从JNC_8更新看降压药物的临床获益讲述

1、SLD_NOR_150115_4548聚焦2013高血压领域：指南更新，重磅来袭！2013AHA/ACC/CDC高血压管理科学建议高血压管理科学建议2013ESH/ESC欧洲高血压指南欧洲高血压指南2014 JNC8美国高血压指南透过指南的更新，可以看出进行高血压管理是趋势及精髓！SLD_NOR_150115_45482014 JNC 8 更新要点降压靶目标值启动降压治疗界值采用何种降压药物进行起始治疗JAMA. doi:10.1001/jama.2013.284427SLD_NOR_150115_4548无论如何更新，JNC8血压管理的宗旨为：Health OutcomeWhen to in

2、itiate drug treatment? -Among adults with hypertension, does initiating antihypertensive pharmacological therapy at specific BP thresholds improve health outcomes? How low should you go? -Among adults, does treatment with antihypertensive pharmacological therapy to a specific BP goal lead to improve

3、ments in health outcomes? How do you get there? -In adults with hypertension, do various antihypertensive drugs or drug classes differ in comparative benefits and harm on specific health outcome?health Outcome(临床终点）JAMA. doi:10.1001/jama.2013.284427SLD_NOR_150115_4548JNC 1-7如何评价降压药物的临床获益？JNC 8使用包括随机

4、对照研究（RCT）、对RCT的荟萃分析、观察性研究等各种来源证据Suzanne OparilSuzanne Oparil教授教授（ JNC 8 JNC 8指南委员会主席指南委员会主席 ）严苛繁琐的过程是JNC 8“难产”的主要原因之一随着严格基于证据诊疗的呼声越来越高，JNC 8将遵循严格的文献检索、证据提取和评估程序，以求制定一部基于证据的指南基于专家观点(Based on training and experience)基于证据（Based on evidence）SLD_NOR_150115_4548不同类别降压药物：临床获益是否相同？SLD_NOR_150115_4548针对上述问题（

5、不同类别降压药的临床获益），国际权威组织高度重视、成立专门组织评估1998年WHO（世界卫生组织）和ISH（国际高血压学会）联合成立国际降压治疗协作组（Blood Pressure Lowering Treatment Trialists Collaboration，BPLTTC）BPLTTC的目的：（主要目的）评估不同降压药降低卒中和冠心病风险是否有差别？（次要目的）评估强化降压的临床获益是否更大？Journal of Hypertension 1998; 16(2): 127-37SLD_NOR_150115_45482003 BPLTTC荟萃分析：ACEI与CCB的冠心病获益无显著差别，

6、CCB的卒中获益更佳Lancet 2003; 362: 152735卒中冠心病ACEI VS. CAACEI VS. D/BBCA VS. D/BBACEI VS. D/BBCA VS. D/BB5701/12562622/125411/11.12（1.01-1.25）5907/12562948/12541 1/10.96（0.88-1.04）ACEI VS. CAn 29项随机研究（N=162 341）血压差异（mmHg）风险比（95%CI）有利于前者有利于后者相对风险试验数事件数/病例数前者后者对对29项随机研究项随机研究(N=162341)的数据进行的数据进行7组前瞻性回顾，评估基于不同

7、降压药物类别组前瞻性回顾，评估基于不同降压药物类别(ACEI, CCB, ARB以及以及利尿剂或利尿剂或受体阻滞剂受体阻滞剂)或不同降压目标值的治疗策略，对主要心血管事件和死亡的影响。或不同降压目标值的治疗策略，对主要心血管事件和死亡的影响。SLD_NOR_150115_45482009迄今最大规模Meta分析：不同类别降压药的冠心病获益无差别，CCB的卒中获益更佳BMJ 2009;338:b1665n 147项随机研究冠心病卒中利尿剂利尿剂 Vs. 其他其他阻滞剂阻滞剂 Vs. 其他其他ACEI Vs. 其他其他ARB Vs. 其他其他CCB Vs. 其他其他相对风险（95%CI）血压差异（

8、mmHg）试验数事件数舒张压收缩压相对风险（95%CI）试验数事件数相对风险（95%CI）相对风险（95%CI）观察药物更好对照药物更好--0.4-0.40.1-0.91510211021422921826026274462880.99(0.91-1.08)1.04(0.92-1.17)0.97(0.90-1.03)1.04(0.94-1.16)1.00(0.91-1.10)15 225513 200417 29517 164325 49810.94(0.82-1.09)1.18(1.03-1.36)1.06(0.94-1.20)0.90(0.71-1.13

9、)0.91(0.84-0.98)观察药物更好对照药物更好纳入纳入147项随机研究项随机研究(N=464000)进行荟萃分析，考察不同类别的降压药物预防冠心病和卒中的效果，以及何种患者进行荟萃分析，考察不同类别的降压药物预防冠心病和卒中的效果，以及何种患者应当接受治疗。其中，应当接受治疗。其中，108项研究对比了研究药物与安慰剂项研究对比了研究药物与安慰剂(或不接受药物的对照组或不接受药物的对照组) 的差异，的差异，46项研究对比了不同药项研究对比了不同药物间的差异，物间的差异，7项有项有3个随机组的研究二者皆是。入选患者分为个随机组的研究二者皆是。入选患者分为3组：无心血管病史组、冠心病史组、

10、卒中病史组。组：无心血管病史组、冠心病史组、卒中病史组。SLD_NOR_150115_4548以CCB为基础的联合治疗方案是我国高血压患者的优化降压方案之一降压治疗的主要获益来自于降压本身基于上述研究，中外高血压指南的推荐Giuseppe Mancia, et al. European Heart Journal (2007) 28, 14621536Journal of Hypertension,2009,27:2121-2158中国高血压防治指南（2010）欧洲高血压防治指南(2007)& 指南重新评估(2009)中国高血压防治指南（2010） SLD_NOR_150115_4548同一类

11、别不同药物：临床获益是否相同？SLD_NOR_150115_4548评价同一类别不同药物的临床获益：Meta分析提供重要证据/ebm/2100.htm目前尚缺乏同类别不同药物头对头比较的大型临床研究Meta分析作为最高级别的证据等级可以提供重要临床参考系统评价和荟萃分析 RCT试验队列研究病例报告病例对照研究病例分析专家意见、观点、评论动物实验研究离体（试管）研究SLD_NOR_150115_4548Meta分析提供的信息（1）：降压治疗临床获益的95%可信区间Staessen JA. Hypertens Res. 2005 M

12、ay;28(5):385-407.心肌梗死卒中相对风险比（试验/参考）治疗组与对照组收缩压差值（mm Hg）纳入纳入2005年之前发表的临床研究，检验年之前发表的临床研究，检验2003年荟萃分析所得结论是否成立，以比较新旧降压药物的长期有效性和安年荟萃分析所得结论是否成立，以比较新旧降压药物的长期有效性和安全性、以及收缩压降低幅度对临床获益的贡献。计算来自分层全性、以及收缩压降低幅度对临床获益的贡献。计算来自分层2 2列联表的汇集比值比，以对比新旧降压药物。在列联表的汇集比值比，以对比新旧降压药物。在荟萃回归分析中，将这些比值比与相应组间收缩压降低幅度相关联。荟萃回归分析中，将这些比值比与相应

13、组间收缩压降低幅度相关联。30项随机对照研究项随机对照研究N=149407SLD_NOR_150115_4548Meta分析提供的信息（2）：降压治疗能带来的预期临床获益以治疗组与对照组以治疗组与对照组SBP相差相差5mmHg为例：为例：Staessen JA. Hypertens Res. 2005 May;28(5):385-407.相对风险比（试验/参考）心肌梗死卒中治疗组与对照组收缩压差值（mm Hg）治疗组治疗组 vs. vs. 对照组对照组冠心病获益的冠心病获益的预期预期OROR为为0.760.76纳入纳入2005年之前发表的临床研究，检验年之前发表的临床研究，检验2003年荟萃分

14、析所得结论是否成立，以比较新旧降压药物的长期有效性和安年荟萃分析所得结论是否成立，以比较新旧降压药物的长期有效性和安全性、以及收缩压降低幅度对临床获益的贡献。计算来自分层全性、以及收缩压降低幅度对临床获益的贡献。计算来自分层2 2列联表的汇集比值比，以对比新旧降压药物。在列联表的汇集比值比，以对比新旧降压药物。在荟萃回归分析中，将这些比值比与相应组间收缩压降低幅度相关联。荟萃回归分析中，将这些比值比与相应组间收缩压降低幅度相关联。30项随机对照研究项随机对照研究N=149407SLD_NOR_150115_4548Meta分析提供的信息（2）：降压治疗能带来的预期临床获益如真实情况下A研究中的

15、冠心病实际OR为1.00这表明A研究中降压治疗未带来预期的冠心病获益A A研究研究Staessen JA. Hypertens Res. 2005 May;28(5):385-407.心肌梗死卒中相对风险比（试验/参考）治疗组与对照组收缩压差值（mm Hg）纳入纳入2005年之前发表的临床研究，检验年之前发表的临床研究，检验2003年荟萃分析所得结论是否成立，以比较新旧降压药物的长期有效性和安年荟萃分析所得结论是否成立，以比较新旧降压药物的长期有效性和安全性、以及收缩压降低幅度对临床获益的贡献。计算来自分层全性、以及收缩压降低幅度对临床获益的贡献。计算来自分层2 2列联表的汇集比值比，以对比新

16、旧降压药物。在列联表的汇集比值比，以对比新旧降压药物。在荟萃回归分析中，将这些比值比与相应组间收缩压降低幅度相关联。荟萃回归分析中，将这些比值比与相应组间收缩压降低幅度相关联。30项随机对照研究项随机对照研究N=149407SLD_NOR_150115_4548纳入纳入2005年之前发表的临床研究，检验年之前发表的临床研究，检验2003年荟萃分析所得结论是否成立，以比较新旧降压药物的长期有效性和安年荟萃分析所得结论是否成立，以比较新旧降压药物的长期有效性和安全性、以及收缩压降低幅度对临床获益的贡献。计算来自分层全性、以及收缩压降低幅度对临床获益的贡献。计算来自分层2 2列联表的汇集比值比，以对

17、比新旧降压药物。在列联表的汇集比值比，以对比新旧降压药物。在荟萃回归分析中，将这些比值比与相应组间收缩压降低幅度相关联。荟萃回归分析中，将这些比值比与相应组间收缩压降低幅度相关联。通过上述Meta分析：ACEI的冠心病实际获益与降压治疗的预期获益一致，各药物都如此Staessen JA. Hypertens Res. 2005 May;28(5):385-407.安慰剂更好活性药物更好 实际值预测值ACEI收缩压差值（mmHg）实际和预测的心肌梗死风险比（95%CI）雷米普利依那普利培哚普利群多普利* 非致死性心肌梗死剂量（mg/d） 试验名称（例数） 105-101.255-2010-204

18、42.5Ind.4-82-4HOPE(9297)PART2(617)DIABHYCAR(4912)SCAT(460)CAMELOT*(1332)PROGRESS/Mono(2561)PROGRESS/Comb(3544)EUROPA(12218)PEACE(8290)3.35.01.54.04.95.012.05.02.20.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 1.6 1.8 P值0.350.520.350.600.340.430.650.290.27上述结论再次证实了ACEI的冠心病获益是来自于降压治疗该该P值为值为“预测值预测值”与与“实际值实际值”之间的之间的P值值SLD

19、_NOR_150115_4548但是CCB的冠心病获益不尽相同：ACTION研究中降压治疗未带来预期冠心病获益Staessen JA. Hypertens Res. 2005 May;28(5):385-407. 硝苯地平尼索地平 氨氯地平安慰剂更好活性药物更好 * 非致死性心肌梗死* 首次终点事件包括静息性心肌梗死CCB实际和预测的心肌梗死风险比（95%CI）剂量（mg/d） 试验名称（例数） P值收缩压差值（mmHg）30-6020-405-10ACTION(7665)NICOLE(819)PREVENT(825)CAMELOT*(1318)IDNT2*(1136)0.0020.180.9

20、50.620.246.05.00.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 1.6 1.8 实际值预测值1.040.76纳入纳入2005年之前发表的临床研究，检验年之前发表的临床研究，检验2003年荟萃分析所得结论是否成立，以比较新旧降压药物的长期有效性和安年荟萃分析所得结论是否成立，以比较新旧降压药物的长期有效性和安全性、以及收缩压降低幅度对临床获益的贡献。计算来自分层全性、以及收缩压降低幅度对临床获益的贡献。计算来自分层2 2列联表的汇集比值比，以对比新旧降压药物。在列联表的汇集比值比，以对比新旧降压药物。在荟萃回归分析中，将这些比值比与相应组间收缩压降低幅度相

21、关联。荟萃回归分析中，将这些比值比与相应组间收缩压降低幅度相关联。该该P值为值为“预测值预测值”与与“实际值实际值”之间的之间的P值值SLD_NOR_150115_4548另一项Meta分析同样显示：不是所有CCB都能够得到降压治疗带来的预期冠心病获益图中两条曲线来自于 另 一 项 大 规 模 的Meta分析，共包括136 124名患者、27项降压药物研究，两条曲线之间的区域代表了降压治疗有冠心病获益的95%可信区间Peter S, et al. Circulation. 2006; 13: 2754 - 2774SLD_NOR_150115_4548针对上述结果的专家评论Jan A. STA

22、ESSENThese observations raise the question of whether dihydropyridine calcium channel blockers behave as a single class for prevention of myocardial infarction.上述观察到的结果提出了一个问题，即：上述观察到的结果提出了一个问题，即：二氢吡啶类钙离子拮抗剂在预防心梗方二氢吡啶类钙离子拮抗剂在预防心梗方面是否具有类效应面是否具有类效应Why amlodipine apparently prevented myocardial infarct

23、ion more efficiently than long-acting nifedipine or nisoldipine remains to be elucidated.氨氯地平预防心梗的疗效优于长效硝苯地平氨氯地平预防心梗的疗效优于长效硝苯地平和尼索地平的机制还有待进一步研究和尼索地平的机制还有待进一步研究国际动态血压监国际动态血压监测数据库的建立者测数据库的建立者Staessen JA. Hypertens Res. 2005 May;28(5):385-407.SLD_NOR_150115_4548Meta分析和RCT证据相互补充，上述结论是否与大型随机对照研究结果一致？氨氯地平

24、相关研究冠心病一级预防冠心病二级预防ALLHAT研究（一级预防）VALUE研究ASCOT研究ACCOMPLISH研究ALLHAT研究（二级预防）PREVENT研究CAMELOT研究IDNT研究硝苯地平相关研究冠心病一级预防冠心病二级预防INSIGHT研究ACTION研究SLD_NOR_150115_4548冠心病一级预防：氨氯地平一致性降低冠心病风险氨氯地平相关大型研究研究名称患者类型治疗药物 降压疗效（SBP/DBP vs. 对照) 冠心病临床终点（vs. 对照组）ALLHAT1合并至少1项心血管危险因素的老年高血压患者氨氯地平 vs. 赖诺普利 vs. 氯塞酮与ACEI、利尿剂相当 降低致

25、死性冠心病及非致死性心梗风险与ACEI、利尿剂相当VALUE2年龄50岁以上高危高血压患者氨氯地平 vs. 缬沙坦 2.23 /1.59 mm Hg（P0.0001）心梗风险 19%（P=0.02）ASCOT3高血压合并至至少少3项心血管危险因素氨氯地平培哚普利Vs.阿替洛尔苄氯噻嗪 2.7 /1.9 mm Hg（P0.0001）非致死性心梗和致死性冠心病风险 （HR=0.90 95%CI 0.79-1.02, P=0.1052）总冠脉事件（HR=0.84 95%CI 0.78-0.90, P0.0001）注：该研究因获益显著提前结束，如按时完成则获益更突出ACCOMPLISH4高危高血压患者

26、氨氯地平贝那普利Vs.贝那普利氢氯噻嗪 0.9 /1.1 mmHg（P0.001）心梗风险 22%（P=0.04）IDNT5高血压伴2型糖尿病肾病患者氨氯地平 vs. 厄贝沙坦 vs.安慰剂氨氯地平和厄贝沙坦均比安慰剂显著降低（P=0.001）心梗风险 42%（P=0.021 vs. 安慰剂）与厄贝沙坦相当（P=0.068）1 Jackson T. JAMA. 2002; 288(23): 2981-29972 Julius S, et al. Lancet. 2004;363(9426): 2022-20313 Dahlf B, et al. Lancet. 2005; 366(9489):

27、 895-9064 Ogihara T, et al. Hypertension. 2008; 51(2): 393-3985 Berl T, et al. Annals of Internal Medicine. 2003;138(7): 542-549SLD_NOR_150115_4548冠心病二级预防：氨氯地平一致性降低冠心病风险研究名称患者类型治疗药物降压疗效（SBP/DBP，vs. 对照)冠心病临床终点（vs. 对照组）ALLHAT-冠心病亚组1ALLHAT研究中的冠心病患者氨氯地平 vs. 赖诺普利 vs. 氯塞酮与ACEI、利尿剂相当降低致死性冠心病及非致死性心梗风险与ACEI、

28、利尿剂相当PREVENT2经血管造影证实的冠心病患者（基线平均血压正常）氨氯地平 vs. 安慰剂 8 /4 mm Hg（P=NA）心梗风险 6%（P=NA）冠脉重建术风险43%（P=0.001）注：颈动脉IMT 0.013 mm（P=0.007）CAMELOT3PTCA或血管造影证实CAD，且血压控制到正常的患者氨氯地平 vs. 依那普利 vs.安慰剂 4.8/2.5mmHg（氨氯地平 vs. 安慰剂）（P0.001）冠脉血运重建风险 27%（P=0.03 vs. 安慰剂）心绞痛住院风险 42%（P=0.002 vs. 安慰剂）注：延缓冠脉斑块进展基于PREVENT和CAMELOT研究，FDA

29、和SFDA批准了氨氯地平 “经血管造影证实的冠心病”的适应症1 Leenen FH. Hypertension 2006;48;374-3842 Pitt B, et al. Circulation. 2000; 102(13): 1503-15103 Nissen SE, et al. JAMA. 2004; 292(18): 2217-2226氨氯地平相关大型研究SLD_NOR_150115_4548年龄 35 岁的稳定型心绞痛患者Poole-Wilson PA, et al. Lancet. 2004 Sep4-10; 364(9437): 849-857ACTION研究：评估稳定性心绞

30、痛患者应用硝苯地平控释片的临床获益主要终点：死亡、急性心梗、顽固性心绞痛、新发心衰、卒中和外周血管重建平均随访4.9年硝苯地平GITS，60mg，每天一次（n=3825）安慰剂，每天一次（n=3840）硝苯地平相关大型研究SLD_NOR_150115_4548Poole-Wilson PA, et al. Lancet. 2004 Sep4-10; 364(9437): 849-857ACTION研究：硝苯地平控释片显著降低诊室血压硝苯地平相关大型研究平均收缩压(bpm)平均舒张压(bpm)P0.0001P0.0001随访时间（年）硝苯地平安慰剂 稳定性心绞痛患者随机分入硝苯地平控释片60mg

31、/天组(n=3825)和安慰剂组(n=3840) 平均随访时程4.9年。SLD_NOR_150115_4548但是，硝苯地平控释片的降压作用未带来显著临床获益，仅证实了硝苯地平控释片的安全性风险（风险（%）P=0.41P=0.62P=0.18P=0.015P=0.10P=0.073硝苯地平组主要终点事件与对照组无显著差别（P=0.54）Poole-Wilson PA, et al. Lancet. 2004 Sep4-10; 364(9437): 849-857硝苯地平相关大型研究 稳定性心绞痛患者随机分入硝苯地平控释片60mg/天组(n=3825)和安慰剂组(n=3840) 平均随访时程4.

32、9年。SLD_NOR_150115_4548针对高血压患者的INSIGHT研究：硝苯地平控释片与利尿剂相比，降压幅度相当，但致死性心梗风险却增加n 55-80岁的高血压患者（N=6321），随机接受硝苯地平控释片30mg/天或利尿剂联合治疗，根据血压情况可剂量加倍或联用阿替洛尔n 两组降压幅度相当 Brown MJ, et al. Lancet. 2000 Jul 29; 356(9227): 366-372致死性心梗222%P=0.017首要终点复合终点非致死性致死性心衰其他心血管疾病死亡 硝苯地平控释片 利尿剂 比值比（95%CI） P值61（1.9）16（0.5）17（0.5）56（1.8）5（0.2）23（0.7）1.09（0.76-1.58）3.22（1.18-8.80）0.74（0.39-1.39）0.520.0170.43硝苯地平相关大型研究1.9%0.5%0.5%1.8%0.2%0.7%心肌梗死 非致死性 致死性 卒中 6.3% 5.8%1.