中易溶解度低，在酸性尿中易结晶结晶 临床应用临床应用 全身性感染全身性感染：流行性脑脊髓膜炎首选磺胺嘧：流行性脑脊髓膜炎首选磺胺嘧 啶（啶（SD），鼠疫，痢疾），鼠疫，痢疾 肠道感染肠道感染：细菌性痢疾，溃疡性结肠炎：细菌性痢疾，溃疡性结肠炎 局部感染局部感染：烧伤或大面积创伤，眼部感染：烧伤或大面积创伤，眼部感染 不良反应

17、不良反应 泌尿系统损害泌尿系统损害 l机理：尿中浓度高，溶解度低，易结晶机理：尿中浓度高，溶解度低，易结晶 l表现：结晶尿、血尿、疼痛和尿闭表现：结晶尿、血尿、疼痛和尿闭 u服等量服等量NaHCO3，以增加溶解度，以增加溶解度 u多饮水，加速排泄多饮水，加速排泄 u定期进行尿常规检查定期进行尿常规检查 不良反应不良反应 过敏反应过敏反应:本类交叉过敏本类交叉过敏 血液系统反应血液系统反应 G-6-PD缺乏易致溶血性缺乏易致溶血性 贫血贫血 CNS反应反应:头晕、失眠，不应从事高空作头晕、失眠，不应从事高空作 业和驾驶服等量业和驾驶服等量NaHCO3，以增加溶解度，以增加溶解度 其他：消化道反应

18、其他：消化道反应;肝损肝损,急性坏死急性坏死 注意注意:早产儿早产儿,新生儿新生儿,孕乳妇不应使用孕乳妇不应使用 常用药物常用药物 磺胺嘧啶磺胺嘧啶(SD) l口服易吸收口服易吸收 l蛋白结合率蛋白结合率45%，分布广，分布广 l易入胎盘及脑脊液中易入胎盘及脑脊液中 l首选用于首选用于: u流行行脑脊髓膜炎预防和治疗流行行脑脊髓膜炎预防和治疗 u诺卡菌属诺卡菌属-肺炎肺炎,脑炎脑炎,脑脓肿脑脓肿 u与乙胺嘧啶合用治疗弓形虫病与乙胺嘧啶合用治疗弓形虫病 常用药物常用药物 磺胺甲噁唑（磺胺甲噁唑（SMZ，新诺明），新诺明） lpr结合率高，不治脑膜炎结合率高，不治脑膜炎,可预防可预防 l复方制剂：复方制剂：SMZ+TMP（复方新诺明复方新诺明） l首选用于首选用于: u敏感菌所致的尿路感染敏感菌所致的尿路感染 u肺炎球菌所致感染肺炎球菌所致感染 u细菌性痢疾细菌性痢疾 第二节第二节 其它合成类抗菌药其它合成类抗菌药 甲氧苄啶（甲氧苄啶（TMP)TMP) 又称又称磺胺增效剂磺胺增效剂 抗菌谱同抗菌谱同SMZ抑菌药抑菌药 抗菌活性较抗菌活性较SMZ强强 与磺胺类抗生素合用有增效作用与