肿瘤免疫治疗行业研究报告

1、目录第一部分 抗肿瘤药物免疫治疗 21.1 细胞因子：抗肿瘤辅助治疗主要手段 21.2 多肽类药物成国内主流抗肿瘤辅助用药 31.3 中药免疫治疗药物国内抗肿瘤市场特色产品 31.4 免疫检查点抑制剂：免疫治疗未来核心所在 3第二部分 细胞治疗：肿瘤免疫治疗的第二途径 52.1 传统非特异性细胞治疗 52.2 特异性细胞治疗 7第三部分PD-1:肿瘤免疫治疗的“新宠” 113.1 PD-1抗体让免疫功能重启 113.2 并非对所有肿瘤都有效 113.3 综合免疫治疗将是未来方向 1213/13一、抗肿瘤药物免疫治疗根据治疗方式对肿瘤细胞或组织是否具有特异性，我们将药物免疫治疗总体 分为非特异性

2、和特异性药物免疫治疗两部分。非特异性药物免疫治疗没有特别明 确的免疫细胞靶点，是从整体上提高人体免疫力从而达到缓解肿瘤症状的药物， 又称免疫调节剂；而特异性药物具有明确的靶点与机制，能通过激活或者抑制明 确靶点来实现免疫系统对肿瘤的免疫激活。由于对免疫力的良好调节功能，非特异性免疫药物早就被临床大规模使用， 但不是作为肿瘤治疗的主要药物，只能在其他药物治疗或者治疗方法过程辅助使 用的辅助用药。排除个例影响，以上非特异性免疫治疗药物都不具备治愈肿瘤的 可能，只能起到延缓生命作用；第一个真正意义的免疫治疗药物是由施贵宝于 2010年获批的Ipilimumab（ Yervoy?），这也是第一个具有明

3、确疗效的特异性免疫 治疗药物，首次让医学界看到了治愈肿瘤的希望。图：癌症病发数量（一）细胞因子：抗肿瘤辅助治疗主要手段中国疥迄友嘉及.先亡人馥6W500斯培翊1万人】万人）细胞因子是由免疫细胞及组织细胞分泌的在细胞间发挥相互调控作用的一 类小分子可溶性多肽蛋白，通过结合相应受体调节细胞生长分化和效应， 调控免 疫应答。常见的细胞因子有白细胞介素、集落刺激因子、干扰素和肿瘤坏死因子。细胞因子抗肿瘤的原理主要为以下几点：1）直接杀伤肿瘤细胞或抑制肿瘤 细胞生长；2）通过激活机体免疫细胞（如NK细胞、肿瘤特异性细胞、T细胞等） 杀伤肿瘤细胞； 3）通过抑制肿瘤细胞的转移，控制肿瘤的发展； 4）作为放

4、疗、 化疗的辅助手段，维持机体的正常功能。例如TNFa和LT可直接杀伤肿瘤细胞， IFN-丫和IL-4可抑制多种肿瘤细胞生长；IL-2、IL-15 IL-1、IFN-丫等可诱导CTL 细胞和NK细胞杀伤活性；IFN-丫可诱导肿瘤细胞表达 MHCI类和II类分子，增强 机体对肿瘤细胞的免疫应答。（二）多肽类药物成国内主流抗肿瘤辅助用药多肽类抗肿瘤免疫药物主要是指胸腺肽类药物， 对人体免疫系统具有明显促 进作用。胸腺肽是胸腺产生的一种蛋白质和多肽激素， 是一种生物反应调节因子， 能促进淋巴细胞成熟， 调节和增强人体免疫机制， 在临床上具有抗衰老、 抗病毒 复制、抗肿瘤细胞分化的作用。胸腺肽是混合物

5、，其中包含多种有效成分，目前 最为人熟知的是胸腺生成素U和胸腺肽a 1。胸腺肽系列药物主要有胸腺肽、胸 腺五肽及胸腺肽a 1 （胸腺法新）三种，胸腺肽制剂在我国临床应用已有 20多年 的历史，主要成分为健康小牛等动物的胸腺组织提取物。 由于各种制剂的生产工 艺，标准不同，产品质量及临床疗效也有较大的差异。（三）中药免疫治疗药物国内抗肿瘤市场特色产品中药是国内药物免疫治疗重要组成部分， 通过免疫作用发挥抗肿瘤机制的中 成药主要包括参芪扶正注射液、 康艾注射液和艾迪注射液， 主要作用机制为增强 机体免疫功能、 抑制肿瘤血管生成和诱导肿瘤细胞凋亡。 我们认为： 中药抗肿瘤 药物由于成分相对复杂， 中

6、药注射剂政策风险相对较大， 抗肿瘤效果较弱， 只能 在抗肿瘤过程中以辅助用药的形式存在， 难以成为主流抗肿瘤药物， 且市场仅仅 局限于国内，打开国际市场难度较大。（四）免疫检查点抑制剂：免疫治疗未来核心所在所谓免疫检查点（ immunecheckpointinhibitors ），可以简单定义为 T 细胞表 面抑制其激活并参与免疫反应的信号通路。 肿瘤细胞与正常细胞相比具有许多遗 传性以及表观遗传性改变， 理论上可以提供足够数量的抗原， 被免疫系统识别区分，进而引发抗肿瘤免疫反应。但是肿瘤相关的免疫抑制使得肿瘤抗原难以引发 有效的抗肿瘤免疫。在有效的抗肿瘤免疫过程中，T细胞作为核心的执行者，首

7、先被T细胞受体（Tcellreceptor，TCR介导的抗原识别信号激活，同时众多的共 刺激信号和共抑制信号精细调节 T细胞反应的强度和质量，这些抑制信号即为免 疫检查点。免疫检查点存在的作用是一方面参与维持对自身抗原的免疫耐受，避免自身免疫性疾病，另一方面避免免疫反应的过度激活对组织造成的损伤。肿瘤细胞可以通过免疫检查点，抑制 T细胞激活，从而逃避免疫杀伤。因此，通过不 同的策略增强T细胞的激活对肿瘤免疫治疗具有重要意义，其中针对免疫检查点的阻断是增强T细胞激活的有效策略之一，也是近些年抗肿瘤药物开发最热门靶 点。图：中国抗肿瘤药物治疗市场发展趋势1400120010006004002000

8、1447 4?2008年 200蚌 20104?：2011 诽 2012年 2012014 药巧年 20怡堆 20l7E40乐35%30%25%15% in% 5%5%店崛卿吟（甲位 国元人国帀】% I、细胞治疗：肿瘤免疫治疗的第二途径过继细胞免疫治疗（AdoptiveCellTransferTherapy ACT）是指通过对自体免 疫细胞进行体外激活和扩增，然后将其重新输回肿瘤患者体内，并辅以合适的生 长因子，促使其发挥杀伤杀死肿瘤细胞的功能。 目前，过继性免疫治疗已经成为 肿瘤免疫治疗的主要方式之一。过继细胞免疫治疗 ACT主要包括非特异性疗法LAK CIK DC NK和特异性 TIL、T

9、CR CAR图：免疫治疗的发展历程ESfet dr- 牛4441盘四f 19/8)嚴期(1985 -1997J5斑 (1199?十):須审翔AH 鼻荷r*哎1刪军hk=f-1-业 ITO IttftOptafrPH和IEMM】聊：手近 闻営dr和匸.2P 抚IBR(XS311 年垃 CTJ.I 月桂千:寒DrFAliG flMWMMHF 141 11$瞬代90年代2017于前了鬲瘵EIDIK Al&ffifiNUOE-attW* IEZr-fll碗*方吏華 r)uATmtC7L&I.3 止巾（一）传统非特异性细胞治疗1. CIK细胞CIK细胞（cytokineinducedkiller，细胞因

10、子诱导的杀伤细胞）是单个核细胞在CD3单抗和多种细胞因子（包括IFN-y, IL-2等）的作用下培养获得的一群以CD3+CD56鈿胞为主要效应细胞的异质细胞群， 既具有T淋巴细胞强大的抗肿瘤 活性，又具有NK细胞的非MHC （主要组织相容性抗原）限制性肿瘤杀伤能力， 因此又被称为NK样T淋巴细胞（NKT细胞）。2. DC-CIK鈿胞DC-CIK鈿胞治疗是指利用树突状细胞（DC细胞）和细胞因子诱导的杀伤细胞（CIK细胞）两种细胞联合治疗肿瘤。将 DC和CIK细胞结合起来，培养双克隆免疫 细胞，具备更强大的抗肿瘤特性，能清除体内不同部位的微小残留病灶，防止肿 瘤复发与转移。DC-CIK细胞免疫治疗

11、技术是继手术治疗、放疗、化疗后，被世界 认可的第四种治疗癌症的方式，同时也被称为 21 世纪有望完全战胜癌症的治疗 手段。由于其安全性高、无毒副作用的优点，更是被称为肿瘤学科的“绿色生物 疗法”。DC细胞被称为寻找肿瘤细胞的雷达，能够在体内随着血液全身各处主动搜 索、识别肿瘤细胞， 并把信息传递给免疫活性细胞， 促使其激活和大量增殖。 CIK 细胞被称为杀伤肿瘤细胞的精确导弹， 该细胞对肿瘤细胞的精确识别杀伤能力很 强，尤其对手术后或放化疗后的患者治疗效果显著， 能清除残留的微小的转移病 灶，防止肿瘤细胞的扩散和复发，并能提高机体免疫力。DC与CIK联合应用可以起到 1+12的治疗效果。DC-

12、CIK细胞治疗的优点包括：（1）安全性：利用人体自身细胞杀死肿瘤细胞， 无毒副作用；（2）针对性：DC细胞识别抗原，直接吞噬肿瘤细胞，CIK细胞非特 异性杀伤肿瘤细胞；（ 3）全面性：重建和提高患者全身的机体免疫功能，全面识 别、搜索、杀伤肿瘤细胞，有效防止肿瘤的复发和转移； （4）持久性：启动机体 免疫系统，恢复机体免疫功能，持久杀伤肿瘤细胞； （ 5）彻底性：提高机体免疫 能力，彻底清除体内残留肿瘤细胞和微小转移病灶； （6）适应症广：有效治疗大 多数实体肿瘤，并能消灭对放、化疗不敏感及转移的肿瘤细胞。3. NK细胞NK细胞是自然杀伤性细胞，是人体免疫系统的第一道防线，与机体的抗肿 瘤和免

13、疫调节功能密切相关，能广泛识别、迅速溶解、杀伤、摧毁癌细胞，对肿 瘤转移和复发的元凶一肿瘤干细胞具有显著的杀伤作用。NK细胞对肿瘤的天然杀伤活性既不需要预先由抗原致敏，也不需要抗体参与，且无 MHC 限制。DC细胞好比“侦察兵”，能够主动搜索和识别癌细胞，CIK就像“导弹”，精 准杀伤癌细胞；那么NK细胞就是“特种部队”，具备执行杀伤肿瘤干细胞这一 特殊任务的能力。同时，NK细胞能够抑制癌细胞附近新血管的生成，从而限制癌细胞生长所需要的养分进而限制肿瘤生长，从源头上防止肿瘤复发和转移。NK细胞主要通过以下机制杀伤肿瘤细胞：（1）产生大量的细胞因子，如IFN-y、TNF-a GM-CSF IL-

14、3、M-CSF等，调节巨噬细胞、DC细胞、T细胞、B细胞及内 皮细胞等细胞的免疫活性； （ 2）释放穿孔素、颗粒酶，穿孔素在肿瘤细胞表面穿 孔，然后使颗粒酶进入肿瘤细胞内诱导其凋亡；（3）通过表面IgGFc受体介导，识别杀伤与IgG抗体特异性结合的肿瘤或病毒感染的靶细胞；（4）表达诱导细胞 凋亡的蛋白（fasl）和肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（trail），使肿瘤细胞进入 程序性凋亡状态。NK细胞对各个阶段的恶性胶质瘤，恶性黑色素瘤、恶性淋巴瘤、肾癌、肺 癌、食道癌、肝癌、结肠癌、乳腺癌、卵巢癌等多种恶性实体瘤均有较好的疗效。4. LAK细胞LAK细胞（lymphokine-activated

15、killercell）即淋巴因子激活的杀伤细胞，是一种外周血淋巴细胞在体外经淋巴因子白介素-2 （IL-2）激活35天而扩增为具有 广谱抗瘤作用的杀伤细胞。LAK有广谱抗瘤作用，且LAK与IL-2合用比单用IL-2 效果好。LAK细胞杀伤肿瘤的机制主要包括：（1）通过肿瘤表面的细胞分子识别并直 接杀灭肿瘤细胞；（2） IFN-丫、TNFa等细胞因子间接杀伤肿瘤细胞。LAK细胞不仅能杀伤对NK细胞敏感的肿瘤细胞，而且对NK细胞不敏感的各 种自体和同种异体的新鲜实体瘤细胞也有杀伤作用， 对正常细胞却没有损伤作用。 因此，LAK细胞具有NK细胞和细胞毒牲T细胞无可比拟的杀伤效应，在肿瘤免 疫治疗中具

16、有重要地位。LAK细胞对多数晚期癌症，尤其是对肾癌、黑色素瘤、结直肠癌及非霍奇金 金氏淋巴瘤等具有较好的疗效。（二）特异性细胞治疗相比传统的非特异性细胞治疗， 当前市场研究热点是特异性细胞治疗， 主要 有TCR与CAR-P田胞治疗两种。这两种治疗技术均用到基因工程技术， 即通过基 因工程技术将肿瘤特定抗原的受体导入到 T细胞表面，使得改造后的T细胞具有 识别肿瘤细胞能力。图：免疫治疗分类图谱1働过继细胞A W 免疫治疗 we( ACT ),工k技术分类1. TCR细胞治疗TCR疗法是将患者体内的普通T细胞分离出来，利用基因工程技术引入新的 基因，使转基因T细胞表达能够识别癌细胞的TCR回输到患

17、者体内从而杀死肿 瘤细胞的治疗方法。TCR是 T细胞表面的特异性受体，与 CD3结合形成TCR-CD3 复合物，通过识别并结合 MHC呈递的抗原从而激活T细胞，促进T细胞的分裂 与分化。TCR的作用机制是向普通T细胞中引入新的基因，使得新的T细胞能够 表达TCR从而有效识别肿瘤细胞，引导 T细胞杀死肿瘤细胞。TCR疗法在黑色素 瘤治疗上取得了突破性进展，同时也在肝癌、乳腺癌、卵巢癌等治疗中取得了一 定的成效。TCR细胞治疗的优点是可以获得各类肿瘤抗原特异性受体从而治疗各种肿 瘤，缺点是会攻击带有与肿瘤相同抗原的正常细胞， 并且插入的TCR与体内MHC特异性结合难度大， 导致实际肿瘤特异性结合能

18、力不强， 在临床应用中还需要进 一步改进。2肿瘤疫苗：艰难中前进肿瘤疫苗简介肿瘤疫苗(tumorvaccine)即是利用肿瘤细胞或肿瘤抗原物质诱导机体的特异 性细胞免疫和体液免疫反应，以调节机体免疫功能，达到治疗肿瘤的目的。疫苗传统上以预防感染性疾病为主，如乙肝疫苗和 HPV疫苗通过减少肝炎 和宫颈炎的发生，降低肝癌和宫颈癌发生。 而当前研发的肿瘤疫苗以治疗性为主， 通过特异激活机体的体液和细胞免疫， 杀伤肿瘤细胞，其优势在于一旦获得成功， 可以产生长期的免疫记忆细胞，消除肿瘤微小残留病和减少复发。肿瘤疫苗的作用机理是在呈递细胞存在下通过肿瘤抗原刺激体内T细胞从而“驯化”其对肿瘤产生免疫杀伤作

19、用，肿瘤抗原的形式包括蛋白、多肽、质粒 DNA或病毒编码产物(病毒也有直接的溶瘤作用)，特异性的抗体也可以作为某 些B细胞恶性肿瘤的疫苗。3. CAR-T PD-1抗体领域外的最热点CAR-T 全称是 ChimericAntigenReceptorT-Celllmmunotherapy 即嵌合抗原受 体T细胞，这是一个出现了很多年但近几年才被改良使用到临床上的新型细胞疗 法。和普通免疫细胞治疗类似， 它的基本原理就是利用病人自身的免疫细胞来清 除癌细胞， 但是具有更高的肿瘤免疫特异性， 能对肿瘤细胞产生长期的特异性免 疫作用。图：CAR-T临床试验登记新增数量对比7S2006 2007 200

20、8 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017-中国 美国 全球从技术层面讲，CAR-T技术是将能识别某种肿瘤抗原的抗体的抗原结合部与 CD3-Z链或Few RY的胞内部分在体外偶联为一个嵌合蛋白， 通过基因转导的方 法转染患者的T细胞，使其表达嵌合抗原受体(CAR)患者的T细胞被“重编码” 后，在体外大量培养增殖后生成大量肿瘤特异性的CAR-T细胞，将这种改造后的T细胞重新输入患者体内对肿瘤细胞及组织进行免疫治疗。CAR技术自1989年起，经过三代演进：第一代只有 T细胞刺激因子，没有 共刺激因子；第二代只有单个共刺激因子；第三代才有两个共刺激因

21、子。这些改 进都是基于一系列临床试验，对 CAR的有效性有显着提高。三、PD-1:肿瘤免疫治疗的“新宠”（一）P D - 1抗体让免疫功能重启当免疫系统启动，淋巴细胞充分活化后， 细胞膜上会逐步表达一些特殊的 “刹 车”蛋白，这些“刹车”蛋白为活化的淋巴细胞传入抑制性信号，让活化的细胞 逐渐静息下来，防止免疫系统过度活化造成免疫损伤。 PD-1 就是 T 淋巴细胞膜 上的一种重要“刹车”蛋白。癌细胞也会产生一些特殊的蛋白， 他们是通过接触诱导 T 淋巴细胞产生各种“刹车”蛋白的，其中就包括 PD-1蛋白。当淋巴细胞上提早表达 PD-1蛋白后， 淋巴细胞就不能活化来发挥抗癌作用， 这是癌细胞突破

22、免疫监督的 “魔宝”之一。 免疫学家发现，当用PD-1抗体把T淋巴细胞上的PD-1 “刹车”功能阻断后，淋 巴细胞就能恢复活力，重新启动杀伤肿瘤的能力。PD-1抗体药物自2014年上市以来，成为国际上最受关注的抗癌药物。当前， 国际上的大型制药企业也逐步从小分子化学药物的研制转向大分子抗体药的研 发方向，尤其是抗“刹车”蛋白抗体药，更成为国际药厂角逐的重地。最近，已 有 PD-1 抗体药在国内上市，还有几十种国内外同类产品陆续完成临床试验即将 上市。（二）并非对所有肿瘤都有效 癌细胞是人体中的正常细胞受环境影响不断突变形成的。 癌细胞在体内往往要经过数年的潜伏，躲开免疫系统的监督， 才能发展壮

23、大，形成临床可见的肿瘤。 而肿瘤一旦形成，则会反客为主，对免疫系统形成压制。肿瘤异常狡猾，会生成 多种反制手段，给多种免疫细胞绑上“刹车” ，让它们不能启动活化而丧失抗肿 瘤能力。PD-1就是肿瘤给杀伤性淋巴细胞绑上的一种“刹车”。通过PD-1抗体 的阻断，淋巴细胞的刹车松开， 会重新获得杀伤肿瘤的能力。 但有些肿瘤患者的 淋巴细胞上装的刹车不是 PD-1,或者不只是PD-1这一种，因此，使用PD-1抗体 就没有效果。从目前国外公开报道的临床效果看，PD-1抗体在非小细胞肺癌和黑色素瘤 上的显效率约40%。而从中国患者自发使用PD-1抗体治疗的非官方疗效统计看， PD-1 抗体对多种实体瘤的显

24、效率约 20%左右。不同人种的淋巴细胞上形成的刹 车种类和结构差异可能是造成 PD-1 抗体效果不同的原因。即便在显效的这些案 例中，也多在1年左右又会形成对PD-1抗体的耐药。临床试验也只是告诉我们一种方法的安全性和有效性的基本数据。 依目前临 床试验的安全性和有效性，PD-1抗体还不能作为一线药物普遍在实体瘤治疗中 应用。（三）是否适合用要先做免疫组化当前 PD-1 抗体使用的一个主要指征是通过免疫组化判断肿瘤浸润性淋巴细 胞是否表达PD-1，有表达的患者临床显效率会更高。没有检测到PD-1表达而使用 PD-1 抗体却有效果，很可能是检测方法不完善而出现的假阴性。肿瘤要通过与浸润淋巴细胞的直接接触，通过PDL1配体与PD-1结合而抑制 淋巴细胞的功能。除免疫组化明确显示 PD-1表达的患者外，那些极晚期或不再 适合常规疗法的复发转移患者，在经济条件允许的前提下，尝试 PD-1 抗体治疗 还是有必要的。没有临床可见肿瘤的患者，可能不太适合直接应用PD-1抗体治疗。目前，临床专家和免疫学正在努力探索，不断积累经验，以期精确判断适合 PD-1 抗体治疗的人群和治疗时机。PD-1抗体应用后，某些患者体内的淋巴细胞会出现过度