硝苯地平血管保护作用董吁钢

1、硝苯地平的血管保护作用血管病变和多种疾病的发生有关血管病变糖尿病高血压脑血管病肾脏病等等死亡死亡血管内皮细胞产生影响血管功能的活性因子 舒血管活性物质： 内皮舒张因子 ( EDRF/ NO)、血管活性肽肾上腺髓质素(ADM) 、内皮超极化因子(EDHF) 、前列环素(PGI2)等 缩血管活性物质： 内皮缩血管因子（EDCF）、内皮素-1（ET-1）、血管紧张素(Ang ）、血栓素A2（TXA2）、血小板活化因子（PAF）、前列腺素H2(PGH2)等 血管内皮细胞（vascular endothelial cell;VEC）可主动地调节血管张力； 当VEC功能受损时，会丧失产生具有生物活性的物质

2、如NO，会促进心血管病的发生和进展； 保护VEC功能对保护血管至关重要。血管内皮细胞对心血管疾病进程至关重要一氧化氮（NO）是最重要的舒血管因子 1998年，Furchgott和Ignarro因发现EDRF的化学本质是NO，而获得诺贝尔医学奖 现已证实，不仅大血管，而且骨骼肌、肾、脑冠脉等内脏小血管内皮细胞均可释放NO 高血压、高脂血症、缺氧、糖尿病、吸烟、雌激素缺乏等病理状态下可导致VEC功能紊乱，其机制多与NO的释放减少有关。一氧化氮（NO）的生物效应一氧化氮（NO）增加胰岛素释放减少内皮素的生成抑制单核细胞粘附和血小板聚集抑制细胞因子激活抑制动脉粥样硬化的形成抑制平滑肌细胞增殖和迁移防止

3、血管的再狭窄舒张血管增加血液循环抑制氧化应激抑制氧化应激（保护血管内皮细胞）（保护血管内皮细胞）L-精氨酸清除氧自由基清除氧自由基NOS内皮素（ET-1）是迄今最强的缩血管因子 1988年，Yanagisawa等发现一种迄今为止最强的缩血管物质，即内皮素（endothelin，ET）；ET-1的缩血管作用至少比Ang II强10倍。 内皮素受体广泛存在于血管壁、心肌、中枢神经系统、肺、肾、肾上腺、脾和肠等组织和器官。 高血压、动脉粥样硬化、心源性休克、充血性心衰、心肌梗死、肺动脉高压、急性肾衰等疾病与血浆内皮素浓度升高密切相关。内皮素的生成与调节凝血酶及其它受体激动剂ET-1DAG（二酰基甘油

4、）IP3（三磷酸肌醇）PK-C（磷脂酶C）ETA受体ETB受体NO蛋白磷酸化cGMPPGI2cAMP前体ET-1细胞内细胞内Ca离子增加离子增加IF（抑制因子）血管腔内皮细胞平滑肌细胞平滑肌收缩平滑肌舒张抑制激活生成硝苯地平的血管保护作用NO2COOCH2CH2H2CH2COOC硝苯地平硝苯地平降压作用血管保护血管保护其它作用内皮保护内皮保护抗动脉粥样硬化抗动脉粥样硬化延缓冠脉钙化延缓冠脉钙化硝苯地平保护内皮细胞的机制 抑制内皮素的合成 抑制内皮素的缩血管作用 加强内皮依赖性舒张 抗氧化作用 降低血管内压力硝苯地平控释片和西力伐他汀在恢复内皮功能方面的评价ENCORE 研究设计ENCORE I

5、nvestigators. Circulation 2003ENCORE Investigators. Circulation 2003;107:422;107:4228.8. 月月QCA (QCA (乙酰胆碱乙酰胆碱) ) FloWireFloWireQCA (QCA (乙酰胆碱乙酰胆碱) ) FloWireFloWire6 63 30 0安慰剂安慰剂硝苯地平控释片硝苯地平控释片303060mg/60mg/日日西力伐他汀西力伐他汀400400g/g/日日硝苯地平控释片硝苯地平控释片+ +西力伐他汀西力伐他汀冠心病患者冠心病患者( (n=343)n=343)ENCORE:硝苯地平改善冠状动脉内

6、皮功能*p=0.04 对比安慰剂*以乙酰胆碱最大可比剂量作为测量值0安慰剂n=62硝苯地平控释片n=57西力伐他汀n=61硝苯地平控释片+西力伐他汀n=5310.018.8*11.112.91020全部患者平均管腔直径的改变差异* (%)ENCORE Investigators. Circulation 2003;107:4228. 硝苯地平控释片对内皮功能的改善 40例原发性高血压患者 8 周降压药的治疗,在血压均明显下降的情况下，硝苯地平控释片组（20例）扩血管肽ADM、内皮依赖舒张因子/ 一氧化氮在治疗后明显高于治疗前,Ang 明显低于治疗前。美托洛尔组（20例）则无此现象 提示硝苯地平

7、控释片具有明显的改善内皮功能的作用。Chinese Circulation Journal. 2002, 17 (3):209-211.拜新同对血管活性肽水平的改善Chinese Circulation Journal. 2002, 17 (3):209-211.硝苯地平可提高超氧化物歧化酶（SOD）在内皮细胞上的表达Circulation2002;106;356-361在血管平滑肌细胞与内皮细胞联合培养时，硝苯地平呈剂量相关显著提高SOD活性Circulation2002;106;356-361在抗VEGF抗体的抵制作用存在时，硝苯地平仍较氨氯地平更显著地提高了SOD的表达Circulati

8、on2002;106;356-361硝苯地平显著地促进了VSMCs分泌VEGF，并呈现时间和剂量依赖性Circulation2002;106;356-361拜新同对原发性高血压患者的内皮保护Hypertension.2007;49:1-69例血压正常、21例原发性高血压患者。基线时给予内皮素-1、乙酰胆碱、去氧肾上腺素、硝普纳；以硝苯地平控释片30-60mg/日， 进行24周治疗后，观察与基线时的差异。拜新同显著的减轻了ET-1和去氧肾上腺素所介导的血管收缩Hypertension.2007;49:1-6硝苯地平显著提高了乙酰胆碱所介导的血管舒张反应Hypertension.2007;49:1

9、-6硝苯地平对内皮祖细胞功能的影响37例高血压患者随机分入硝苯地平组与对照组。4周治疗后，测量血压、生化指标、内皮祖细胞（EPCs）以及CD34+CD133+前体细胞循环数。结论：硝苯地平能显著增强EPCs的数量与活性。Hypertension.2008;52:1-8.硝苯地平组在治疗前后，CD34+CD133+与EPC数目均显著增加（ P 0.05）Hypertension.2008;52:1-8.硝苯地平处理后，显著增加了EPCs对氧化应激的耐受性Hypertension.2008;52:1-8.硝苯地平处理后，显著增加了EPCs对氧化应激的耐受性Hypertension.2008;52:

10、1-8.硝苯地平增加了H2O2处理后EPCs的活性Hypertension.2008;52:1-8.硝苯地平处理后显著降低了凋亡EPCs数目Hypertension.2008;52:1-8.不同剂量硝苯地平处理时氧化应激环境中EPCs由VEGF介导的迁移情况Hypertension.2008;52:1-8.硝苯地平显著恢复氧化应激破坏了的EPCs迁移功能Hypertension.2008;52:1-8.动脉粥样硬化（AS）粥样斑块脂纹脂纹出血、血栓、钙化、动脉瘤纤维斑块动脉某些部位的内膜下有脂质沉积，同时有平滑肌细胞和纤维基质成分的增殖，逐步发展到形成动脉粥样硬化性斑块Am J Cardiol

11、 001;88(suppl):27E30E 颈动脉内膜-中层厚度（IMT）与冠脉/脑血管的粥样硬化病变程度相关，颈动脉内膜增厚是心脑血管事件的一个独立危险因素。颈动脉IMT是心脑血管危险性的指标OLea ry et al. N Engl J Med. 1999;340:14-22. IMT厚度越大，累计未发生卒中、心梗等事件的风险越高(n =4 476)第一个等分 IMT第二个等分 IMT第三个等分 IMT第四个等分 IMT第五个等分 IMT10095908580757001234567年年累计未发生事件的比例()拜新同拜新同较利尿剂更有效逆转较利尿剂更有效逆转 IMT增厚增厚mm/年年-0.

12、002000.00200.00400.00600.0080*拜新同拜新同利尿剂利尿剂 0.0077 0.0018 -0.0007 0.0020进展逆转P =0.003试验终点基线INSIGHT研究研究Circulation. 2001;103:2949-2954.硝苯地平显著减少冠状动脉粥样硬化病灶0.350.300.250.200.150.100.050-42%-38%-18%左前降支左前旋支右冠状动脉安慰剂（n=175）硝苯地平 （n=173）每位患者平均新发病灶数硝苯地平治疗3年后冠脉造影的结果Cardiovascular Drugs and Therapy. 4:1047-1068,1

13、990. INTACT试验00.02-0.02-0.04-0.06-0.08-0.10-0.12组间 P 0.002硝苯地平逆转动脉粥硬化进展硝苯地平组ACEI组治疗持续3年Hypertension. 2005 Jun;45(6):1153-8. 治疗后冠脉管腔最小直径变化（mm）0.020.27 mmP 0.5430.120.27 mmP 0.001冠脉直径增宽冠脉直径缩窄冠脉钙化的临床危害左室负荷加重左室负荷加重心功能下降心功能下降代偿性重构代偿性重构失代偿失代偿心衰心衰拜新同显著延缓冠脉钙化，优于利尿剂0255075100基线第一年最大总钙分数增加率 (%)拜新同利尿剂联合用药第二年第三

14、年P =0.02INSIGHT试验Circulation. 2001;103:2949-2954.硝苯地平的血管保护功能能带来更多的心血管获益拜新同改善血管收缩及舒张功能原发性高血压患者使用拜新同长期治疗不仅降低了血压，而且降低了内皮素-1诱导的血管收缩功能并改善了内皮依赖的血管舒张功能。这些血管保护影响在拜新同的治疗过程中，具有降低主要临床事件的作用。改善内皮素-1和去氧肾上腺素介导的血管收缩功能降低降低P0.001改善乙酰胆碱介导的血管舒张能力升高升高P0.001Isabella Sudano, Agostino Virdis, Stefano Taddei, Hypertension.

15、2007;49:1-6.ACTION是目前第一个证实长效CCB具有降低高危人群新发心力衰竭危险作用的研究Lubsen J, Wagener G, Kirwan BA, et al. J Hypertens. 2005Mar;23(3):641-8.0123450123456 发生临床事件比率 (%)拜新同组对照组独特优势：ACTION试验：拜新同显著减少冠心病新发心衰HR 0.71, 95% CI 0.54-0.94年P=0.01529%Lubsen J, Wagener G, Kirwan BA, et al. J Hypertens. 2005 Mar;23(3):641-8.独特的内皮保

16、护机制减少冠心病心衰发生*活性氧簇(reactiveoxygen species,ROS)：是最活泼也最具危害性的自由基，它们可与其邻近的任何生物分子反应。 活性氧簇*阻断活性氧簇（ROS）增殖抑制内皮细胞凋亡降低降低S. Yamagishi , K. Nakamura. Medical Hypotheses (2007) 68, 565567.这些结果表明，在ACTION试验中取得的令人惊喜的减少新发心衰结果，可能是硝苯地平所独有的NICE研究：拜新同 ARB更有效降低 UAE7525中位数P0.05P0.05NSNS8周周16周周 ARB加量 （n=52）拜新同联合ARB（n=49）61.940.567.662.3050100150200UAE（ mg/g Cr）注 UAE：尿白蛋白排泄率J hypertens. 2005; 23: 445-453.肾小球滤过率 (mL/分)8075706560基线状态第1年第2年第3年*p0.05与双氢克尿噻+咪吡嗪对比试验终点