药物分析15第十五章_药品质量标准的制订

1、 2第一节第一节概述概述第二节第二节药品质量药品质量标准的主标准的主要内容要内容第三节第三节药品质量药品质量标准研究标准研究应用示例应用示例3药品质量标准是国家对药品药品质量标准是国家对药品质量、规格及检质量、规格及检验方法所作的技术规定验方法所作的技术规定，是药品，是药品生产、供应、使生产、供应、使用、检验和药政管理部门用、检验和药政管理部门共同遵循的法定依据共同遵循的法定依据第一节第一节 概概 述述1制定药品标准的目的和意义制定药品标准的目的和意义4药品标准的类型药品标准的类型国家药品国家药品标准标准临床研究临床研究用药品质用药品质量标准量标准暂行、试暂行、试行药品标行药品标准准企业标准企

2、业标准51中华人民共和国药品管理法1984年9月20日通过。由中华人民共和国第九届全国人民代表大会常务委员会第二十次会议于2001年2月28日修订通过，2001年12月1日起施行 。第三十二条规定：药品必须符合国家药品标准；国家药品标准国家药品标准 国务院药品监督管理部门颁布国务院药品监督管理部门颁布的和为国家药品标准。6是国家监督管理药品质量的是国家监督管理药品质量的法定技术标准；药典收载的品种具有疗效确药典收载的品种具有疗效确切、生产成熟、产品稳定的切、生产成熟、产品稳定的特点；特点；中华人民共和国药典中华人民共和国药典 中国药典所有上市药品均应有药品标准，未全部收载于中国药典72临床研究

3、用药品质量标准临床研究用药品质量标准 研制的新药，研制的新药，为保证临床为保证临床用药的安全和使临床的结用药的安全和使临床的结论可靠论可靠，必须制订临时性，必须制订临时性的质量标准的质量标准,并经国家药品并经国家药品监督管理部门（监督管理部门（SFDA）药）药品审评中心批准品审评中心批准该标准仅在临该标准仅在临床试验期间有床试验期间有效，并且仅供效，并且仅供研制单位与临研制单位与临床试验单位使床试验单位使用用8暂行药品标准执暂行药品标准执行两年后，如果行两年后，如果药品质量稳定，药品质量稳定，该药经申请转为该药经申请转为正式生产时，药正式生产时，药品标准叫品标准叫“试行试行药品标准药品标准”新

4、药经临床试新药经临床试验或使用后验或使用后报报试生产时试生产时，这，这时制订的药品时制订的药品标准叫标准叫“暂行暂行药品标准药品标准”试行药品标准试行药品标准执执行两年后，如果行两年后，如果药品质量仍然稳药品质量仍然稳定，经定，经SFDA主管主管部门批准转为部门批准转为“国家药品标准国家药品标准 ”暂行药品暂行药品标准标准试行药品试行药品标准标准国家药品国家药品标准标准3暂行、试行药品标准暂行、试行药品标准 94企业标准企业标准 v 由药品生产企业自己制订的药品质量标准，属于由药品生产企业自己制订的药品质量标准，属于非法定标准，它仅在本厂或本系统的管理上有约，它仅在本厂或本系统的管理上有约束力

5、束力v 企业标准各指标企业标准各指标不得低于不得低于( (大都高于大都高于) )法定标准法定标准的的要求，主要是增加了检验项目或提高了限度标准要求，主要是增加了检验项目或提高了限度标准企业标准，在企业创优、企业竞争、保护优质产企业标准，在企业创优、企业竞争、保护优质产品、以及严防假冒等方面均起到了重要作用品、以及严防假冒等方面均起到了重要作用v 国外较大的企业均有企业标准，且技术保密国外较大的企业均有企业标准，且技术保密10药品监督管理部门：药品监督管理部门：v 中国药品生物制品检定所中国药品生物制品检定所/地方药品检验所地方药品检验所v国家药典委员会国家药典委员会v国家食品药品监督管理局国家

6、食品药品监督管理局 药品标准首先由研制药品标准首先由研制/生产单位研究起草，报送药品监生产单位研究起草，报送药品监督管理部门修订督管理部门修订/制订。制订。分别负责国家药品标准的起草与分别负责国家药品标准的起草与复核、审定、发布复核、审定、发布11中国药品生物制品检定所地方药品检验所国家药典委员会国家食品药品监督管理局分别负责国家药品标准的分别负责国家药品标准的起草与起草与复核、审定、发布复核、审定、发布药品标准首先由研制药品标准首先由研制/生产单位研究起草，报送药品监生产单位研究起草，报送药品监督管理部门修订督管理部门修订/制订制订药药品品监监督督管管理理部部门门12药品研究药品研究生产单位

7、生产单位药品检验所药品检验所使用单位使用单位药品质量标准制订或修订的药品质量标准制订或修订的：a.药品生产的工艺路线，使用的原辅料，操作条件，生产过程中可能引入的杂质； b.储存中降解产物以及药品稳定性情况； c. 产品大量的测试考察数据：质量、安全性、有效性药品质量检验的法定专业机构。要深入研究生产单位了解生产工艺、操作管理、产品质量动态，以及生成记录、检验数据和留样观察材料等；还要了解药品临床使用中的疗效和有无不良反应医院和其他医疗单位。药物安全、有效性再评价、不良反应监测131).安全有效性 药物的毒副反应：既可能是由药物本身造成，药物的毒副反应：既可能是由药物本身造成， 也可能是由引入

8、的杂质所造成。也可能是由引入的杂质所造成。对有毒杂质均应严格控制他们含量限度。对有毒杂质均应严格控制他们含量限度。药物本身有毒性时，应制订严格的临床使用方案、药物本身有毒性时，应制订严格的临床使用方案、监测方法、明确应急措施。监测方法、明确应急措施。制订药品质量标准的原则制订药品质量标准的原则14药物晶型或异构体的不同，其药效、生物利用度等药物晶型或异构体的不同，其药效、生物利用度等可能迥然不同，对临床疗效有较大影响。可能迥然不同，对临床疗效有较大影响。存在多晶型或异构状态的药物，质量标准中应制订存在多晶型或异构状态的药物，质量标准中应制订相应控制指标。相应控制指标。15e.g. 无味氯霉素有

9、下列晶型：A型（ 型）：稳定型型）：稳定型 在肠道内难以被酯在肠道内难以被酯酶水解，很难吸收，生物活性很低。酶水解，很难吸收，生物活性很低。B型（ 型）：亚稳定型型）：亚稳定型 易被酯酶水解，易被酯酶水解，溶出速度比溶出速度比A型快，型快，易吸收，血浓为，血浓为A型的型的7倍，倍，疗效高。C型：不稳定型，可转化为：不稳定型，可转化为A型。型。1975年前生产的均为无效A晶型。现在无味氯霉素混悬液中无味氯霉素混悬液中规定A晶型不得过10%，可采用，可采用IR法，法，NFXIII版最先增版最先增加了加了X-射线衍射法射线衍射法162).针对性针对性要从生产工艺、流通、使用各个环节了解影响药品质量的

10、因素，有针对性地规定检测项目针对性地规定检测项目。要充分考虑使用的要求，针对不同剂型规定检测项目针对不同剂型规定检测项目及确定合理的限度。一般注射用药质量指标要求最高，外用及确定合理的限度。一般注射用药质量指标要求最高，外用药稍宽。药稍宽。如：溴丙胺太林如：溴丙胺太林(Propantheline Bromide)片剂中须检查有关物质片剂中须检查有关物质水解物：水解物：9-呫吨呫吨酸酸 17盐酸氟西泮 Flurazepam Hydrochloride1-(-(二乙氨基)乙基)-5-(-氟苯基)-7-氯-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮杂卓-酮二盐酸盐5-5-氯氯-2-(2-2-(2-二乙氨基

11、乙氨基二乙氨基乙氨基)-2)-2 - -氟二苯甲酮氟二苯甲酮7-7-氯氯-5-(2-5-(2-氟苯基氟苯基)-1,3-)-1,3-二氢二氢- -2H-1,4-2H-1,4-苯并二氮杂卓苯并二氮杂卓-2-2-酮酮18盐酸氟西泮 Flurazepam Hydrochloride有关物质检查取本品，加甲醇制成每1ml中含0.10g的溶液，作为供试品溶液。另取7-氯氯-5-(2-氟苯基氟苯基)-1,3-二氢二氢-2H-1,4-苯并二氮杂苯并二氮杂卓卓-2-酮酮和5-氯氯-2-(2-二乙氨基乙氨基二乙氨基乙氨基)-2 -氟二苯氟二苯甲酮甲酮盐酸盐对照品。分别加甲醇制成每1ml中含0.1mg的溶液，作为对

12、照品溶液。照薄层色谱法(附录 B)，吸取上述三种溶液各10l，分别点于同一硅胶GF254薄层板上，用乙醚-二乙胺(150 4)为展开剂，色谱缸四周贴附滤纸预先用展开剂平衡后，弃去，换入新配的展开剂，立即展开，展开后，取出置室温放置5分钟，即用新配的展开剂按同方向重复展开一次，取出，晾干，置紫外光灯(254nm)下检视。供试品溶液如显与对照品溶液相应的杂质斑点，其颜色与对照品溶液的主斑点比较，不得更深(0.1)。 19 3).先进性质量标准中采用的方法与技术，质量标准中采用的方法与技术，根据项目需要，应尽可能采用较先进的方法与技术。例如：中国药典（例如：中国药典（2005年版年版 二部）已采用二

13、部）已采用的仪器分析法有：的仪器分析法有：UV、IR、GC、HPLC、HPCE、LC-MS、NMR、TLC、AA及及Flu法，法，被采用的次数远比以前几版药典要高得多。被采用的次数远比以前几版药典要高得多。已有国外标准的药物，制订的标准应达到或已有国外标准的药物，制订的标准应达到或超过国外标准的水平。超过国外标准的水平。 204).规范性 药品质量标准的制订，要按照国家食品药品监药品质量标准的制订，要按照国家食品药品监督管理局制订的基本原则、基本要求与统一格督管理局制订的基本原则、基本要求与统一格式进行式进行 综上所述，对药品质量标准的制订或修订，必，对药品质量标准的制订或修订，必须坚持质量第

14、一，充分体现须坚持质量第一，充分体现“安全有效、技术安全有效、技术先进、经济合理、不断完善先进、经济合理、不断完善”的原则，使标准的原则，使标准能起到保证药品质量和促进对外贸易的作用能起到保证药品质量和促进对外贸易的作用 215、药品质量标准制订的基本步骤、药品质量标准制订的基本步骤 文献调研文献调研 掌握研制药物在国内外药典收载情况、国内外文献中所发表的有关结构确证、理化常数、分析方法、安全性、有效性等资料。掌握合成工艺过程获得获得中间体和溶剂信息信息 设计设计理化常数、鉴别、检查和含量测定的方法方法各分析方法方法进行验证验证22第二节 药品质量标准的主要内容 1.名称 正文品种收载的中文药

15、品名称系按照正文品种收载的中文药品名称系按照中中国药品通用名称国药品通用名称推荐的名称及其命名原则命名。推荐的名称及其命名原则命名。药典收载的中文药品名称均为法定名称；药典收载的中文药品名称均为法定名称；（1）药品名称）药品名称应应科学、明确、简短科学、明确、简短（一般以（一般以24个字为宜）；个字为宜）；同类药物应尽量用已确定的词干命名，使之体现同类药物应尽量用已确定的词干命名，使之体现系统性。系统性。药品名称经国家食品药品监督管理局批准，即为药品名称经国家食品药品监督管理局批准，即为法定药品名称（通用名称）。法定药品名称（通用名称）。（2）避免避免名称名称避免避免采用可能给患者以采用可能给

16、患者以暗示暗示的有关药理学、治疗的有关药理学、治疗学或病理学的药品名称学或病理学的药品名称 。223（3）外文名（拉丁名或英文名）英文名除另有规定外，均采用世界卫生组织编订国际非专利药名(International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances,简称INN) ，以便国际交流 。(4）中文名中文名尽量与外文名相对应即音对应音对应、意对应意对应或音意对应音意对应。一般以音对应为主。中文正式品名，应先查阅国家药典委员会编订的药品通用名称中列出的一些药物基团的通用词干，如已收载，应采用，如未收载，则再按要求制定。(5)化学名化学名

17、根据IUPAC有机化学命名原则有机药物化学名称应根据中国化学会编撰的有机化学命名原则命名，母体的选定应与美国化学文摘(Chemical Abstract)系统一致。24(6)天然药物提取物其外文名根据其植物来源命名者，中文名可结合其植物属种名命名，如：Artemisininum青蒿素；外文名不结合植物来源命名者，中文名可采用音译，如Morphinum吗啡 。盐类药品、酯类药品、季铵类药品、放射性药品等等均有规定。(7)药物商品名药物可以有专用商品名。商品名不得作为药品通用名称。252性状 性状项下记载药品的外观、臭、味、溶解度以及物理常性状项下记载药品的外观、臭、味、溶解度以及物理常数等。药品

18、的性状是药品质量的重要表征之一。数等。药品的性状是药品质量的重要表征之一。(1)外观性状是对药品的色泽和外表感观的规定。外观性状是对药品的色泽和外表感观的规定。臭应是指药品本身所固有的，不应包括混有残留溶剂或臭应是指药品本身所固有的，不应包括混有残留溶剂或异臭杂质所带入的异臭。异臭杂质所带入的异臭。遇有对药品的晶型、细度或溶液的颜色需作严格控制时，遇有对药品的晶型、细度或溶液的颜色需作严格控制时，应在检查项下另作具体规定。应在检查项下另作具体规定。(2)(2)溶解度是药品的一种物理性质。溶解度是药品的一种物理性质。 26(3)物理常数包括相对密度、馏程、熔点、凝点、比旋度、折光率、黏度、吸收系

19、数、碘值、皂化值和酸值等；测定结果不仅对药品具有鉴别意义，也反映药品的纯度，是评价药品质量的主要指标之一。理化常数应该严格按照规定的方法、要求、理化常数应该严格按照规定的方法、要求、注意事项进行测定。注意事项进行测定。质量标准中采用哪些常数控制质量，则根据质量标准中采用哪些常数控制质量，则根据不同药品的具体情况选定。不同药品的具体情况选定。273.鉴别 鉴别项下规定的试验方法，仅适用于鉴别药品的真伪；鉴别项下规定的试验方法，仅适用于鉴别药品的真伪；对于原料药，还应结合性状项下的外观和物理常数进行确认。对于原料药，还应结合性状项下的外观和物理常数进行确认。 （1）常用鉴别方法的特点常用鉴别方法的

20、特点 化学法化学法操作简便、快速，实验成本低，应用广，但专属操作简便、快速，实验成本低，应用广，但专属性比仪器分析法差。性比仪器分析法差。紫外光谱紫外光谱主要是有机药物的共轭系统产生的光谱，它可主要是有机药物的共轭系统产生的光谱，它可提供提供max、min、K（min/max）及等参数。）及等参数。红外光谱红外光谱是分子的振动是分子的振动-转动光谱，分子中每个基团一转动光谱，分子中每个基团一般都有相应的吸收峰，且特征性强、操作简便、实验成本般都有相应的吸收峰，且特征性强、操作简便、实验成本低等优点。低等优点。利用色谱保留进行定性，专属性强。利用色谱保留进行定性，专属性强。28（2）鉴别法选用的

21、基本原则 方法要有一定的专属性、灵敏性，且便于推广。化学法与仪器法相结合。每种药品一般选用24种方法进行鉴别试验，相互取长补短。尽可能采用药典中收载的方法。原料药一般直接进行鉴别。制剂中药物成分通常分离处理后鉴别。不受干扰时也可直接鉴别。294.检查检查项下包括有效性、均一性、纯度要求与安全检查项下包括有效性、均一性、纯度要求与安全性四个方面性四个方面30杂质检查方法的基本要求 对杂质检查的基本要求是：对杂质检查的基本要求是：专属性、灵敏性、试验条件的最佳化。 对于对于色谱法，还要研究其分离能力。比如，用该药加，还要研究其分离能力。比如，用该药加中间体的混合物、成品用强酸、强碱、光照、加热进行

22、处中间体的混合物、成品用强酸、强碱、光照、加热进行处理，然后，在既定的色谱条件下进行点样、分离，以考察理，然后，在既定的色谱条件下进行点样、分离，以考察色谱法的可靠性。色谱法的可靠性。31确定杂质检查限度的基本原则从安全有效的角度出发，合理制订杂质从安全有效的角度出发，合理制订杂质限度。限度。杂质限度的确定很重要：杂质限度的确定很重要：标准太低不行，影响安全性，标准太低不行，影响安全性，标准太高也不一定必要，且生产标准太高也不一定必要，且生产上难以达到也不行。上难以达到也不行。应综合考虑确定一个比较合理的确定一个比较合理的限度标准。限度标准。 32（1）选择含量测定法的含量测定法的基本原则 化

23、学化学原料药（西药）的含量测定（西药）的含量测定应首选容量分析法。滴定终点的确定，应用。滴定终点的确定，应用适宜的电化学方法确定等当点的变色域，例如酸适宜的电化学方法确定等当点的变色域，例如酸碱滴定可用电位滴定法。碱滴定可用电位滴定法。如果无合适的容量分析法可选用时，可考虑用紫外分光光度法或色谱方，可考虑用紫外分光光度法或色谱方法。法。5.含量测定含量测定含量测定项下规定的试验方法，用于测定原含量测定项下规定的试验方法，用于测定原料及制剂中有效成分的含量。料及制剂中有效成分的含量。一般可采用化学、仪器或生物测定方法。一般可采用化学、仪器或生物测定方法。33 制剂的含量测定的含量测定应首选色谱法

24、。在色谱法中采用率最高的是在色谱法中采用率最高的是HPLC法，而法，而GC法、法、TLC法则应用较少。法则应用较少。当辅料不干扰测定时，也可选用当辅料不干扰测定时，也可选用UV法。对法。对于复方制剂常用于复方制剂常用HPLC法。法。 对于对于酶类药品应首选酶分析法抗生素药品应首选应首选HPLC法及微生物法法及微生物法，放射性药品应首选放射性测定法等等等等 34在上述方法均不适合时在上述方法均不适合时，可考虑使用计算分光光度法。，可考虑使用计算分光光度法。例如例如VitA的含量测定即采用了三点校正法。的含量测定即采用了三点校正法。使用该法时，对样品的预处理及允许使用该法的条件使用该法时，对样品的

25、预处理及允许使用该法的条件都作了规定。都作了规定。在严格控制诸项条件的情况下，方可保证测定的准确在严格控制诸项条件的情况下，方可保证测定的准确度及精密度。度及精密度。 对于新药的研制对于新药的研制，其含量测定应选用原理不同的其含量测定应选用原理不同的两种方法进行对照性测进行对照性测定。定。 然而，有些药品则没有合适的含量测定法，如疫苗然而，有些药品则没有合适的含量测定法，如疫苗类、血液制品类等。对于这类药品，应参照类、血液制品类等。对于这类药品，应参照中国生物制中国生物制品规程品规程的有关规定进行检定及试验的有关规定进行检定及试验 。35 （2）含量限度的确定含量限度的制订一般可依据下列三种情

26、况来综合考虑含量限度的制订一般可依据下列三种情况来综合考虑 根据不同的剂型根据不同的剂型例如维生素例如维生素B1，口服用口服用的含量标准不得少于的含量标准不得少于98.5%，供注射用供注射用的不得少于的不得少于99.0%，片剂片剂的含量应为标示量的的含量应为标示量的90.0%110.0%，注射液注射液的含量应为标示量的的含量应为标示量的93.0%107.0%。不同品种的相同剂型的药物，其含量限度也是不同的。不同品种的相同剂型的药物，其含量限度也是不同的。 36根据生产的实际水平根据生产的实际水平由植物中提取得到的原料药，因原料中含有多种成分，药品的纯度要由提取分离水平而定，故含量限度也应根据生

27、产的实际水平而定。如硫酸长春新碱硫酸长春新碱因开始生产时不易提纯，故原料药规定含量为不得低于92%，中国药典（1990年版）根据近几年的实际生产水平，改为95.0%105.0%；其供注射用的本品订为标示量的90.0%110.0%；而盐酸罂粟碱盐酸罂粟碱因从原料中提取的方法已经成熟和稳定，故含量标准订为不得少于99.0%，片剂订为标示量的93.0%107.0%，其注射液订为标示量的95.0%105.0%；基因工程药物生白能基因工程药物生白能（粉针）订为标示量的85.0%110.0%37根据主药含量的多少根据主药含量的多少主药含量高的制剂中所含辅料很少，药典规定的片重差异较小，故含量限度的规定较严

28、。主药含量低主药含量低的制剂，因含有大量辅料，主药重量的比值可低至10-4，主药较难完全均匀分布，且因片剂重量小，片重差异较大，含量限度的规定应该较宽。规定应该较宽。以片剂为例，药典中收载的片剂，其主药含量最小的为5g（炔雌醇片），最大的为0.5g（乙酰水杨酸片），两者相差达10万倍。 一般含量限度：主药含量较大含量较大，为标示量的为标示量的95.0%105.0%；主药含量居中(含130mg)，为标示量的93.0%107%；主药主药含量小（含量小（含5750g）, 为标示量的为标示量的90%110%，或者80%120%。38药品质量无法保证药品质量无法保证标准标准太低太低生产上难以达到，没有必

29、要生产上难以达到，没有必要标准标准太高太高总之质量与限度：总之质量与限度：应本着既能保证药品质量、又能实现经济生产应本着既能保证药品质量、又能实现经济生产的原则，合理地确定的原则，合理地确定396.贮藏贮藏药品的贮藏条件药品的贮藏条件需要需要通过药品稳定性试验通过药品稳定性试验来确定。来确定。例如：是否需要避光，例如：是否需要避光， 是否需要低温贮藏等；是否需要低温贮藏等；药品在一定条件下药品在一定条件下贮藏、多长时间贮藏、多长时间仍有效，仍有效，即即有效期的确定有效期的确定。40 马来酸替加色罗的质量标准（草案）马来酸替加色罗的质量标准（草案） 马来酸替加色罗 Malaisuan Tijia

30、seluoOH3CNHNHNNHNHCO2HCO2HCH3.Tegaserod MaleateC16H23N5OC4H4O4 417.46第三节、药品质量标准研究应用示例第三节、药品质量标准研究应用示例341本品为本品为N- 正戊基正戊基- N -(5- 甲氧基吲哚甲氧基吲哚-3)-亚甲基亚甲基胺基胺基胍胍,按无水物计算，含按无水物计算，含C20H15N3O6 不得少于不得少于98.5%。【性状【性状】 本品为淡黄色结晶性粉末，无臭味本品在二甲亚砜本品为淡黄色结晶性粉末，无臭味本品在二甲亚砜中易溶，在甲醇、丙酮中微溶，在水、二氯甲烷、乙酸乙中易溶，在甲醇、丙酮中微溶，在水、二氯甲烷、乙酸乙酯中

31、不溶。酯中不溶。熔点熔点 本品的熔点（本品的熔点（中国药典中国药典2000年版二部附录年版二部附录VIII Q 三）为三）为189191。 【鉴别【鉴别】（1）取本品约）取本品约2mg置试管中，加甲醇置试管中，加甲醇2ml使使溶解，加水溶解，加水2ml，混匀，加入高锰酸钾溶液，混匀，加入高锰酸钾溶液1滴，稍振摇，滴，稍振摇，即可见到，溶液呈黄棕色。将此样品溶液置即可见到，溶液呈黄棕色。将此样品溶液置40水浴中加水浴中加热热5分钟，可见到有分钟，可见到有棕色沉淀产生。棕色沉淀产生。42（2）取本品约）取本品约2mg置试管中，加甲醇置试管中，加甲醇2ml使溶解，加水使溶解，加水2ml，混匀，加入硫

32、酸铜铵试液，混匀，加入硫酸铜铵试液2滴，振摇，即可见到滴，振摇，即可见到样品溶液由蓝色变为黄绿色，且溶液混浊，静置后，可样品溶液由蓝色变为黄绿色，且溶液混浊，静置后，可见大量见大量土黄色絮状沉淀。土黄色絮状沉淀。（3）本品）本品红外光吸收图谱红外光吸收图谱应与对照品的图谱一致应与对照品的图谱一致 。【检查】氯化物【检查】氯化物 取本品取本品1.0g，加水，加水100ml,加热煮沸，加热煮沸，放冷，加水至放冷，加水至100ml,摇匀，滤过，取滤液，依法检查摇匀，滤过，取滤液，依法检查 （中国药典中国药典2000年版二部附录年版二部附录VIII A）,与标准与标准氯化钠溶液氯化钠溶液5.0ml制成

33、的对照液比较，不得更浓制成的对照液比较，不得更浓（0.02%）。）。43有关物质有关物质 照高效液相色谱法（照高效液相色谱法（中国药典中国药典2000年版二年版二部附录部附录V D）测定）测定色谱条件与系统适用性试验色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；乙腈硅烷键合硅胶为填充剂；乙腈-1%十二烷基硫酸钠（含十二烷基硫酸钠（含0.95%冰醋酸）缓冲溶液（冰醋酸）缓冲溶液（5644）为流动相；检测波）为流动相；检测波长为长为314nm。理论板数理论板数按马来酸替加色罗峰计算应不低于按马来酸替加色罗峰计算应不低于5000，主成分峰与杂质峰的，主成分峰与杂质峰的分离度分离

34、度应应1.5。测定法测定法 取取本品适量，加甲醇溶解，并稀释至每本品适量，加甲醇溶解，并稀释至每1ml中含中含2mg的溶液，的溶液，精密量取适量，加甲醇稀释制成每精密量取适量，加甲醇稀释制成每1ml中含中含10g的溶液，的溶液，进样前均以流动相稀释至每进样前均以流动相稀释至每1ml中分别含中分别含0.2mg和和1g的的溶液，分别作为供试品溶液及对照溶液溶液，分别作为供试品溶液及对照溶液。取上述溶液各。取上述溶液各20l注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍。供试品溶液色谱图上倍。供试品溶液色谱图上各杂质峰面积的和不得大于对照各杂质峰面积

35、的和不得大于对照溶液色谱图的主峰面积溶液色谱图的主峰面积（0.5% ）44干燥失重干燥失重 取本品取本品0.5g,在在 105干燥至恒重，减失重量不干燥至恒重，减失重量不得过得过1.0%（中国药典中国药典2000年版二部附录年版二部附录VIII L）炽灼残渣炽灼残渣 取本品取本品0.5g，依法检查（，依法检查（中国药典中国药典2000年版二部附录年版二部附录VIII N），遗留残渣不得过），遗留残渣不得过0.1%重金属重金属 取炽灼残渣项下遗留的残渣，依法检查取炽灼残渣项下遗留的残渣，依法检查 （中国药中国药典典2000年版二部附录年版二部附录VIII H 第二法）含重金属第二法）含重金属不超

36、不超过百万分之二十。过百万分之二十。砷盐砷盐 取本品取本品0.5g，加氢氧化钙，加氢氧化钙1g，混合，加水少量，搅拌，混合，加水少量，搅拌均匀，加热干燥后，先用小火烧灼使炭化，再在均匀，加热干燥后，先用小火烧灼使炭化，再在500600炽灼使完全灰化，放冷，加水炽灼使完全灰化，放冷，加水23 ml与盐酸与盐酸5ml，依法检查依法检查 （中国药典（中国药典2000版二部附录版二部附录VIII J 第一法）第一法）,与标准砷溶液与标准砷溶液1.0ml所得砷斑比较，不得更深（所得砷斑比较，不得更深（百万分之百万分之二二）。）。 45【含量测定【含量测定】 取本品约取本品约0.225g，精密称定，加二甲

37、亚砜，精密称定，加二甲亚砜7ml，振摇使溶解，加冰醋酸，振摇使溶解，加冰醋酸21ml，照电位滴定法，照电位滴定法（中国药典中国药典2000版二部附录版二部附录 A），用高氯酸滴），用高氯酸滴定液（定液（0.1mol/L）滴定，并将滴定的结果用空白实验）滴定，并将滴定的结果用空白实验校正，即得。每校正，即得。每1ml高氯酸滴定液（高氯酸滴定液（0.1mol/L）相当）相当于于41.746mg的的C16H23N5OC4H4O4 【类别【类别】胃肠道用药胃肠道用药【贮藏【贮藏】密封保存密封保存【制剂【制剂】马来酸替加色罗片马来酸替加色罗片 46马来酸替加色罗片本品含马来酸替加色罗本品含马来酸替加色罗

38、( C16H23N5OC4H4O4 )应为标示应为标示量的量的90.0%110.0% 【性状【性状】 本品为白色或类白色片本品为白色或类白色片 【鉴别【鉴别】 （1）取本品研磨的细粉适量（约相当于马来酸）取本品研磨的细粉适量（约相当于马来酸替加色罗替加色罗10mg），置试管中，加甲醇），置试管中，加甲醇10 ml，混匀，混匀，超声提取超声提取30分钟，滤过，取续滤液分钟，滤过，取续滤液2 ml，加水，加水2ml，混，混匀，加入硫酸铜铵溶液匀，加入硫酸铜铵溶液2滴，振摇，即可见到样品溶液由滴，振摇，即可见到样品溶液由蓝色变为黄绿色，且溶液混浊，静置后，可见蓝色变为黄绿色，且溶液混浊，静置后，可见

39、大量土黄色絮状沉淀。47（2）将马来酸替加色罗片研成细粉，加甲醇，制成每）将马来酸替加色罗片研成细粉，加甲醇，制成每1ml中约含中约含0.01mg药物的溶液，超声提取药物的溶液，超声提取30分钟，分钟，滤过。滤液照滤过。滤液照分光光度法分光光度法（中国药典中国药典2000年版二年版二部附录部附录IV A）测定，在）测定，在200nm400nm波长范围内波长范围内进行扫描，在进行扫描，在314nm1nm的波长处有最大吸收。的波长处有最大吸收。（3）在溶出度测定项下记录的）在溶出度测定项下记录的高效液相色谱高效液相色谱图中，供试图中，供试品峰的保留时间与马来酸替加色罗对照品峰的保留时间品峰的保留时

40、间与马来酸替加色罗对照品峰的保留时间一致。一致。48【检查检查】 （1）含量均匀度 照分光光度法（中国药典2000年版二部附录IV A）测定。测定法 取本品1片，置50ml容量瓶中，加入甲醇后，振摇5min，超声30 min，使药物完全溶解，冷却后用甲醇定容，摇匀，用干燥滤纸过滤，弃初滤液，精密量取续滤液0.6ml，置10ml容量瓶中，用甲醇稀释定容，摇匀，作为供试品溶液。精密称取马来酸替加色罗对照品10mg,置于100ml容量瓶中，用甲醇溶解定容，摇匀，精密量取1.0ml置于10ml容量瓶中，用甲醇稀释定容，摇匀，作为对照品溶液。取上述供试品和对照品溶液依法在314nm的波长处测定吸收度，并

41、计算每片的含量，应符合规定(附录 E)。49（2）溶出度溶出度 照照高效液相色谱法高效液相色谱法（附录（附录D）测定）测定色谱条件与色谱条件与系统适用性试验系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；乙腈用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；乙腈-1%十二烷基硫酸钠（含十二烷基硫酸钠（含0.95%冰醋酸）缓冲溶液（冰醋酸）缓冲溶液（5644）为流动相；检测波长为）为流动相；检测波长为314nm。理论塔板数理论塔板数按马来酸按马来酸替加色罗计算应不低于替加色罗计算应不低于5000。测定法测定法 取本品，照溶出度测取本品，照溶出度测定法（附录定法（附录C第二法），以每第二法），以每100ml含含0.

42、3g十二烷基硫十二烷基硫酸钠的水溶液为酸钠的水溶液为溶剂溶剂，转速转速为每分钟为每分钟75转，依法操作，经转，依法操作，经45分钟时，取溶液用干燥滤纸滤过，精密量取续滤液分钟时，取溶液用干燥滤纸滤过，精密量取续滤液0.2ml，加入加入0.2ml流动相稀释混匀，取稀释液流动相稀释混匀，取稀释液20l注入液相色谱仪，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取马来酸替加色罗对照品适量，精密称定，记录色谱图；另取马来酸替加色罗对照品适量，精密称定，用甲醇溶解，并用溶出溶剂定量稀释制成每用甲醇溶解，并用溶出溶剂定量稀释制成每1ml中约含中约含9g的溶液，精密量取此溶液的溶液，精密量取此溶液0.2ml，加入，加入0

43、.2ml流动相稀释混流动相稀释混匀，同法测定。按匀，同法测定。按外标法外标法以峰面积计算每片的溶出量。以峰面积计算每片的溶出量。限度限度为标示量的为标示量的70，应符合规定。，应符合规定。50 （3）其他 应符合片剂项下有关的各项规定（附录A）【含量测定】 照分光光度法（中国药典2000年版二部附录IV A）测定。测定法 取本品10片，精密称定，研细，精密称取适量（约相当于马来酸替加色罗25mg），置100ml 量瓶中，加甲醇适量，超声30min，使马来酸替加色罗溶解，冷却，加甲醇至刻度，摇匀，滤过，取续滤液1ml置25ml量瓶中，加甲醇至刻度，摇匀，取此溶液在314nm波长处测定吸收度；另取

44、马来酸替加色罗对照品适量，精密称定，用甲醇溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.01mg的溶液，同法测定，计算，即得。 【类别】同马来酸替加色罗 【规格】6mg（以替加色罗碱计） 【贮藏】密封保存 51起草说明的原则起草说明的原则 1原料药质量标准的原料药质量标准的起草说明起草说明应包括下列应包括下列内容内容 概况概况：说明本品的临床用途：我国投产历史，有关工艺改革：说明本品的临床用途：我国投产历史，有关工艺改革及重大科研成就；国外药典收载情况；目前国内生产情况和及重大科研成就；国外药典收载情况；目前国内生产情况和质量水平。质量水平。生产工艺生产工艺：用化学反应式表明合成的路线，或用简明的工艺：

45、用化学反应式表明合成的路线，或用简明的工艺流程表示；要说明成品的精制方法及可能引入成品中的杂质。流程表示；要说明成品的精制方法及可能引入成品中的杂质。如国内生产采用有不同的工艺路线或精制方法，应分别列出，如国内生产采用有不同的工艺路线或精制方法，应分别列出，并尽可能注明生产厂家。并尽可能注明生产厂家。 标准制定的意见或理由标准制定的意见或理由：按标准内容依次说明（包括产品质按标准内容依次说明（包括产品质量的具体数据或生产厂检验结果的统计）量的具体数据或生产厂检验结果的统计）。对鉴别、检查和。对鉴别、检查和含量测定方法，除已载入药典附录以外，要根据现有资料含量测定方法，除已载入药典附录以外，要根

46、据现有资料（引用文献）说明其原理，特别是操作中的注意事项应加以（引用文献）说明其原理，特别是操作中的注意事项应加以说明。说明。与国外药典及原标准进行对比，并对本标准的水平进行评价与国外药典及原标准进行对比，并对本标准的水平进行评价列出主要的列出主要的参考文献参考文献 522新增制剂标准的起草说明还应包括处方处方：列出附加剂的品名和用量，如国内生产有多种处方：列出附加剂的品名和用量，如国内生产有多种处方时，应尽可能分别列出（注明生产厂），并进行比较。时，应尽可能分别列出（注明生产厂），并进行比较。制法制法：列出简要的制备方法。：列出简要的制备方法。标准制定的意见和理由标准制定的意见和理由：除了与

47、新增原料药要求相同外，：除了与新增原料药要求相同外，还应有对制剂的稳定性考察材料并提出有效期建议的说明。还应有对制剂的稳定性考察材料并提出有效期建议的说明。 53马来酸替加色罗质量标准（草案）马来酸替加色罗质量标准（草案）起草说明起草说明 1命名命名 根据替加色罗结构根据替加色罗结构,将母体定为胍将母体定为胍, 根据新药命名的指根据新药命名的指导原则，将本品中文名译为导原则，将本品中文名译为N- 正戊基正戊基- N - (5- 甲氧基甲氧基吲哚吲哚-3)-亚甲基胺基亚甲基胺基胍。胍。 2性状性状 取实际样品观察，本品外观呈淡黄色结晶性粉末，取实际样品观察，本品外观呈淡黄色结晶性粉末，故将本品订

48、为淡黄色结晶性粉末。故将本品订为淡黄色结晶性粉末。 3熔点熔点 因为本品在熔融后即分解呈深褐色油状液体，用毛因为本品在熔融后即分解呈深褐色油状液体，用毛细管法测定时，不易准确观察判断是否完全熔解，故采用热细管法测定时，不易准确观察判断是否完全熔解，故采用热分析方法测定其熔点（分析方法测定其熔点（中国药典中国药典2000年版二部附录年版二部附录VIII Q 三）。三）。 4溶解度溶解度 根据根据中国药典中国药典2000年版二部凡例五（年版二部凡例五（2）的）的要求，对本品在几种不同极性的溶剂中的溶解度进行了考察，要求，对本品在几种不同极性的溶剂中的溶解度进行了考察，根据试验结果，确定本品溶解度。

49、根据试验结果，确定本品溶解度。545鉴别（1）的是由于马来酸的还原性，可使高锰酸钾还原变色，并产生二氧化锰沉淀。（2）是利用替加色罗分子中的胍基与硫酸铜铵发生显色反应，进行鉴别。 （3）是由于本品分子结构中含苯环、胍基、羧基等基团，有典型的红外吸收光谱图。通过供试品与对照品的红外光谱图比较进行定性。55 6检查检查 （1）一般杂质检查项一般杂质检查项根据本品生产工艺过程，一般杂质检根据本品生产工艺过程，一般杂质检查项目共考察了干燥失重、炽灼残渣、重金属、砷盐、氯查项目共考察了干燥失重、炽灼残渣、重金属、砷盐、氯化物和硫酸盐，经检查，其中硫酸盐基本不存在，因此未化物和硫酸盐，经检查，其中硫酸盐基本不存在，因此未订入。订入。（2）有关物质有关物质 本品采用反相高效液相色谱法成功的分离了本品采用反相高效液相色谱法成功的分离了马来酸替加色罗及其有关物质，专属性强。马来酸替加色罗及其有关物质，专属性强。56马来酸替加色罗马来酸替加色罗(100g/ml)高温熔融破坏高温熔融破坏测定图谱