第9章-固有免疫

1、第九章第九章 固有免疫固有免疫天然免疫（天然免疫（natural immunity） 非特异性免疫（非特异性免疫（non-specific immunity） 固有免疫（固有免疫（innate immunity） 种系进化中形成种系进化中形成 出生时具有出生时具有 起非特异防御作用，参与诱导特异性免疫应答起非特异防御作用，参与诱导特异性免疫应答 作用迅速作用迅速 不经克隆扩增，不形成免疫记忆不经克隆扩增，不形成免疫记忆概念概念三大功能三大功能 固有免疫是宿主抗病原微生物感染的初始应答，固有免疫是宿主抗病原微生物感染的初始应答，常可清除病原微生物。常可清除病原微生物。 Innate immuni

2、ty is the initial response to microbes that prevents infection of the host and, in many instances, can eliminate the microbes. 固有免疫的效应机制常用于是清除病原微生物，固有免疫的效应机制常用于是清除病原微生物，甚至体现在适应性免疫应答中，甚至体现在适应性免疫应答中， The effector mechanisms of innate immunity are often used to eliminate microbes even in adaptive immun

3、e responses. 针对微生物的固有免疫参与适应性免疫针对微生物的固有免疫参与适应性免疫应答，并影响适应性免疫应答的格局使应答，并影响适应性免疫应答的格局使其针对不同类型的微生物产生优化的有其针对不同类型的微生物产生优化的有效应答类型效应答类型 Innate immunity to microbes stimulates adaptive immune responses and can influence the nature of the adaptive responses to make them optimally effective against different typ

4、es of microbes.一、固有免疫屏障是机体抵御微生物入侵的防线一、固有免疫屏障是机体抵御微生物入侵的防线 1、皮肤黏膜屏障、皮肤黏膜屏障 （1）物理屏障）物理屏障 皮肤物理屏障皮肤物理屏障 黏膜物理屏障黏膜物理屏障 ( 2) 化学屏障化学屏障 （3）生物学屏障）生物学屏障 2、血、血-脑屏障脑屏障 3、血、血-胎屏障胎屏障第一节第一节 固有免疫系统的组成固有免疫系统的组成二、固有免疫分子是发挥抑菌、杀菌、启动和参与二、固有免疫分子是发挥抑菌、杀菌、启动和参与免疫应答的效应分子免疫应答的效应分子 1. 抗菌肽（抗菌肽（antimicrobial peptides）：是具有抗菌）：是具有

5、抗菌活性段肽的总称。活性段肽的总称。 防御素防御素 为一组耐受蛋白酶、富含精氨酸的小分子多为一组耐受蛋白酶、富含精氨酸的小分子多肽，可直接杀伤细菌、真菌和某些包膜病毒。肽，可直接杀伤细菌、真菌和某些包膜病毒。2. 溶菌酶（溶菌酶（lysozyme）：）：为一种不耐热的碱性蛋白质，为一种不耐热的碱性蛋白质，能水解能水解G+菌胞壁的肽聚糖。乙型溶素能裂解菌胞壁的肽聚糖。乙型溶素能裂解G+菌。菌。3. 急性期蛋白（急性期蛋白（acute-phase protein, APP）：）：是由巨是由巨噬细胞产生的细胞因子噬细胞产生的细胞因子TNF-、IL-1和和IL-6诱导产生的一诱导产生的一组血清蛋白，在

6、抗感染以及组织损伤修复过程中发挥重要作组血清蛋白，在抗感染以及组织损伤修复过程中发挥重要作用。用。MBL, C-reactive protein4. 补体系统补体系统 抗感染免疫效应抗感染免疫效应5. 细胞因子细胞因子 （1）抗感染）抗感染 （2）诱导和促进炎症反应）诱导和促进炎症反应 （3）抗肿瘤）抗肿瘤6. 其他效应因子：其他效应因子：Prostaglandin (PG)，LTB4，PAF, NO, 等等三、参与天然免疫的效应细胞三、参与天然免疫的效应细胞单核吞噬细胞单核吞噬细胞NK细胞细胞NKT细胞细胞 T细胞细胞B1细胞细胞中性粒细胞中性粒细胞嗜酸性粒细胞嗜酸性粒细胞嗜碱性粒细胞嗜碱性

7、粒细胞肥大细胞肥大细胞1、吞噬细胞及其作用、吞噬细胞及其作用 吞噬细胞的种类吞噬细胞的种类 大吞噬细胞大吞噬细胞 单核细胞（单核细胞（38%） 巨噬细胞：巨噬细胞：PRRPRR、MHC-/MHC-/类分子、类分子、AMAM、FcFc R R、 CR1CR1、CKRCKR、无、无TCR/BCRTCR/BCR、浆内富含、浆内富含 溶酶体及线粒体等溶酶体及线粒体等 小吞噬细胞，即中性粒细胞：小吞噬细胞，即中性粒细胞：AMAM、 FcFc R R、CR1CR1、无、无TCR/BCRTCR/BCR 胞浆颗粒含各种酶胞浆颗粒含各种酶 发挥吞噬杀菌效应后破坏发挥吞噬杀菌效应后破坏 吞噬细胞的吞噬作用：吞噬细

8、胞的吞噬作用：吞噬细胞募集和迁移吞噬细胞募集和迁移 黏附分子及其趋化因子发挥重要作用。黏附分子及其趋化因子发挥重要作用。 识别、清除病原体等抗原性异物识别、清除病原体等抗原性异物 A A、吞噬细胞、吞噬细胞对对病原体等抗原性异物的病原体等抗原性异物的识别识别 通过受体识别，通过受体识别，不同于不同于TCR/BCRTCR/BCR的识别！的识别！ 调理性受体调理性受体 FcFc R Fc(ICR Fc(IC) ) CR C3b/C4b(IC) CR C3b/C4b(IC) 非调理性受体：非调理性受体：模式识别受体（模式识别受体（PRRPRR） 病原相关分子模式病原相关分子模式 调理作用调理作用B

9、B、吞噬细胞、吞噬细胞对对病原体等抗原性异物的吞噬与杀伤病原体等抗原性异物的吞噬与杀伤 杀菌：吞噬体内，氧依赖性和氧非依赖性系统发挥作用杀菌：吞噬体内，氧依赖性和氧非依赖性系统发挥作用 消化和清除：吞噬溶酶体内多种水解酶的作用消化和清除：吞噬溶酶体内多种水解酶的作用 结果结果 大部分降解后吐出胞外大部分降解后吐出胞外 小部分被小部分被M Mf f处理成具处理成具免疫原性的小分子肽段免疫原性的小分子肽段M Mf f除具有吞噬作用以外，还具有以下功能：除具有吞噬作用以外，还具有以下功能：（1 1） 参与和促进炎症反应参与和促进炎症反应 M Mf f表面具有多种表面具有多种CKRCKR，受相应，受相

10、应CKCK作用而趋化、活化；作用而趋化、活化； 活化巨噬细胞产生活化巨噬细胞产生TNFTNF、IL-1IL-1、6 6、8 8、1212、MCP-1MCP-1、PGEPGE、LBT4LBT4、PAFPAF等多种炎症因子参与和促进炎症反应。等多种炎症因子参与和促进炎症反应。 后果后果 适量适量 产生抗感染保护作用产生抗感染保护作用 过量过量 休克、休克、DICDIC、甚至死亡、甚至死亡 （2 2） 对肿瘤和病毒感染等靶细胞的杀伤作用：活化巨噬细胞对肿瘤和病毒感染等靶细胞的杀伤作用：活化巨噬细胞 （细胞融合、释放细胞毒性物质杀伤、（细胞融合、释放细胞毒性物质杀伤、ADCCADCC或诱导凋亡）。或诱

11、导凋亡）。（3 3）加工处理提呈抗原，启动适应性免疫应答。加工处理提呈抗原，启动适应性免疫应答。（4 4）分泌多种细胞因子（）分泌多种细胞因子（TNFTNF、IL-1IL-1、6 6、8 8、1010、1212、1818等）等），参与免疫调节。，参与免疫调节。2 2、自然杀伤细胞的作用、自然杀伤细胞的作用 A A、通过直接杀伤或、通过直接杀伤或ADCCADCC作用杀伤某些肿瘤和病毒感染作用杀伤某些肿瘤和病毒感染的靶细胞，而对正常组织细胞不具细胞毒作用；的靶细胞，而对正常组织细胞不具细胞毒作用； 识别识别“自我自我”！ B B、通过分泌、通过分泌IFN-IFN- 、IL-2IL-2、TNFTNF

12、等参与免疫调节。等参与免疫调节。NKNK细胞杀伤功能相关的调节性受体细胞杀伤功能相关的调节性受体活化性杀伤细胞受体活化性杀伤细胞受体(activatory killer receptor, AKR)抑制性杀伤细胞受体抑制性杀伤细胞受体(inhibitory killer receptor, IKR) 1 1）. .识别识别MHC-MHC-类分子特异性受体类分子特异性受体 Ly49, KIR, KLRLy49, KIR, KLR 2 2）. .非识别非识别MHC-类分子特异性受体类分子特异性受体 NCR, NKG2DNCR, NKG2D自然杀伤细胞自然杀伤细胞调节性受体的生物学作用调节性受体的生

13、物学作用 1 1）正常情况）正常情况IKRIKR抑制效应占优势，抑制效应占优势，NKNK细胞功能受抑制：细胞功能受抑制：识别识别MHC-MHC-类分子特异性受体类分子特异性受体 2 2）若）若AKRAKR被激活，则被激活，则NKNK细胞发挥效应：非识别细胞发挥效应：非识别MHC-类分子特异性受体类分子特异性受体调节性受体的生物学意义调节性受体的生物学意义 在生理情况下，在生理情况下，NK细胞表面细胞表面KIR和和KLR能识别能识别“自我自我”而对正常自身组织细胞不产生杀伤作用；而对正常自身组织细胞不产生杀伤作用；在肿瘤或病毒感染时，其细胞表面在肿瘤或病毒感染时，其细胞表面HLA-类分子类分子表

14、达下降或缺失，表达下降或缺失， NK细胞表面细胞表面KIR和和KLR丧失识丧失识别别“自我自我”的能力，此时的能力，此时NKG2D-DAP10、NCR活化受体与相应配体（活化受体与相应配体（MHC类链相关的类链相关的A/B分分子子MIC A/B）结合，发挥杀伤作用。）结合，发挥杀伤作用。A. Activating receptors of NK cells recognize ligands on target cells and activate protein tyrosine kinase (PTK), whose activity is inhibited by inhibitory

15、receptors that recognize class I MHC molecules and activate protein tyrosine phosphatase (PTP). As a result, NK cells do not efficiently kill class I MHCexpressing targets.B. If a virus infection inhibits class I MHC expression on infected cells, the NK cell inhibitory receptor is not engaged and th

16、e activating receptor functions unopposed to trigger responses of NK cells, such as cytolysis and cytokine secretion.NK细胞杀伤靶细胞的作用机制细胞杀伤靶细胞的作用机制 A、穿孔素、穿孔素/颗粒酶作用途径颗粒酶作用途径 B、Fas与与FasL作用途径作用途径 C、TNF-a a与与TNFR-作用途径作用途径靶细胞溶解或凋亡！靶细胞溶解或凋亡！ NK细胞杀伤靶细胞的作用机制细胞杀伤靶细胞的作用机制 A、穿孔素、穿孔素/颗粒酶作用途径颗粒酶作用途径 B、Fas与与FasL作用途径作

17、用途径 C、TNF-a a与与TNFR-作用途径作用途径 靶细胞溶解或凋亡！靶细胞溶解或凋亡！3、 NKT细胞细胞 主要分布于骨髓、肝和胸腺主要分布于骨髓、肝和胸腺 组成性表达组成性表达NK1.1 分子，多为分子，多为TCRabab、CD4-CD8- T细胞细胞 TCR识别识别CD1分子提呈的脂类、糖脂类抗原，参与非特异性免分子提呈的脂类、糖脂类抗原，参与非特异性免疫应答（细胞毒作用；免疫调节作用）疫应答（细胞毒作用；免疫调节作用）4、 T细胞及其作用细胞及其作用5、 B1 细胞及其作用细胞及其作用6、其他固有免疫细胞、其他固有免疫细胞（1）噬酸粒细胞：抗寄生虫感染；参与）噬酸粒细胞：抗寄生虫

18、感染；参与型超敏反应。型超敏反应。（2）噬碱粒细胞、肥大细胞：参与）噬碱粒细胞、肥大细胞：参与型超敏反应。型超敏反应。第二节第二节 固有免疫识别固有免疫识别 1. PAMPs是病原体相关的外源性危险信号是病原体相关的外源性危险信号 病原相关分子模式（病原相关分子模式（PAMP）：）：一类或一群特一类或一群特定病原生物（及其产物）共有的某些非特异性、定病原生物（及其产物）共有的某些非特异性、高度保守且对其生存和致病必要的分子结构，高度保守且对其生存和致病必要的分子结构，其可被非特异性免疫细胞所识别。其可被非特异性免疫细胞所识别。 为病原微生物所特有，生存和致病性所必须，为病原微生物所特有，生存和

19、致病性所必须，是宿主泛特异性识别的分子基础是宿主泛特异性识别的分子基础模式识别理论：模式识别理论：危险模式理论危险模式理论 2. DAMP：机体可感知病原微生物入侵和：机体可感知病原微生物入侵和自身组织损伤，并启动相应的防御机制，自身组织损伤，并启动相应的防御机制，以清除病原微生物并修复组织损伤。机体以清除病原微生物并修复组织损伤。机体所识别的危险信号（所识别的危险信号（danger signal）统称为）统称为危险相关分子模式（危险相关分子模式（danger-associated molecular pattern, DAMP）。包括外源性）。包括外源性危险信号即病原微生物表面的危险信号即病

20、原微生物表面的PAMP；内源；内源性危险信号称为警报素（性危险信号称为警报素（alarmin），指一），指一系列结构和功能多样的宿主蛋白在炎症和系列结构和功能多样的宿主蛋白在炎症和宿主损伤时倍迅速释放，在宿主防御反应宿主损伤时倍迅速释放，在宿主防御反应和组织修复中发挥重要作用，如防御素等。和组织修复中发挥重要作用，如防御素等。3. 3. 模式识别受体（模式识别受体（PRRPRR）：）：一类主要表达一类主要表达于天然免疫细胞表面、非克隆性分布、可于天然免疫细胞表面、非克隆性分布、可识别一种或多种识别一种或多种PAMPPAMP的识别分子。的识别分子。( (较少多较少多样性、非克隆性表达、介导快速生

21、物学效样性、非克隆性表达、介导快速生物学效应）应）分泌型：分泌型：MBLMBL，CRPCRP巨噬细胞内吞型巨噬细胞内吞型PRRPRR：甘露糖受体，清道夫受体甘露糖受体，清道夫受体信号转导型受体：信号转导型受体：TLRTLR，NODNOD样受体，样受体，RIGRIG样受体样受体几类重要的模式识别受体几类重要的模式识别受体PRR识别及信号转导的例子识别及信号转导的例子Pattern RecognitionReceptors (PRRs)enable cells to distinguishmicrobial vs.“self” structures.PRRs may lead to intrace

22、lluar signalingand upregulationof proinflammatory gene products.PRRs may facilitateuptake of microbes.识别特点识别特点 固有免疫固有免疫 适应性免疫适应性免疫识别受体识别受体 PRR TCR/BCR抗原种类抗原种类 PAMP 微生物及非微生物抗原微生物及非微生物抗原特异性特异性 泛特异性泛特异性 高度特异性高度特异性识别受体基因识别受体基因 胚系基因胚系基因 TCR/BCR基因重排基因重排受体的分布受体的分布 非克隆化非克隆化 克隆化克隆化第三节第三节 固有免疫应答固有免疫应答一、固有免疫应答

23、的概念一、固有免疫应答的概念 是指机体固有免疫分子和细胞在遇到病原体和其他异物是指机体固有免疫分子和细胞在遇到病原体和其他异物时，被即刻激活并发挥生物学效应，将病原体和异物清除的时，被即刻激活并发挥生物学效应，将病原体和异物清除的过程。过程。 该过程可分为三个阶段该过程可分为三个阶段 1、固有免疫期（、固有免疫期（0-4小时）小时） 2、固有免疫应答期（、固有免疫应答期（4-96小时）小时） 3、适应性免疫应答期（、适应性免疫应答期（9696小时小时）感染速发期被现存特异被现存特异效应物识别效应物识别清除感染清除感染感染早期动员固有免动员固有免疫效应细胞疫效应细胞清除感染清除感染效应细胞激活效应细胞激活感染抗原进入抗原进入淋巴器官淋巴器官清除清除感染感染效应细胞克隆效应细胞克隆扩增和分化扩增和分化抗原被初始抗原被初始淋巴细胞识别淋巴细胞识别再感染被现存抗体及被现存抗体及效应效应T细胞识别细胞识别清除感染清除感染再感染被记忆被记忆T、B细胞识别细胞识别清除感染清除感染效应细胞效应细胞迅速扩增分化迅速扩增分化固有免疫固有免疫适应性适应性免疫免疫保护性保护性应答应答免疫