合成设计原理2012

1、第六章第六章 合成设计合成设计 “合成设计”：有机合成方法论，在有机合成的 具体研究工作中对拟采用的种种方法进行评价和 比较，从而确定一条最经济有效的合成路线。 合成设计的方法和原理属于有机合成原理的逻辑 学范畴，包括对已知合成方法的归纳、演绎、分 析、综合等逻辑思维形式。 Woodward: “在有机合成工作中有鼓舞，有冒险，也有挑战， 其中还可能有巨大的艺术” 有机合成的“艺术性”在于装配复杂分子的简 练性、正确性、巧妙性。 合成设计不同于数学运算，没有固定的答案可 循，只要是经济有效的合成路线都是合理的 第一节第一节 合成设计方法学合成设计方法学 合成设计概述 合成路线设计的评价标准 合

2、成设计策略 对分子的结构特征和理化性质进行收集和考察； 逆合成分析，得到起始原料 从合成的角度进行审查，对合成树进行裁剪、取 舍，以完成“建立碳架、官能团配置和确立立体 结构”等合成任务 1 1、合成设计的三部曲、合成设计的三部曲 合成设计概述合成设计概述 2 2、计算机辅助的合成设计、计算机辅助的合成设计 计算机辅助合成设计程序-LHASA 工作原理与Corey的合成设计通法相吻合 “靶分子” “目标分子”: target molecule (TM) 转化、变换： transform 合成子合成子 与 等价试剂等价试剂: synthon, equivalent reagent (1)离子合成

3、子： d-合成子; a-合成子 (2)自由基合成子(r-合成子) (3)周环反应合成子(e-合成子) d-合成子 烃基C-负离子 Rd： 有机金属化合物、炔基碳负离子 亚甲基C-负离子 dn :witting试剂 d1 : 硝基烷烃、氰负离子 1) d2 : 羰基的a-位C-负离子 离子合成子 a-合成子 a -合成子 烃基C-正离子 Ra： 烷基卤化物、烷基磺酸酯、硫酸烷基酯等 a1 :羰基化合物 a2 : a-位有吸电子基团的羰基化合物、环氧乙烷 1) a3 : a,b-不饱和羰基化合物，烯丙基卤 极性转换 umpoung C Br Mg C MgBr RCO3HO ArCHO CN- A

4、r CH OH CN 交换杂原子 引入杂原子 添加碳原子 逆向切断(dis) antithetical disconnection 逆向连接(con) antithetical connection 逆向重排(rearr) antithetical rearrangement O OH O OH CHO O dis CHO CHO con NH O N OH 逆向官能团互换 FGI antithetical functional group interconversion 逆向官能团添加 FGA antithetical functional group addition 逆向官能团除去 FG

5、R antithetical functional group removal 将TM转变成比母体化合物更容易制备的前体 变换成合适的形式以利于进一步逆向分析 添加活化基、保护基、阻断基、诱导基等， 提高选择性 二、合成路线设计的评价标准二、合成路线设计的评价标准 效率 安全 反应步骤和总收率 分步反应的收率高，反应步骤少，反应总 收率越高，其经济效率越高 提高会聚性 利用多重建架反应: 同时建立多个C-C键 采用自动连贯式过程 减少官能团转化反应 每步平均收率%总收率% 5步10步15步 503.10.10.03 7016.82.80.5 9059.235.421.1 A AB ABCABC

6、DABCDEABCDEF B CDEF A AB B C ABC D DE E F DEF ABCDEF 90% 59% 73% 原料与试剂 利用率高，廉价、易得 操作及安全 反应条件温和或易于控制、安全、污染小 三、合成设计的主要研究内容三、合成设计的主要研究内容 选择合成策略 建立分子骨架 官能团转换 选择性控制 第二节第二节 逆合成分析法逆合成分析法 “逆合成分析” retrosynthetic approach -从靶分子( TM )推出起始原料(SM) “合成” -从起始原料合成靶分子 优先考虑骨架的形成 在逆合成的适当阶段将分子切断 尝试在不同的部位切断 考虑问题要全面 加入官能团

7、帮助切断 一、分子切断的一般规律 优先考虑骨架的形成 RCHO OH R R CHO R CHO + O OH HO O 在逆合成的适当阶段将分子切断 尝试在不同的部位切断 OH MgBr + OOH b O + MeMgI a OH MgBr + CH3CHO OH NaBr H2SO4 Br Mg,Et2O MgBr 1 Me2CO 2 H3O+ Me OH Me 考虑问题要全面 O a ONa + X b X + ONa 加入官能团帮助切断 O FGAdis OClOHO FGA OHO O O O O + +O O O AlCl3 HOOC O Zn(Hg) /HCl OHO SOCl

8、2 OCl AlCl3 O NH2NH2 OH-, 简单醇的切断： 羰基化合物与格氏试剂的反应 醛酮的还原 烯烃水合 卤代烃水解 酯水解 （一）单官能团的切断 二、各类化合物的切断与合成 MeCN Me OH MeOH Me MeOH Me MeMe O 例 1 MeMe O MeCN Me OH NaCN, H+ 例 MeC PhOH CH PhMe O + HC CHC CH 2 HC CH (1)Na,(Liq.) NH3 (2)PhCOMe MeC PhOH CH PhMe O C2H5MgBr+ PhMe Et O H TM PhPh OH Ph MgBr +HCO2Et Ph Mg

9、Br Ph Br Ph OH PhMgBr + HCHO Br2 FeBr3 Br Mg THF MgBr O Et2O OH HBr Br Mg HCO2Et PhPh OH Ac2O Py. PhPh OAc 简单烯的切断： 醇脱水：酸 Wittings 反应： Wittings 试剂 炔的半氢化： 卤代烃脱 HX：碱 例1Ph OH PhO+ PhMgBr Ph OH Ph 例2 Ph Ph OH Ph Ph OH O + Ph MgBrPhMgBr + O O +Ph PPh3 芳香酮的切断：弗克酰基化反应 例1EtO O EtO + Cl O 例2 O O O O O O + Cl

10、HO HO CO2H + HCHO 例3 OOMe Me NO2 O MeOMe NO2 Cl + OMeMe + COCl O2N O2N CO2H O2N 设计合成此化合物 C4H9OC O CH2CH2N HCl OH C4H9Br,NaOH O (CH3CO)2O ZnCl2 O O 1, (CH2O)n HNHCl 2 HCl C4H9OC O CH2CH2N HCl 简单酮和羧酸的切断： 醇氧化 炔的水合 烯氧化 “三乙”的酮式水解 例1 Ph O Ph OH Ph O MgBr H + 例2 Ph O Ph O Br + Ph O CO2Et OEt OO + PhBr FGA

11、“三乙”的酮式水解（稀碱）和酸式水 解 例3RCOOH RMgBr + CO2 RCN RX 醇、烯、炔的氧化; 丙二酸酯法等 例4 N O NH O + HO BrMgCO2+ HOMgBr+ H O Br 1)Mg, Et2O 2)H O HO 1) PBr3 2)Mg,Et2O 3) CO2 O HO SOCl2 NH TM 设计合成此化合物 CO2H Cl O O Zn-Hg HCl 1 NaBH4 2 PBr3 CH3COCl AlCl3 O Br 1 Mg, Et2O 2 CO2 3 H2O CO2H 饱和烃的切断： 在适当位置加上C-C双键或羰基等 易与除去的官能团 R1 R2

12、R1 R2 R1 PPh3 + R2CHO R1 R2 OH R1MgBr + R2CHO PhBr 1) PPh3 2) EtONa Ph PPh3 n-PrCHO Ph H2/Pd/C TM 例1 Ph Ph Ph PPh3 H O +PhBr + PPh3 PhCHO + Br 例2 OH OMgBr + Br Mg MgBr O 1 2 H2O OH 1 H3PO4 2 H2, Pd/C （二）双官能团的切断 b-羟基酮化合物： -醛酮的羟醛缩合 切断a, b键 例1 OH H O H O + H O H O 不稳定 例2 O PhOH O Ph O Ph O + O Ph O + P

13、h Ph O O 2 PhCHO KOH, H2O EtOH Ph OHO Ph HNO3 Ph OO Ph O OH- O PhOH O Ph 2. a, b-不饱和羰基化合物： -醛酮的羟醛缩合产物脱水而得 -切断a, b双键, a-C加两个氢，b-C上变为羰基 例1 O2N O H O2N H OH O O2N H OH O O2NCHO + H O 例2 OO OH O O O O FGA CO2Et OEt OO + Br O 3. 1,3-二羰基化合物：酮、酯之间的缩合 例1 PhPh OO PhCO2Et + Ph O 例3 PhCO2Et CO2Et PhCO2Et + EtO

14、OEt O PhBr + HC CO2Et CO2Et 例4 O N Ph O OH HO N O + H N OEt Ph O OH O + Ph OEt O Ph OEt O ZnBr Ph OEt O Br Ph OH O 例5 PhPh O EtO2C CO2Et EtO2CCO2Et + PhBr + PhCl O 4. 1, 5-二羰基化合物： -迈克尔加成 -对两个中间键之一切断. 例1 EtO O CN Ph O EtO O CN Ph O +PhCHO + O EtO O CN Ph O NCCO2Et + + PhCHO +NCCO2Et + O 例2 O CO2Et Ph

15、Ph O CO2Et Ph Ph O OEt OO + PhPh O 例3 O O O O O O O O + O O OEt FGA O O OEt EtO2C EtOOEt OO + O 5. “不合逻辑”二官能团化合物的切断： （1）a-羟基羰基的切断： a -羟基羧酸可由a -氰醇水解得到 a -羟基酮可利用醛、酮与炔钠的亲核加成后， 叁键水合而得。或由安息香缩合制备 例1 PhCO2H OH Ph O + COOH CN Ph O NaCN, H+OH-, H2O 例2 CO2H CO2H OH CN CHO CO2H CO2H + HCO2Et CO2H CO2H Br + CO2

16、Et EtOOEt OO EtOOEt OO EtO- Br 1)OH-,H2O 2)H+,H2O _CO2 H+, H2OCN- HCO2Et 例5 OH O O + O H2C C OH HC C + H2O HC CH Na,NH3 O OH H2O,HgSO4 OH OH OH O 例6 O OO OH OH O +NaC CNa 2 + H2O HC CH Na NaC CNa O 2 OHOH H2O,HgSO4 O O （2）1,2-二醇的切断： 烯烃用H2O2/OsO4, KMnO4/ OH-/H2O氧化可以制备顺势 1,2-二醇、环氧乙烷水解得到反式1,2-二醇。 对称的邻二

17、醇也可由酮还原偶联制备。 OH OH O + Ph3P 例1 Ph OH OH Ph O + Ph Ph3P Ph PPh3Br+ 例2 O O H H H H CO2Me HO HO H H H H CO2Me O + H H CO2Me + CO2Me 例3 O OH HO O O Mg(Hg) H+,H2O TM C6H6 （3）1,4-二羰基化合物的切断：极性转换 O O O O +Br O OO OEt + 例1 O O O O O OEt OO OEt + Br O O Br2 HBr Br O OO OEt EtONa O O O OEt 1) OH- 2) H+ O O 例2

18、O O OH O O O + Cl O O Cl O NH N N O OH- TM H+ 1) 2)H3O+ O （4）g-羟基（或卤素）羰基化合物的切断: O R 例1 OEt OO OH OEt OO + O OEt OO O 1) EtO- 2) OEt OO O O O O EtOH TM 例2Br O OH O O + O OEt OO O 1) EtO- 2) O O O 1) OH-,H2O 2)H+, _CO2 HBr TM （5）1,6-二羰基化合物的切断： “先连再切” 例1 O O O O + + 1) O3 2)H2O2 TM 例2 HOOC COOH COOH CO

19、OHHOOCCOOH HOOCCOOH O O O O O O +O O O 1) O3 2)H2O2 HOOC HOOC O O O OH-,H2O TM Diels-Alder反应产物 X Y X Y + OH O O H H H MeO 如何由指定原料合成下列化合物？ O O H H H O O + OH O +HCC O ClOC HOOCHOOC O +O O O MeO MeOMeO OMe MeO MeO MeOMeO MeO +O O O OMe AlCl3 HOOC O MeO Zn(Hg) PPA MeO O HCCNa MeO OH H2/Pd/C BaSO4 OH N

20、_H2O OO TM MeOMeO (三)含杂原子及杂环化合物的合成设计 1 醚的切断: 醚的制备： 1）醇脱水 2）william son合成法 PhO PhO OPh + HO O + EtOOEt Br OO + Br HO FGI HO O 例1 设计 的合成路线 逆向分析： 合成路线： EtOOEt Br OO + 1) OH-/H2O 2)H+/EtOHHO O LiAlH4PBr3PhONa EtO O 思考题： 2 胺的切断 胺的制备 1 ）氨、胺的直接烃化 2 ）Gabriel 合成法 3 ）还原： （1）硝基化合物的还原 （2）肟的还原 （3）腈的还原 （4）酰胺的还原 （

21、5）醛酮的还原胺化 4 ） Hofmann 重排 例2 Ph H N Ph H N O PhNH2 + O Cl LiAlH4 一般：伯胺通过腈、硝基化合物、肟等的还原得到；仲胺、 叔胺通过胺与酰化剂、或与醛、酮反应之后再还原制备。 例3 NMe2NMe2 O HNMe2 O Cl + OH HBr Br 1)Mg 2) CO2 3)SOCl2 O Cl HNMe2LiAlH4 例4 PhN H Ph PhN H PhO PhCOCl + H2N Ph N Ph HO + Cl O + Cl O AlCl3 1)NH2OH,H+ 2)LiAlH4 H2N Ph 1) PhCOCl 2)LiAl

22、H4 TM O NH2 . HCl 3 杂环化合物的切断： 例1 N O Me H N O Me OEt Br O OEt MeNH2+ CO2Et CO2Et + O 例2HN O H2N O NC O OHC NC O OHCCN O + CN + H O ( NH ) H O 1) R2NH 2) CO2Et EtO OHC O 1) R2NH 2) O EtO OHC O O CH3CO2H O EtO O 1)HO OH ,H+ 2)NH4OH O O H2N O 1) LiAlH4 2) H+,H2O H2N O TM 四、 逆合成分析中的切断技巧 使用的合成步骤尽可能少； 选用已

23、知的可信的反应的切断 优先考虑骨架的形成 C-C 切断时：尽可能最大简化；支点 处切断；将环从链上切下； 将目标分子推到适当阶段再切断 尝试在不同的部位切断 添加辅助官能团帮助切断 优先在杂原子处切断 利用分子的对称性 切断到可以接受的原料 第三节第三节 反应选择性与控制反应选择性与控制 一、反应的选择性与控制因素 二、反应性差异的利用 三、导向基与保护基的应用 四、潜在官能团的应用 五、不对称合成反应 一、反应的选择性与控制因素一、反应的选择性与控制因素 化学选择性 区域选择性 立体选择性 控制因素 化学选择性： 在不使用保护或活化等策略的情况下， 反应试剂对不同官能团或处于不同化学 环境的

24、相同官能团进行的选择性反应， 或一个官能团在同一反应体系中可能生 成不同官能团产物的控制情况。 区域选择性： 相同官能团在同一分子的不同位置上时， 若试剂只能与分子的某一特定位置作用， 而不与其他位置上的相同官能团作用，即 为区域选择性 羰基的两个a位，烯丙基的1、3位，双键 或环氧的两侧，a，b-不饱和体系的1，2 和1，4-加成 立体选择性： 顺-反异构、对映异构、非对映异构 立体专一性、立体选择性 控制因素： 为了使反应有控制地进行，通常在分子中 引进某些结构特征，它们能使反应专一地 或有选择地进行，这些结构特征称为控制 区域专一性控制 立体专一性控制 1、区域专一性控制： 区域专一性：

25、在分子中只引进某一个原子（或 基团），且必须引入到所需的位置上 区域专一性控制因素： 某些结构特征可使反应局限在特定位置上 2、立体专一性控制： 立体专一性：要求得到的化合物是纯异构体 立体专一性控制因素： 某些结构特征可使反应基团在三维空间的排布 上采取特定的构型 二、反应性差异的应用二、反应性差异的应用 官能团反应性差异的应用 部位反应性差异的应用 选择性试剂的应用 1、官能团反应性差异的应用： 不同官能团对同一试剂的活性差别 例：（1）与格氏试剂反应： 活泼氢（-OH）醛酮酰氯酯卤代烃 （2）亲电加成：烯炔 2、部位反应性差异的应用 区域专一性：在分子中只引进某一个原子（或 基团），且必

26、须引入到所需的位置上 区域专一性控制因素： 某些结构特征可使反应局限在特定位置上 3、选择性试剂的应用 区域专一性：在分子中只引进某一个原子（或 基团），且必须引入到所需的位置上 区域专一性控制因素： 某些结构特征可使反应局限在特定位置上 三、导向基与保护基的应用 1、导向基：“效果明显”“易借易还” 活化：提高反应活性 钝化：降低活性，使反应停留在某一阶段 封闭特定位置进行导向 活化 钝化 封闭特定位置进行导向 2、保护基 羟基的保护：醚、缩醛（酮）、酯 醛酮的保护：缩醛、缩酮、烯醇或烯胺、 缩胺脲、肟、腙等 羧基的保护：甲酯、乙酯 氨基的保护：质子化、烃化、酰化等 双键的保护：环氧化合物或卤化物 四、潜在官能团的应用 分子中，一个低反应性的潜在官能团在适当阶段 通过一种专一性的反应可转化为反应性较高的目 标官能团 由潜在转化为目标官能团的过程，称为“展示” “潜在官能团” 应满足：易得；反应活性低，对 尽可能多的试剂稳定，能选择性或专一性的转化 为目标官能团，且条件温和等 “潜在官能团” 应满足： 易得；反应活性低，对尽可能多的试剂稳定，能 选择性或专一性的转化为目标官能团，且条件温 和等 五、不对称合成反应 第四节 合成策略 一 、采用收敛式的合成路线： COOH1