糖尿病的口服降糖药物治疗

1、12021/7/4 20 100102030Adapted from International Diabetes Center (IDC). Minneapolis, Minnesota.糖尿病病程糖尿病病程相对相对 细胞功能细胞功能血浆葡萄糖血浆葡萄糖胰岛素抵抗胰岛素分泌126 mg/dL空腹餐后22021/7/43 332021/7/4糖尿病并发糖尿病并发症症/每每1000患患者者-年年平均平均HbA1c02040608010012014056789101135.948.765.574.5103.2124.9UKPDS 35. BMJ 2000; 321: 405-1242021/7/4

2、UKPDS: BMJ:321:405-412 52021/7/4l饮食控制饮食控制l运动运动l药物药物:口服药口服药 胰岛素胰岛素l教育教育l自我检测自我检测62021/7/42021/7/47 加磺脲类加格列酮类加用基础胰岛素或胰岛素强化胰岛素强化胰岛素强化+二甲双胍二甲双胍+/-格列酮类格列酮类 诊断 生活方式干预生活方式干预+二甲双胍二甲双胍 A1C7%否是*加基础胰岛素-最有效否A1C7%是*加磺脲类-最便宜A1C7%否是*加格列酮类-没有低血糖是*A1C7%否加基础胰岛素A1C7%否是*胰岛素强化A1C7%否是*每3个月，至少每6个月1次检测HbA1c，直到6.5%正常体重的正常体重

3、的2型糖尿病患者型糖尿病患者肥胖的肥胖的2型糖尿病患者型糖尿病患者无肾功能损伤无肾功能损伤有肾损害有肾损害eGFR6.5%首先开始首先开始二甲双胍二甲双胍治疗递治疗递增剂量增剂量 需要时加磺脲需要时加磺脲加用加用磺脲类药物磺脲类药物治疗治疗开始开始及及/或或二甲双胍二甲双胍治疗治疗一天一次一天一次磺脲类药物磺脲类药物以改善依从性以改善依从性或采用或采用格列奈类格列奈类以适应生活方式的灵活性以适应生活方式的灵活性OA3OA2开始或调整开始或调整OAD时每时每2-6月监测反应月监测反应IDF 200582021/7/4 根据患者体重选择治疗方案根据患者体重选择治疗方案超重、肥胖患者超重、肥胖患者饮

4、食、运动、控制体重饮食、运动、控制体重+ +加用以下药物中的一种或多种加用以下药物中的一种或多种: :噻唑烷二酮类、磺脲类、格列奈噻唑烷二酮类、磺脲类、格列奈类、类、-糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂加用胰岛素加用胰岛素正常体重患者正常体重患者饮食、运动、控制体重饮食、运动、控制体重+ +加用以下药物中的一种或多种加用以下药物中的一种或多种: :二甲双胍、噻唑烷二酮类、磺脲二甲双胍、噻唑烷二酮类、磺脲类类、格列奈类、格列奈类、-糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂3个月血糖未达标个月血糖未达标3个月血糖未达标个月血糖未达标3个月血糖未达标个月血糖未达标92021/7/4l胰岛素促泌剂胰岛素促泌剂磺脲类磺脲类格列奈

5、类格列奈类l胰岛素增效剂胰岛素增效剂双胍类双胍类噻唑烷酮类噻唑烷酮类l胃肠道血糖调节剂胃肠道血糖调节剂 -糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂GLP-1R兴奋剂和兴奋剂和DPP-4抑制剂抑制剂102021/7/42021/7/411Glucose (G)Adipose tissueGutStomachLiverSulphonylureas and meglitinidesThiazolidinedionesBiguanidesMusclePancreasInsulinAdapted from Kobayashi M. Diabetes Obes Metab 1999; 1 (Suppl 1): S3240

6、;Nattrass M , Bailey CJ. Baillieres Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 1999; 13: 30929. -glucosidase inhibitorsGLP-1R agonistsDPP-4 inhibitor降 低 肝 糖 生 成肝肝 脏脏血血 糖糖 控控 制制增 加 葡 萄 糖 摄 取肌肌 肉肉胰胰 腺腺ADA. Medical Management of Non-Insulin-Dependent (Type II) Diabetes. 3rd ed. Alexandria, VA; American Diabe

7、tes Association; 1994122021/7/4132021/7/4 剂量剂量 半衰期半衰期 作用持续作用持续 最大剂量最大剂量 代谢产物代谢产物 (mg) (小时小时) 时间时间(小时小时) (mg) 第一代第一代 甲磺丁脲甲磺丁脲 500 4-5 6-10 3000 弱活性弱活性 氯磺丙脲氯磺丙脲 100 36 24-72 500 强活性强活性 第二代第二代 格列吡嗪格列吡嗪 5 2-4 16-24 30 无活性无活性 格列本脲格列本脲 2.5 10-16 16-24 15 中度活性中度活性 格列齐特格列齐特 80 10-12 24 320 无活性无活性 格列喹酮格列喹酮 3

8、0 1-2 8 180 无活性无活性142021/7/4l格列本脲（优降糖）格列本脲（优降糖）:降糖作用强降糖作用强; 半衰期长（半衰期长（10小时）小时） 易发生低血糖反应易发生低血糖反应l格列吡嗪（美吡哒）格列吡嗪（美吡哒）:半衰期短（半衰期短（4小时）小时） 老年人使用安全老年人使用安全; 降餐后血糖效果好降餐后血糖效果好 格列吡嗪控释片（瑞易宁）格列吡嗪控释片（瑞易宁）l格列齐特（达美康）格列齐特（达美康）:抑制血小板聚集抑制血小板聚集,改善血管并发症改善血管并发症l格列喹酮（糖适平）格列喹酮（糖适平）:肝胆排泄肝胆排泄 合并糖尿病肾病适用合并糖尿病肾病适用; 肝胆疾患慎用。肝胆疾患慎

9、用。152021/7/4l作用机制与磺脲类降糖药相同作用机制与磺脲类降糖药相同l与磺脲类受体与磺脲类受体65KDa65KDa亚单位结合亚单位结合l与受体结合分离速度快与受体结合分离速度快,亲和力低亲和力低,作用时作用时间短间短l降糖作用持久降糖作用持久,每日给药一次能良好控制每日给药一次能良好控制24小时血糖小时血糖162021/7/4l适应症适应症:单纯饮食不能控制的单纯饮食不能控制的2型型糖尿病病人糖尿病病人l 禁忌症禁忌症:1型及胰岛功能不全者禁用型及胰岛功能不全者禁用肝肾功能异常禁用肝肾功能异常禁用磺胺类药物过敏者慎用磺胺类药物过敏者慎用l服用方法服用方法 :餐前餐前30分钟服用分钟服

10、用,每日每日13次次 172021/7/4l低血糖:最常见、严重l消化道不适:1-3l皮肤及血液学反应: 0.1l体重增加182021/7/4192021/7/4l作用特点作用特点 促进胰岛素分泌促进胰岛素分泌,作用快而短暂（作用快而短暂（24小时内）小时内） 快速降低餐后血糖快速降低餐后血糖l药物药物: 苯甲酸衍生物（瑞格列奈苯甲酸衍生物（瑞格列奈, Repaglinide） D-苯丙氨酸的衍生物（那格列奈（那格列奈, Nateglinide）202021/7/4Kd值越小，亲和力越大值越小，亲和力越大Diabetes 47:345351, 1998; J.F.*不同促泌剂与不同促泌剂与SU

11、R结合位点不同结合位点不同,有些结合有些结合2个位点个位点, 2个位点有个位点有2个个Kd值。值。*诺和龙诺和龙单一结合位点单一结合位点,高亲和力高亲和力促泌剂促泌剂诺和龙诺和龙格列美脲格列美脲*格列吡嗪格列吡嗪格列苯脲格列苯脲格列齐特格列齐特Kd(nM)0.40.096.10.031730.1-1100-40025550600格列本脲格列本脲格列美脲格列美脲 D860格列齐特格列齐特 那格列奈那格列奈醋磺环已脲醋磺环已脲 妥拉磺脲妥拉磺脲 格列吡脲格列吡脲 氯磺丙脲氯磺丙脲 米格列奈米格列奈 瑞格列奈瑞格列奈 细胞上的细胞上的磺脲受体磺脲受体SUR1/ Kir6.2212021/7/4瑞格列

12、奈瑞格列奈0.5mg0.5mg格列本脲格列本脲2.5mg2.5mg格列吡嗪格列吡嗪5mg5mg格列吡嗪控释片格列吡嗪控释片5mg5mg胰岛素胰岛素(ng/ml)(ng/ml)5101520253035402型糖尿病患者0306090120 150中华内分泌代谢杂志2005年6月第21卷第3期206-210页222021/7/42021/7/423有禁忌去除此禁忌症去除此禁忌症肾功能不全肾功能不全2-320mg/d0.5-4mg ac剂量剂量较多小小餐后血糖波动餐后血糖波动发生率较高严重低血糖罕见严重低血糖罕见/比磺脲类比磺脲类低低低血糖低血糖餐时服用餐时服用方便灵活方便灵活改善早相改善早相不能

13、改善早相血糖控制血糖控制全面全面部分降FPG为主,部分降PPG为主体重增加体重增加不影响不影响25kg每日1-2次给药方式给药方式诺和龙诺和龙 第二代磺脲类药物第二代磺脲类药物符合生理性促泌符合生理性促泌1 Inzucchi SE. JAMA 2002;287:36072.l适应症适应症:2型糖尿病型糖尿病l禁用于禁用于1型糖尿病和胰岛素缺乏者型糖尿病和胰岛素缺乏者l服用方法服用方法: 餐时服用餐时服用l肝肾功能异常者慎用肝肾功能异常者慎用l副作用副作用:低血糖、胃肠道反应低血糖、胃肠道反应242021/7/4基线 = 1 周胰岛素 AUC从基线的变化 (012 小时)p0.05 格列本脲及那

14、格列奈与安慰剂比较p1.4mg/dll严重心功能衰竭严重心功能衰竭l肝功能损害或酗酒者肝功能损害或酗酒者l缺氧性疾病缺氧性疾病l静脉使用造影剂当天静脉使用造影剂当天302021/7/4l空腹血糖下降 59-78mg/dll餐后血糖下降 83mg/dllHbA1C下降 1.5-2%Adapted from Defronzo312021/7/4Garber AJ, Duncan TG, Goodman AM, et al, Am J Med 1997; 103(6): 491-497500mg 1,000mg 1,500mg2,000mg(n=73)(n=73)(n=76)(n=73)v在每日剂量

15、在每日剂量 500-500-2000mg2000mg范围内呈剂量范围内呈剂量-疗效依赖性疗效依赖性 , ,即剂量越即剂量越大大, ,降糖疗效越好降糖疗效越好v当每日剂量当每日剂量 2000mg2000mg时时显现最佳疗效显现最佳疗效, ,降低降低 HbA1c 2%HbA1c 2%v不良反应发生率不随剂不良反应发生率不随剂量的增加而增加量的增加而增加322021/7/4l作用机制作用机制 1. 刺激细胞核过氧化物酶增殖激活受体刺激细胞核过氧化物酶增殖激活受体 （PPAR-PPAR- ）脂肪组织）脂肪组织 胰腺胰腺 2. 降血脂降血脂,改善胰岛素抵抗改善胰岛素抵抗l药物药物 罗格列酮、吡格列酮罗格

16、列酮、吡格列酮332021/7/4l单独应用单独应用l与磺脲类降糖药合用与磺脲类降糖药合用l与双胍类降糖药合用与双胍类降糖药合用l与磺脲类和双胍类降糖药合用（三联）与磺脲类和双胍类降糖药合用（三联）l大剂量应用胰岛素者大剂量应用胰岛素者,减少胰岛素用量减少胰岛素用量342021/7/4l起始剂量起始剂量:Avandia （文迪雅）（文迪雅）4mg/天天,Actins （艾汀）（艾汀）30mg/天天l4周显效周显效,8-12周达到最大疗效周达到最大疗效l8-12周后增加剂量（肝功能检查正常）周后增加剂量（肝功能检查正常）l最大剂量最大剂量:Avandia 8mg/天天,Actins 45mg/天

17、天l定期检查肝功能定期检查肝功能l监测血红蛋白、体重和水肿监测血红蛋白、体重和水肿352021/7/4l空腹血糖下降40-50mg/dllHbA1C下降1.0-1.5% （需8-12周才能达到最大疗效）362021/7/42021/7/437罗格列酮罗格列酮格列本脲格列本脲二甲双胍二甲双胍时间（年）时间（年）罗格列酮罗格列酮 vs 二甲双胍二甲双胍12.6%, P0.001罗格列酮罗格列酮 vs 格列本脲格列本脲41.2%, P0.001罗格列酮罗格列酮格列本脲格列本脲二甲双胍二甲双胍时间（年）时间（年）罗格列酮罗格列酮 vs 二甲双胍二甲双胍5.8%, P=0.003罗格列酮罗格列酮 vs

18、格列本脲格列本脲-0.8%, P=0.67382021/7/4机制不明血管扩张直接血管活性效应毛细血管内皮细胞通透性可能原因11.Diabetes Care 2006; 29:581587.2. Eur Heart J 2007;28:88-136. 3. Diabetes Care. 2007 Jan;30 Suppl 1:S4-S41.水肿和体重增加加重心衰风险水肿患者慎用心衰NYHA分级和级密切监测有心衰危险的患者密切监测心功能NYHA、级心衰禁用2心衰及其他心血管疾病慎用3水钠潴留392021/7/41.Eur Heart J 2007;28:88-136.2. Diabetes Ca

19、re. 2007 Jan;30 Suppl 1:S4-S41.心功能NYHA3、4级心衰禁用12007年ESC/EASD糖尿病指南心衰及其他心血管疾病慎用22007年ADA糖尿病指南402021/7/4l作用机制作用机制 抑制小肠上皮细胞刷状缘上的葡萄糖酐酶抑制小肠上皮细胞刷状缘上的葡萄糖酐酶 抑制或减少饮食中碳水化合物吸收抑制或减少饮食中碳水化合物吸收l药物药物 阿卡波糖（拜糖平）阿卡波糖（拜糖平）:不溶性不溶性 来格列醇（倍欣）来格列醇（倍欣）:水溶性水溶性412021/7/4糖苷酶抑制剂的作用机理糖苷酶抑制剂的作用机理正常糖吸收的模式糖吸收延迟的模式十二指肠十二指肠空肠空肠回肠回肠大肠大

20、肠十二指肠十二指肠空肠空肠回肠回肠大肠大肠快速的消化吸收快速的消化吸收缓慢的消化吸收缓慢的消化吸收糖糖糖糖饭后血糖不升得过高饭后血糖不升得过高且不残留糖质而完全吸收且不残留糖质而完全吸收血血糖糖血血糖糖饭后急骤饭后急骤的血糖升高的血糖升高时间时间时间时间糖糖422021/7/4糖苷酶抑制剂的作用机理糖吸收障碍的模式十二指肠十二指肠空肠空肠回肠回肠大肠大肠未未吸收吸收的糖的糖糖糖由于肠内细菌的分解由于肠内细菌的分解产生二氧化碳产生二氧化碳(CO2)气体气体产生氧气产生氧气(02)产生有机酸产生有机酸PH降低降低 渗透压增高渗透压增高水份贮留水份贮留排气、腹部鼓胀、腹泻排气、腹部鼓胀、腹泻时间时间

21、432021/7/4Eur J Clin Invest. 1994; 24 Suppl 3: 40-44.442021/7/4l适应症适应症2型糖尿病型糖尿病,可与其它降糖药合用可与其它降糖药合用l使用方法使用方法:50-100mg 50-100mg t.i.d , ,餐时服用餐时服用l副作用副作用:胃肠道反应胃肠道反应:腹胀、排气腹胀、排气偶见转氨酶升高偶见转氨酶升高a-糖苷酶抑制剂临床应用糖苷酶抑制剂临床应用452021/7/4 l空腹血糖下降20-35mg/dllHbA1C下降0.6-1.0%462021/7/4472021/7/4药物药物最大剂量最大剂量(mg)最大效果最大效果剂量剂量

22、(mg)降低降低HbA1c幅度幅度格列本脲10bid10qd1.5-2.0诺和龙4tid4tid格列吡嗪20bid10qd-bid格列吡嗪控释片20qd5-20qd格列美脲8qd4qd二甲双胍850tid1000bid格华止2000qd2000qd罗格列酮8qd,4bid4bid1.0-1.5匹格列酮45qd45qd阿卡波糖100tid50tid0.5-1.0那格列奈120tid120tidSheehan MT.et al. Clinical Medicine & Research 2003;1(3): 189-200482021/7/4糖尿病口服药新进展糖尿病口服药新进展Incretins

23、(肠促胰岛素肠促胰岛素)是肠道内分泌细胞摄食后反应性分泌的激素,参与血糖的正常调节GLP-1 和和 GIP 是两种最主要的是两种最主要的 incretinsGLP-1（ glucagon-like peptide-1） GIP（glucose-dependent insulinoptropic polypeptide）Incretins 通过多种作用影响葡萄糖的动态平衡糖尿病动物模型中证实 GLP-1 和 GIP 均可增加胰岛 -细胞数量。492021/7/4Promotes satiety and reduces appetiteBeta cells:Enhances glucose-dep

24、endent insulin secretionAdapted from Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520.; Adapted from Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422.; Adapted from Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553.; Adapted from Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169.Liver: Glucagon reduces hepa

25、tic glucose outputAlpha cells: Postprandialglucagon secretionStomach: Helps regulate gastric emptying502021/7/4l在哺乳动物中在哺乳动物中, GLP-1 来源于小肠黏膜来源于小肠黏膜L 细胞中的胰细胞中的胰高血糖素原肽高血糖素原肽,它作用于胰岛它作用于胰岛细胞上的细胞上的GLP-1受体受体引起促胰岛素分泌。引起促胰岛素分泌。lGLP-1通过广泛存在的二肽基肽酶通过广泛存在的二肽基肽酶-IV（dipeptidyl peptidase IV,DPP-IV）快速广泛的降解。）快速广泛的降解。

26、GLP-1 在在DPP- 的作用下可被迅速降解的作用下可被迅速降解(半衰期半衰期 2min) l虽然皮下注射虽然皮下注射GLP-1 可降低血糖水平可降低血糖水平,但需要持续注但需要持续注射射lGLP-1类似物或类似物或DPP-IV抑制剂抑制剂512021/7/4l从毒蜥蜴的唾液腺中提取的。人工合成的从毒蜥蜴的唾液腺中提取的。人工合成的Exendin-4 有有53 %的氨基酸序列与哺乳动物的氨基酸序列与哺乳动物GLP-1 重叠。含重叠。含39个氨基酸个氨基酸, 和和GLP-1受体有高受体有高亲和力亲和力,第二位氨基酸由甘氨酸替代丙氨酸第二位氨基酸由甘氨酸替代丙氨酸lExenatide 可耐受可耐

27、受DPP- 的降解的降解,比比GLP-1有更有更长的血浆半衰期长的血浆半衰期l皮下注射皮下注射,每日两次（早晚餐前每日两次（早晚餐前1小时内）小时内）l长效长效Exenatide,每周一次每周一次522021/7/4lGLP-1 类似物类似物:GLP-1与脂肪酸共价结合与脂肪酸共价结合形成的衍生物形成的衍生物l不被不被DPP-IV降解降解,半衰期延长半衰期延长l皮下注射皮下注射,每日一次每日一次532021/7/4lDPP- 不仅存在于血浆中不仅存在于血浆中,还存在于肾脏、还存在于肾脏、小肠、胆管和胰腺的上皮细胞小肠、胆管和胰腺的上皮细胞,血管的内皮细血管的内皮细胞胞,皮肤、关节液、乳腺的成纤维细胞皮肤、关节液、乳腺的成纤维细胞lDPP- 抑制剂能够抑制包括抑制剂能够抑制包括GLP-1 在内的多在内的多种活性肽的降解种活性肽的降解,因此延长了它们的作用时间因此延长了它们的作用时间(t1/2 ) 。l动物实验证明动物实验证明DPP-抑制剂可以抑制抑制剂可以抑制DPP- 活性达活性达90 % ,延长了外源性延长了外源性GLP-1的的t1/2 ,增加了外源性增加了外源性GLP-1 的血浆